Hipnotik intravena non-barbiturat

Sekelompok apa yang disebut anestesi non-barbiturat menggabungkan struktur kimia heterogen dan obat-obatan yang berbeda dalam sejumlah sifat (propofol, etomidate, sodium oxybate, ketamine). Yang umum untuk semua obat ini adalah kemampuan mereka untuk menyebabkan hipnosis dan kemungkinan pemberian intravena.

[1], [2], [3], [4], [5]

Tempatkan terapi

Hipnotik intravena non-barbituric terutama digunakan untuk induksi, perawatan anestesi dan sedasi, beberapa juga untuk premedikasi.

Dalam anestesiologi modern, hanya barbiturat yang merupakan kompetisi sebagai induksi anestesi pada kelompok obat ini. Karena kelarutan tinggi pada lemak dan ukuran molekul IV yang kecil, hipnotik dengan cepat menembus BBB dan menyebabkan awitan tidur dalam satu siklus otak bawah kaki. Pengecualiannya adalah sodium oxybate, yang tindakannya berkembang perlahan. Mempercepat induksi bisa menjadi penunjukan premedikasi benzodiazepin, penambahan dosis subnetris barbiturat, serta asam glutamat. Dalam pediatri, adalah mungkin untuk meresepkan sodium oxy-bata atau rectal sebagai premedikasi. Ini juga bisa digunakan untuk operasi caesar.

Semua hipnotik intravena dapat berhasil digunakan untuk co-induksi anestesi.

Beberapa tahun terakhir ditandai dengan upaya untuk mengurangi kemungkinan efek samping / hipnotik di masa depan. Salah satunya adalah dengan mengganti pelarut dengan LS. Langkah penting dalam pencegahan kontaminasi dengan propofol adalah penambahan antiseptik, etilenadiaminetetraasetat (EDTA) pada konsentrasi 0,005%. Frekuensi terjadinya komplikasi infeksi berbahaya dengan penggunaan bahan pengawet ini telah menurun secara signifikan, yang menjadi dasar pembuatan bentuk dosis baru propofol (belum terdaftar di Rusia). Efek bakteriostatik pengawet dikaitkan dengan pembentukan kelat dengan ion kalsium dan magnesium divalen yang bertanggung jawab atas stabilitas dan replikasi sel mikroba. Profil farmakokinetik propofol tidak berubah. Selain itu, ditemukan bahwa EDTA mengikat ion seng, besi dan tembaga dan meningkatkan ekskresi mereka dalam urin, yang membatasi kemungkinan penerapan mekanisme radikal bebas dan reaksi inflamasi sistemik.

Penggunaan emulsi lemak sebagai pelarut untuk diazepam, propofol dan etomidate memungkinkan untuk meminimalkan kemungkinan efek iritasi obat ini pada vena tanpa mengubah farmakokinetik dan farmakodinamik. Hal ini disebabkan penggunaan emulsi tidak hanya trigliserida dengan rantai panjang, tapi juga trigliserida rantai menengah, yang melarutkan zat aktif dengan lebih baik, mengurangi "fraksi bebasnya" yang bertanggung jawab atas iritasi pembuluh darah.

Bila menggunakan emulsi lemak untuk melarutkan etomidate, reaksi eksitasi dan kemungkinan hemolisis propilen glikol juga jarang dicatat. Selain itu, kemungkinan mengubah spektrum lipid darah yang disebabkan oleh pemberian trigliserida berkurang. Namun, bila menggunakan semua obat yang mengandung lipid, Anda harus benar-benar mengikuti aturan asepsis. Upaya masih dilakukan untuk membuat pelarut ramping untuk propofol (misalnya siklotodekstrin).

Cara lain untuk mengurangi frekuensi reaksi yang tidak diinginkan adalah isolasi isomer aktif dari campuran rasemat. Demikian pula untuk barbiturat dan etomidate, molekul ketamin memiliki pusat kiral asimetris, yang mana keberadaan dua isomer optik atau enansiomer - S - (+) dan R - (-) adalah mungkin. Mereka berbeda secara signifikan dalam sifat farmakologisnya, yang menegaskan interaksi mereka dengan reseptor spesifik. Afinitas enantiomer 5 - (+) terhadap reseptor NMDA dan opioid ditunjukkan.

Campuran rasemat dari dua isomer digunakan paling sering dalam jumlah yang setara. Baru-baru ini, S-enansiomer murni ketamin telah tersedia di sejumlah negara, yang berbeda dalam jumlah yang setara dengan analgesia yang lebih menonjol, memiliki metabolisme dan eliminasi yang lebih cepat, dan kemungkinan reaksi pemulihan mental yang sedikit lebih rendah. Pembersihan ketamin S - (+) murni lebih tinggi daripada clearance rasemat.

Terlepas dari dosis yang diberikan dua kali lebih rendah (gaya equianesthetic), isomer S - (+) memiliki efek samping yang sama pada sirkulasi. Penerapannya yang luas sebagian besar terhambat oleh biaya tinggi.

Untuk tujuan sedasi, propofol, yang tersedia sebagai larutan 2%, sangat sesuai. Penggunaannya disertai dengan metabolisme yang kurang (karena jumlah lipid yang lebih sedikit) dan beban air daripada larutan 1% tradisional.

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme yang tepat dari aksi hipnotik IV tidak sepenuhnya jelas. Tetapi sebagian besar data menunjukkan bahwa mereka mempengaruhi bagian-bagian berbeda dari sistem saraf pusat. Hipotesis utama terkait dengan aktivasi penghambat (reseptor GABA) atau penghambat subtipe glutamat aktivasi selektif n-metil-b-aspartat (NMDA)) faktor SSP.

Semua anestesi (inhalasi dan tidak menghirup) juga dievaluasi oleh kemampuan untuk melindungi otak dari hipoksia. Dengan latar belakang stroke iskemik akut, propofol menunjukkan efek serebroprotektif yang sebanding dengan natrium halotan atau thiopental. Mungkin perlindungan neuron adalah karena stabilisasi konsentrasi ATP dan elektrolit. Namun, sifat neuroprotective propofol dan etomidate yang baik tidak dikonfirmasi oleh semua penyidik. Ada bukti lemahnya perlindungan anti-iskemik pada struktur batang otak. Tidak dapat dipungkiri propofol dan etomidate, seperti barbiturat, mengurangi MC dan PMO2. Tapi sifat neuroprotektif antagonis reseptor ketamin ini di klinik belum terbukti. Selain itu, dia (juga antagonis reseptor NMDA lainnya) mungkin menunjukkan efek neurotoksik.

Farmakokinetik

Fitur utama farmakokinetik hipnotik intravena adalah tidak adanya hubungan antara jumlah obat yang disuntikkan, konsentrasinya dalam darah dan tingkat keparahan efek terapeutik. Dalam prakteknya, ini memanifestasikan dirinya dalam variabilitas yang cukup besar (sampai 2-5 kali) kebutuhan individu akan obat-obatan terlarang dan lemahnya prediktabilitas efeknya, yang menciptakan kesulitan dalam pemilihan dosis.

Farmakokinetik hipnotik intravena dipengaruhi oleh sejumlah faktor.

• pH. Sebagian besar hipnotik intravena adalah basa lemah atau asam lemah. Dalam plasma darah dan jaringan tubuh, mereka ada dalam bentuk terionisasi dan tidak terionisasi dalam rasio yang bergantung pada pKa dan pH mediumnya. Dalam bentuk yang tidak terionisasi, obat-obatan lebih mudah terikat pada protein plasma dan menembus melalui penghalang jaringan, terutama ke otak, yang mengurangi ketersediaan metabolisme selanjutnya. Perubahan pH plasma memiliki efek ambigu terhadap kinetika obat. Dengan demikian, asidosis meningkatkan tingkat ionisasi basis LS dan mengurangi penetrasi ke jaringan otak. Ionisasi obat yang lebih asam dalam kondisi pengasaman lingkungan, sebaliknya, menurun, yang berkontribusi pada penetrasi lebih besar ke dalam sistem saraf pusat.
• Mengikat protein. Obat-obatan yang basa lemah mengikat albumin, alpha-acid glycoprotein dan lipoprotein, yang membatasi akses ke situs reseptor. Contoh ikatan tinggi protein plasma menunjukkan propofol dan pregnanolone (sampai 98%). Hanya setengah atau kurang dari obat ini yang mengikat albumin plasma, dan sisanya didominasi dengan glikoprotein alfa-asam. Dalam kondisi seperti penyakit inflamasi, infark miokard, gagal ginjal, kanker lanjut, operasi baru-baru ini, rheumatoid arthritis, peningkatan kandungan glikoprotein alfa-asam dan peningkatan pengikatan obat dapat terjadi. Peningkatan fraksi obat yang terikat menyebabkan penurunan volume distribusinya dan bersamaan dengan penurunan clearance, sehingga T1 / 2P tetap tidak berubah. Kehamilan dan minum kontrasepsi oral, sebaliknya, bisa mengurangi kandungan glikoprotein asam a1. Dilatasi protein plasma meningkatkan fraksi bebas obat.
• Dosisnya. Hipnotik intravena pada dosis yang dapat diterima secara klinis biasanya dihilangkan dengan kinetika orde pertama (tergantung pada konsentrasi obat). Namun, dosis berulang atau infus yang berkepanjangan dapat secara signifikan mengubah farmakokinetik. T1 / 2p paling sedikit dipengaruhi oleh infus etomidate dan propofol kontinyu. Jika, setelah diberikan, konsentrasi obat dalam darah dan otak menurun dengan cepat karena redistribusi di jaringan dan durasi tindakan ditentukan oleh tingkat redistribusi hipnosis, kemudian ketika dosis plasma diperkenalkan tinggi atau berulang, konsentrasi obat dalam plasma tetap pada tingkat klinis yang signifikan bahkan setelah redistribusi. Dalam hal ini, durasi tindakan ditentukan oleh laju eliminasi obat dari tubuh, yang membutuhkan waktu lebih lama.
• Umur. Dengan bertambahnya usia, farmakokinetik obat menjadi rentan terhadap berbagai faktor, seperti peningkatan jumlah jaringan adiposa, berkurangnya ikatan pada protein, penurunan aliran darah hepatik, dan aktivitas enzim hati. Pada bayi baru lahir, pembersihan obat diturunkan dan T1 / 2beta memanjang karena penurunan aliran darah hepatik dan keterbelakangan enzim hati. Efek yang diperkuat mungkin disebabkan oleh perkembangan BBB yang buruk dan kelancaran obat ke otak. Tingkat rendah glikoprotein asam a2 pada bayi baru lahir dan bayi juga menyebabkan peningkatan efek anestesi, peningkatan volume distribusi dan eliminasi yang lebih lambat.
• Aliran darah hepatik. Aliran darah hepar biasanya sekitar 20 ml / kg / menit. Obat dengan clearance rendah (di bawah 10 ml / kg / menit), seperti sodium thiopental, diazepam, lorazepam, cenderung kurang bergantung pada perubahan aliran darah hati. Hipnotik dengan jarak dekat yang mendekati aliran darah hepatik, seperti propofol dan etomidate, sensitif terhadap penurunan aliran darah hati. Operasi perut yang besar dapat menyebabkan penurunan aliran darah di hati dan mengurangi pembersihan obat, yang memperpanjang T1 / 2beta mereka. Sebagian besar hipnotik dapat menyebabkan hipotensi dosis tergantung, yang juga dapat membantu mengurangi aliran darah di hati.
• Penyakit hati dapat mengubah farmakokinetik dengan beberapa mekanisme. Dengan penyakit hati, kadar protein plasma bisa diturunkan dan total air tubuh meningkat. Viral hepatitis dan sirosis mempengaruhi zona pericentral dari lobulus hepatik dan mengurangi proses oksidatif metabolisme obat. Hepatitis aktif kronis dan sirosis bilier primer mempengaruhi zona periportal dan memiliki efek penghambatan yang relatif kecil pada metabolisme obat. Kinetika beberapa obat, misalnya propofol, yang mana metabolisme ekstrahepatiknya khas, kurang bergantung pada penyakit hati. Hiperbilirubinemia dan hipoalbuminemia dapat meningkatkan sensitivitas terhadap banyak anestesi intravena, terutama hipnotik dengan ikatan protein tinggi. Bilirubin bersaing untuk mengikat situs pada albumin dan menyebabkan peningkatan fraksi obat secara gratis. Alkohol kronis mungkin memerlukan dosis anestesi dosis tinggi, yang tampaknya disebabkan oleh efek stimulasi alkohol pada enzim oksidatif mikrosomal dari sistem sitokrom P450 yang terlibat dalam metabolisme.
• Penyakit ginjal. Karena anestetik I / O biasanya larut dalam lemak, ekskresi mereka tidak secara langsung bergantung pada fungsi ginjal. Namun, metabolit aktifnya, yang biasanya larut dalam air, bisa sangat sensitif terhadap penurunan fungsi ginjal. Gagal ginjal bukanlah masalah yang signifikan untuk kebanyakan obat yang digunakan untuk induksi anestesi IV, karena metabolitnya biasanya tidak aktif dan tidak beracun.
• Obesitas. Karena anestesi intravena biasanya sangat lipofilik, mereka dapat menumpuk di jaringan lemak dalam jumlah yang meningkat dan, oleh karena itu, memiliki volume distribusi yang lebih besar, pembersihan yang berkurang dan T1 / 2 yang lebih lama pada fase eliminasi. Karena itu, dosis obatnya lebih tepat untuk diproduksi dalam perhitungan bobot tubuh (dikoreksi).
• Hambatan plasenta. Obat intensitas transisi melalui plasenta ditentukan oleh banyak faktor: permukaan total membran plasenta dan ketebalannya, aliran darah uteroplasenta, kehamilan, nada rahim, molekul ukuran obat, kelarutannya dalam lemak, protein pengikat, derajat ionisasi, gradien konsentrasi, dll. Kondisi lain yang setara di / dalam anestesi dengan mudah menembus penghalang plasenta dan dapat memiliki efek farmakologis pada janin dan bayi baru lahir.