Cacat pada adhesi leukosit

Adhesi antara leukosit dan endotelium, leukosit lain, dan bakteri diperlukan untuk menjalankan fungsi fagositosis utama - pergerakan ke tempat infeksi, komunikasi antar sel, pembentukan reaksi inflamasi. Molekul adhesi utama meliputi selektin dan integrin. Cacat molekul adhesi itu sendiri atau protein yang terlibat dalam transmisi sinyal dari molekul adhesi menyebabkan cacat yang nyata dalam respons anti-infeksi fagosit. Beberapa cacat serupa telah dijelaskan dalam beberapa tahun terakhir, tetapi yang pertama dari yang dijelaskan dalam kelompok ini dan yang paling khas dalam manifestasi klinisnya adalah cacat adhesi leukosit I.

Patogenesis cacat adhesi leukosit

LAD I adalah kelainan resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen rantai umum famili integrin beta-2 - CD18. Gen tersebut disebut ITGB2 dan terletak pada lengan panjang kromosom 21. Integrin adalah protein transmembran yang terdapat pada permukaan semua leukosit. Integrin diperlukan untuk adhesi leukosit (terutama neutrofil) yang erat ke endotelium dan migrasi transendotelial berikutnya ke tempat infeksi. Cacat pada rantai beta integrin CD18 menyebabkan kurangnya ekspresi seluruh reseptor, yang mengakibatkan migrasi neutrofil yang tidak memadai.

Gejala Kelainan Adhesi Leukosit

Hingga saat ini, lebih dari 600 kasus penyakit ini telah dideskripsikan. Infeksi terutama menyerang kulit dan selaput lendir. Pasien mengalami abses pararektal, pioderma, otitis, stomatitis ulseratif, radang gusi, periodontitis, yang menyebabkan gigi tanggal. Pasien juga menderita infeksi saluran pernapasan, meningitis aseptik, dan sepsis. Manifestasi pertama penyakit ini sering kali berupa hilangnya tali pusat yang terlambat (lebih dari 21 hari) dan omphalitis. Infeksi superfisial sering kali menyebabkan nekrosis, dengan tanda khas penyakit ini adalah tidak adanya pembentukan nanah dengan neutrofilia yang nyata dalam darah tepi. Lesi ulseratif kronis dan jangka panjang yang tidak kunjung sembuh sering kali terbentuk. Patogen utamanya adalah S. aureus dan bakteri gram negatif. Beberapa pasien mengalami infeksi jamur yang parah. Frekuensi infeksi virus tidak meningkat.

Manifestasi klinisnya jauh lebih ringan pada pasien dengan beberapa mutasi missense, yang menunjukkan ekspresi CD18 rendah (2,5-10%). Pasien-pasien ini biasanya didiagnosis kemudian dan mungkin tidak menderita infeksi yang mengancam jiwa. Namun, bahkan dalam kasus ringan, leukositosis, penyembuhan luka yang buruk, dan penyakit periodontal yang parah diamati.

Pembawa mutasi memiliki 50% ekspresi CD18, yang tidak terbukti secara klinis.

Diagnostik cacat adhesi leukosit

Tanda patognomonik penyakit ini adalah leukositosis (15-160 x 109 ^/ l) dengan 50-90% neutrofil. Saat melakukan uji fungsional, gangguan migrasi neutrofil (jendela kulit), adhesi granulosit ke plastik, kaca, nilon, dll., serta penurunan signifikan dalam fagositosis yang bergantung pada komplemen terungkap. Uji fungsi neutrofil lainnya biasanya normal.

Pemeriksaan sitometri aliran neutrofil menunjukkan tidak adanya atau penurunan signifikan ekspresi CD18 dan molekul terkait CD11a, CD11b, dan CD11c pada neutrofil dan leukosit lainnya. Namun, beberapa kasus ekspresi normal CD18 dengan adanya disfungsi lengkap telah dijelaskan.

Pengobatan cacat adhesi leukosit

HSCT merupakan pengobatan pilihan. Selain itu, pasien dengan sindrom LAD, setidaknya tipe I, sampai batas tertentu merupakan kandidat ideal untuk transplantasi, karena molekul adhesi memainkan peran kunci dalam penolakan cangkokan. Dengan demikian, cacat pada molekul ini mempersulit penolakan cangkokan dan memastikan pencangkokannya. Memahami esensi LAD I mengarah pada pengembangan profilaksis farmakologis penolakan menggunakan antibodi monoklonal (MAb) terhadap LFA1 pada awal tahun 1990-an, sebuah metode yang telah terbukti efektif pada pasien dengan berbagai indikasi untuk HSCT. Dengan demikian, pengenalan MAb anti-LFAl menyebabkan cacat adhesi buatan, yaitu, pada kenyataannya, "meniru" sindrom LAD pada pasien, mengurangi kemungkinan penolakan. Metode ini terutama berhasil pada sekelompok pasien dengan potensi penolakan apriori yang tinggi, misalnya, pada limfohistiositosis hemofagosit. Selain HSCT, salah satu pendekatan untuk mengobati pasien dengan LAD adalah memerangi infeksi yang memerlukan terapi antibakteri dini dan masif. Terapi antibakteri preemptif tidak mengurangi kejadian infeksi secara signifikan.

Terapi gen tidak berhasil pada dua pasien.

Ramalan

Tanpa HSCT, 75% anak dengan LAD I parah tidak dapat bertahan hidup hingga usia 5 tahun.

[ 1 ], [ 2 ]