Corynebacterium

Difteri adalah penyakit infeksi akut, yang terutama menyerang anak-anak, yang memanifestasikan dirinya sebagai keracunan tubuh yang parah dengan toksin difteri dan peradangan fibrin yang khas di lokasi patogen. Nama penyakit ini berasal dari kata Yunani diphthera - kulit, lapisan, karena lapisan padat berwarna putih keabu-abuan terbentuk di lokasi reproduksi patogen.

Agen penyebab difteri - Corynebacterium diphtheriae - pertama kali ditemukan pada tahun 1883 oleh E. Klebs pada potongan film, dan diperoleh dalam kultur murni pada tahun 1884 oleh F. Leffler. Pada tahun 1888, E. Roux dan A. Yersin menemukan kemampuannya untuk menghasilkan eksotoksin, yang memainkan peran utama dalam etiologi dan patogenesis difteri. Produksi serum antitoksik oleh E. Behring pada tahun 1892 dan penggunaannya sejak tahun 1894 untuk pengobatan difteri memungkinkan untuk secara signifikan mengurangi angka kematian. Serangan yang berhasil terhadap penyakit ini dimulai setelah tahun 1923 sehubungan dengan pengembangan metode untuk memperoleh toksin difteri oleh G. Raion.

Agen penyebab difteri termasuk dalam genus Corynebacterium (kelas Actinobacteria). Secara morfologi, bakteri ini ditandai dengan sel-selnya yang berbentuk seperti tongkat dan menebal di bagian ujung (bahasa Yunani coryne - tongkat), membentuk cabang, terutama pada kultur lama, dan mengandung inklusi granular.

Genus Corynebacterium mencakup sejumlah besar spesies, yang terbagi menjadi tiga kelompok.

• Corynebacteria merupakan parasit bagi manusia dan hewan serta bersifat patogen bagi mereka.
• Corynebacteria patogen bagi tanaman.
• Corynebacteria nonpatogen. Banyak spesies Corynebacteria merupakan penghuni normal kulit, selaput lendir faring, nasofaring, mata, saluran pernapasan, uretra, dan alat kelamin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Morfologi Corynebacteria

C. diphtheriae adalah batang lurus atau sedikit melengkung yang tidak bergerak dengan panjang 1,0-8,0 μm dan diameter 0,3-0,8 μm; mereka tidak membentuk spora atau kapsul. Mereka sering memiliki pembengkakan di satu atau kedua ujungnya dan sering mengandung butiran metakromatik - butiran volutin (polimetafosfat), yang memperoleh warna ungu kebiruan saat diwarnai dengan biru metilen. Metode pewarnaan Neisser khusus telah diusulkan untuk mendeteksinya. Dalam kasus ini, batang diwarnai kuning jerami, dan butiran volutin berwarna coklat tua, dan biasanya terletak di kutub. Corynebacterium diphtheriae diwarnai dengan baik dengan pewarna anilin, bersifat gram positif, tetapi dalam kultur lama sering berubah warna dan memiliki pewarnaan negatif menurut Gram. Hal ini ditandai dengan polimorfisme yang jelas, terutama dalam kultur lama dan di bawah pengaruh antibiotik. Kandungan G + C dalam DNA sekitar 60 mol %.

Sifat biokimia corynebacteria

Basilus difteri adalah aerob atau anaerob fakultatif, suhu optimum untuk pertumbuhan adalah 35-37 °C (batas pertumbuhan adalah 15-40 °C), pH optimum adalah 7,6-7,8. Tidak terlalu menuntut media nutrisi, tetapi tumbuh lebih baik pada media yang mengandung serum atau darah. Media Roux atau Loeffler serum yang menggumpal bersifat selektif untuk bakteri difteri, pertumbuhan pada mereka muncul setelah 8-12 jam dalam bentuk koloni cembung seukuran kepala peniti, berwarna putih keabu-abuan atau krem kekuningan. Permukaannya halus atau sedikit granular, di pinggiran koloni agak lebih transparan daripada di tengah. Koloni tidak bergabung, akibatnya kultur memperoleh penampilan kulit shagreen. Pada kaldu, pertumbuhan memanifestasikan dirinya sebagai kekeruhan yang seragam, atau kaldu tetap transparan, dan lapisan halus terbentuk di permukaannya, yang secara bertahap mengental, hancur dan mengendap dalam serpihan ke dasar.

Ciri bakteri difteri adalah pertumbuhannya yang baik pada media darah dan serum yang mengandung konsentrasi kalium tellurit yang demikian tinggi sehingga menghambat pertumbuhan jenis bakteri lainnya. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa C. diphtheriae mereduksi kalium tellurit menjadi logam tellurium, yang jika disimpan dalam sel mikroba, akan memberikan koloni warna abu-abu gelap atau hitam yang khas. Penggunaan media semacam itu meningkatkan persentase perkembangbiakan bakteri difteri.

Corynebacterium diphtheriae memfermentasi glukosa, maltosa, galaktosa dengan pembentukan asam tanpa gas, tetapi tidak memfermentasi (biasanya) sukrosa, memiliki sistinase, tidak memiliki urease, dan tidak membentuk indol. Berdasarkan karakteristik ini, mereka berbeda dari bakteri coryneform (difteri) yang paling sering ditemukan pada selaput lendir mata (Corynebacterium xerosus) dan nasofaring (Corynebacterium pseiidodiphtheriticum) dan dari difteri lainnya.

Di alam, terdapat tiga varian utama (biotipe) basil difteri: gravis, intermedin, dan mitis. Ketiganya berbeda dalam sifat morfologi, kultural, biokimia, dan lainnya.

Pembagian bakteri difteri ke dalam biotipe dilakukan dengan mempertimbangkan bentuk-bentuk difteri pada pasien yang paling sering diisolasi. Tipe gravis paling sering diisolasi dari pasien dengan bentuk difteri yang parah dan menyebabkan wabah kelompok. Tipe mitis menyebabkan kasus penyakit yang lebih ringan dan sporadis, dan tipe intermedius menempati posisi perantara di antara keduanya. Corynebacterium belfanti, yang sebelumnya dikaitkan dengan biotipe mitis, diisolasi sebagai biotipe keempat yang independen. Perbedaan utamanya dari biotipe gravis dan mitis adalah kemampuannya untuk mereduksi nitrat menjadi nitrit. Strain Corynebacterium belfanti memiliki sifat perekat yang menonjol, dan varian toksigenik dan non-toksigenik ditemukan di antara mereka.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Struktur antigenik corynebacteria

Corynebacterium sangat heterogen dan mosaik. Beberapa lusin antigen somatik telah ditemukan pada ketiga jenis patogen difteri, yang menurutnya mereka dibagi menjadi serotipe. Di Rusia, klasifikasi serologis telah diadopsi, yang menurutnya 11 serotipe bakteri difteri dibedakan, yang mana 7 adalah serotipe utama (1-7) dan 4 adalah serotipe tambahan yang jarang ditemui (8-11). Enam serotipe (1, 2, 3, 4, 5, 7) termasuk dalam tipe gravis, dan lima (6,8,9,10,11) termasuk dalam tipe mitis. Kerugian dari metode serotipe adalah bahwa banyak strain, terutama yang non-toksigenik, memiliki aglutinasi spontan atau poliaglutinabilitas.

[ 11 ]

Pengetikan fag pada Corynebacterium diphtheriae

Berbagai skema pengetikan fag telah diusulkan untuk membedakan bakteri difteri. Menurut skema MD Krylova, dengan menggunakan satu set 9 fag (A, B, C, D, F, G, H, I, K), adalah mungkin untuk mengetikan sebagian besar galur toksigenik dan non-toksigenik dari tipe gravis. Dengan mempertimbangkan kepekaan terhadap fag yang ditentukan, serta sifat kultural, antigenik, dan kemampuan untuk mensintesis korisin (protein bakterisida), MD Krylova mengidentifikasi 3 kelompok korinebakteri independen dari tipe gravis (I-III). Masing-masing kelompok berisi subkelompok toksigenik dan analog non-toksigenik dari patogen difteri.

Resistensi terhadap Corynebacterium

Corynebacterium diphtheriae menunjukkan ketahanan tinggi terhadap suhu rendah, tetapi cepat mati pada suhu tinggi: pada suhu 60 °C - dalam waktu 15-20 menit, saat mendidih - setelah 2-3 menit. Semua disinfektan (lysol, fenol, kloramin, dll.) dalam konsentrasi yang biasa digunakan menghancurkannya dalam 5-10 menit. Namun, patogen difteri mentoleransi pengeringan dengan baik dan dapat tetap hidup untuk waktu yang lama dalam lendir kering, air liur, dan partikel debu. Dalam aerosol halus, bakteri difteri tetap hidup selama 24-48 jam.

Faktor patogenisitas corynebacteria

Patogenisitas Corynebacterium diphtheriae ditentukan oleh adanya sejumlah faktor.

Faktor-faktor adhesi, kolonisasi dan invasi

Struktur yang bertanggung jawab atas adhesi belum teridentifikasi, tetapi tanpa struktur tersebut basil difteri tidak akan mampu mengkolonisasi sel. Perannya dilakukan oleh beberapa komponen dinding sel patogen. Sifat invasif patogen dikaitkan dengan hialuronidase, neuraminidase, dan protease.

Glikolipid toksik yang terkandung dalam dinding sel patogen. Glikolipid ini merupakan 6,6'-diester trehalosa yang mengandung asam korinemikolat (C32H64O3) dan asam korinemikolat (C32H62O3) dalam rasio ekuimolar (trehalosa-6,6'-dikorinamikolat). Glikolipid ini memiliki efek merusak pada sel jaringan di tempat reproduksi patogen.

Eksotoksin, yang menentukan patogenisitas patogen dan sifat patogenesis penyakit. Varian C. diphtheriae yang tidak beracun tidak menyebabkan difteri.

Eksotoksin disintesis sebagai prekursor tidak aktif - rantai polipeptida tunggal dengan berat molekul 61 kD. Ini diaktifkan oleh protease bakteri itu sendiri, yang memotong polipeptida menjadi dua peptida yang dihubungkan oleh ikatan disulfida: A (mw 21 kD) dan B (mw 39 kD). Peptida B melakukan fungsi akseptor - ia mengenali reseptor, mengikatnya dan membentuk saluran intramembran yang melaluinya peptida A menembus sel dan menerapkan aktivitas biologis toksin. Peptida A adalah enzim ADP-ribosiltransferase, yang memastikan transfer adenosin difosfat ribosa dari NAD ke salah satu residu asam amino (histidin) dari faktor pemanjangan protein EF-2. Sebagai hasil dari modifikasi, EF-2 kehilangan aktivitasnya, dan ini mengarah pada penekanan sintesis protein oleh ribosom pada tahap translokasi. Toksin ini hanya disintesis oleh C. diphtheriae yang membawa gen profag pengubah sedang dalam kromosomnya. Operon yang mengkode sintesis toksin ini adalah monosistronik, terdiri dari 1,9 ribu pasangan nukleotida dan memiliki promotor toxP dan 3 wilayah: toxS, toxA dan toxB. Wilayah toxS mengkode 25 residu asam amino dari peptida sinyal (yang memastikan pelepasan toksin melalui membran ke dalam ruang periplasma sel bakteri), toxA - 193 residu asam amino dari peptida A, dan toxB - 342 residu asam amino dari peptida B toksin. Hilangnya profag oleh sel atau mutasi pada operon toks membuat sel sedikit toksigenik. Sebaliknya, lisogenisasi C. diphtheriae non-toksigenik oleh fag pengubah mengubahnya menjadi bakteri toksigenik. Hal ini telah terbukti dengan jelas: toksogenisitas bakteri difteri bergantung pada lisogenisasinya oleh korinofag pengubah toks. Korinofag berintegrasi ke dalam kromosom korinofag menggunakan mekanisme rekombinasi spesifik lokasi, dan galur bakteri difteri dapat mengandung 2 lokasi rekombinasi (attB) dalam kromosomnya, dan korinofag berintegrasi ke dalam masing-masing lokasi tersebut dengan frekuensi yang sama.

Analisis genetik sejumlah galur bakteri difteri non-toksigenik, yang dilakukan dengan menggunakan probe DNA berlabel yang membawa fragmen operon toks korinofag, menunjukkan bahwa kromosom mereka mengandung urutan DNA yang homolog dengan operon toks korinofag, tetapi mereka mengkode polipeptida yang tidak aktif atau berada dalam keadaan "diam", yaitu tidak aktif. Dalam hal ini, muncul pertanyaan epidemiologi yang sangat penting: dapatkah bakteri difteri non-toksigenik berubah menjadi bakteri toksigenik dalam kondisi alami (dalam tubuh manusia), mirip dengan apa yang terjadi secara in vitro? Kemungkinan transformasi kultur korinofag non-toksigenik menjadi toksigenik menggunakan konversi fag ditunjukkan dalam percobaan pada marmut, embrio ayam, dan tikus putih. Namun, apakah ini terjadi selama proses epidemi alami (dan jika ya, seberapa sering) belum ditetapkan.

Karena toksin difteri di dalam tubuh penderita mempunyai pengaruh yang selektif dan spesifik terhadap sistem-sistem tertentu (yang terutama terkena ialah sistem simpatis-adrenal, jantung, pembuluh darah dan saraf tepi), maka sudah jelas bahwa toksin ini tidak saja menghambat biosintesis protein di dalam sel, tetapi juga menimbulkan gangguan-gangguan lain pada metabolismenya.

Metode berikut dapat digunakan untuk mendeteksi toksisitas bakteri difteri:

• Uji biologis pada hewan. Infeksi intradermal pada marmut dengan filtrat kultur kaldu bakteri difteri menyebabkan nekrosis di tempat suntikan. Satu dosis minimal toksin yang mematikan (20-30 ng) dapat membunuh marmut seberat 250 g jika disuntikkan secara subkutan pada hari ke-4-5. Manifestasi paling khas dari aksi toksin adalah kerusakan pada kelenjar adrenal, yang membesar dan sangat hiperemis.
• Infeksi pada embrio ayam. Toksin difteri menyebabkan kematian.
• Infeksi kultur sel. Toksin difteri menyebabkan efek sitopatik yang berbeda.
• Uji imunosorben terkait enzim fase padat menggunakan antitoksin berlabel peroksidase.
• Penggunaan probe DNA untuk deteksi langsung operon toks dalam kromosom bakteri difteri.

Namun, metode paling sederhana dan paling umum untuk menentukan toksisitas bakteri difteri adalah serologis - metode presipitasi gel. Esensinya adalah sebagai berikut. Sepotong kertas saring steril berukuran 1,5 x 8 cm dibasahi dengan serum antidifteri antitoksik yang mengandung 500 AE dalam 1 ml dan dioleskan ke permukaan media nutrisi dalam cawan Petri. Cawan tersebut dikeringkan dalam termostat selama 15-20 menit. Kultur uji disemai dengan plak di kedua sisi kertas. Beberapa galur disemai pada satu cawan, salah satunya, yang jelas beracun, berfungsi sebagai kontrol. Pelat dengan kultur diinkubasi pada suhu 37 °C, hasilnya diperhitungkan setelah 24-48 jam. Karena difusi balik antitoksin dan toksin dalam gel, garis presipitasi yang jelas terbentuk di tempat interaksi mereka, yang menyatu dengan garis presipitasi galur toksigenik kontrol. Pita presipitasi non-spesifik (terbentuk jika, selain antitoksin, antibodi antimikroba lain hadir dalam jumlah kecil dalam serum) muncul terlambat, diekspresikan secara lemah dan tidak pernah menyatu dengan pita presipitasi strain kontrol.

Kekebalan pasca infeksi

Kasus penyakit yang kuat, terus-menerus, dan hampir seumur hidup, serta berulang jarang terjadi - pada 5-7% dari mereka yang pernah menderita penyakit ini. Kekebalan tubuh sebagian besar bersifat antitoksik, antibodi antimikroba kurang penting.

Tes Schick sebelumnya digunakan secara luas untuk menilai tingkat kekebalan anti-difteri. Untuk tujuan ini, 1/40 toksin marmut dalam volume 0,2 ml disuntikkan secara intradermal ke anak-anak. Jika tidak ada kekebalan antitoksik, kemerahan dan pembengkakan dengan diameter lebih dari 1 cm muncul di tempat suntikan setelah 24-48 jam. Reaksi Schick yang positif menunjukkan tidak adanya antitoksin sama sekali atau kandungannya kurang dari 0,001 AE/ml darah. Reaksi Schick negatif diamati ketika kandungan antitoksin dalam darah lebih tinggi dari 0,03 AE/ml. Jika kandungan antitoksin lebih rendah dari 0,03 AE/ml tetapi lebih tinggi dari 0,001 AE/ml, reaksi Schick dapat positif atau, terkadang, negatif. Selain itu, toksin itu sendiri memiliki sifat alergenik yang nyata. Oleh karena itu, untuk menentukan tingkat kekebalan antidifteri (kandungan kuantitatif antitoksin), lebih baik menggunakan RPGA dengan diagnostik eritrosit yang disensitisasi dengan toksoid difteri.

Epidemiologi difteri

Satu-satunya sumber infeksi adalah orang - orang yang sakit, orang yang sedang dalam pemulihan, atau pembawa bakteri yang sehat. Infeksi terjadi melalui droplet di udara, debu di udara, dan melalui berbagai benda yang digunakan oleh pembawa yang sakit atau sehat: piring, buku, linen, mainan, dll. Jika terjadi kontaminasi produk makanan (susu, krim, dll.), infeksi mungkin terjadi melalui jalur pencernaan. Ekskresi patogen yang paling masif terjadi pada bentuk akut penyakit ini. Namun, orang dengan bentuk penyakit laten dan atipikal memiliki signifikansi epidemiologis terbesar, karena mereka sering tidak dirawat di rumah sakit dan tidak segera terdeteksi. Seorang pasien dengan difteri menular selama seluruh periode penyakit dan sebagian dari periode pemulihan. Periode rata-rata pembawa bakteri pada orang yang sedang pulih bervariasi dari 2 hingga 7 minggu, tetapi dapat berlangsung hingga 3 bulan.

Pembawa yang sehat memainkan peran khusus dalam epidemiologi difteri. Dalam kondisi morbiditas sporadis, mereka adalah distributor utama difteri, yang berkontribusi pada pelestarian patogen di alam. Durasi rata-rata pembawa strain toksigenik agak lebih pendek (sekitar 2 bulan) daripada yang non-toksigenik (sekitar 2-3 bulan).

Alasan terbentuknya pembawa bakteri difteri toksigenik dan non-toksigenik yang sehat belum sepenuhnya diungkapkan, karena bahkan tingkat kekebalan antitoksik yang tinggi tidak selalu menjamin pembebasan tubuh sepenuhnya dari patogen. Mungkin tingkat kekebalan antibakteri memiliki signifikansi tertentu. Yang paling penting secara epidemiologis adalah pembawa strain bakteri difteri toksigenik.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gejala difteri

Orang-orang dari segala usia rentan terhadap difteri. Patogen dapat menembus tubuh manusia melalui selaput lendir berbagai organ atau melalui kulit yang rusak. Bergantung pada lokasi prosesnya, difteri faring, hidung, laring, telinga, mata, alat kelamin, dan kulit dibedakan. Bentuk campuran mungkin terjadi, misalnya, difteri faring dan kulit, dll. Masa inkubasi adalah 2-10 hari. Dalam bentuk difteri yang diekspresikan secara klinis, peradangan fibrinosa khas pada selaput lendir berkembang di lokasi lokalisasi patogen. Toksin yang dihasilkan oleh patogen pertama-tama memengaruhi sel-sel epitel, dan kemudian pembuluh darah di dekatnya, meningkatkan permeabilitasnya. Eksudat yang keluar mengandung fibrinogen, yang koagulasinya mengarah pada pembentukan lapisan tipis berwarna putih keabu-abuan pada permukaan selaput lendir, yang menyatu erat dengan jaringan di bawahnya dan, ketika robek, menyebabkan pendarahan. Konsekuensi dari kerusakan pembuluh darah dapat berupa perkembangan edema lokal. Difteri faring sangat berbahaya, karena dapat menyebabkan krup difteri akibat edema selaput lendir laring dan pita suara, yang menyebabkan 50-60% anak penderita difteri meninggal akibat asfiksia. Toksin difteri, yang masuk ke dalam darah, menyebabkan keracunan umum yang dalam. Toksin ini terutama menyerang sistem kardiovaskular, sistem simpatis-adrenal, dan saraf tepi. Dengan demikian, gejala difteri terdiri dari kombinasi tanda-tanda lokal tergantung pada lokasi pintu masuk, dan gejala umum yang disebabkan oleh keracunan toksin dan bermanifestasi dalam bentuk adinamia, lesu, kulit pucat, tekanan darah rendah, miokarditis, kelumpuhan saraf tepi, dan gangguan lainnya. Difteri pada anak yang divaksinasi, jika diamati, biasanya berlangsung dalam bentuk yang ringan dan tanpa komplikasi. Angka kematian pada periode sebelum penggunaan seroterapi dan antibiotik adalah 50-60%, sekarang menjadi 3-6%.

Diagnostik laboratorium difteri

Satu-satunya metode diagnostik mikrobiologis untuk difteri adalah bakteriologis, dengan pengujian wajib kultur corynebacteria yang diisolasi untuk mengetahui toksisitasnya. Studi bakteriologis untuk difteri dilakukan dalam tiga kasus:

• untuk diagnosis difteri pada anak-anak dan orang dewasa dengan proses inflamasi akut pada faring, hidung, dan nasofaring;
• sesuai dengan indikasi epidemiologis orang yang melakukan kontak dengan sumber patogen difteri;
• orang-orang yang baru saja diterima di panti asuhan, tempat penitipan anak, sekolah asrama, dan lembaga khusus lainnya untuk anak-anak dan orang dewasa, untuk mengidentifikasi kemungkinan pembawa basil difteri di antara mereka.

Bahan untuk penelitian ini adalah lendir dari faring dan hidung, film dari amandel atau selaput lendir lainnya, yang merupakan titik masuk bagi patogen. Penaburan dilakukan pada serum tellurite atau media darah dan secara bersamaan pada serum Roux yang dikoagulasi (serum kuda yang dikoagulasi) atau media Loeffler (3 bagian serum sapi + 1 bagian kaldu gula), di mana pertumbuhan korinebakteri muncul setelah 8-12 jam. Kultur yang diisolasi diidentifikasi dengan kombinasi sifat morfologi, kultur dan biokimia, menggunakan metode pengetikan sero dan fag jika memungkinkan. Dalam semua kasus, uji toksisitas menggunakan salah satu metode di atas adalah wajib. Ciri morfologi korinebakteri paling baik dipelajari menggunakan tiga metode pewarnaan sediaan apusan: Gram, Neisser dan biru metilen (atau biru toluidin).

Pengobatan difteri

Pengobatan khusus untuk difteri adalah penggunaan serum antitoksin antidifteri yang mengandung sedikitnya 2000 IU per 1 ml. Serum diberikan secara intramuskular dengan dosis 10.000 hingga 400.000 IU tergantung pada tingkat keparahan penyakit. Metode pengobatan yang efektif adalah penggunaan antibiotik (penisilin, tetrasiklin, eritromisin, dll.) dan sulfonamid. Untuk merangsang produksi antitoksinnya sendiri, dapat digunakan anatoksin. Untuk menghilangkan pembawa bakteri, harus digunakan antibiotik yang sangat sensitif terhadap strain corynebacteria tersebut.

Profilaksis spesifik difteri

Metode utama untuk memerangi difteri adalah vaksinasi massal terencana bagi penduduk. Untuk tujuan ini, berbagai pilihan vaksin digunakan, termasuk vaksin gabungan, yaitu vaksin yang ditujukan untuk menciptakan kekebalan terhadap beberapa patogen secara bersamaan. Vaksin yang paling banyak digunakan di Rusia adalah DPT. Vaksin ini merupakan suspensi bakteri batuk rejan yang diserap pada aluminium hidroksida, dibunuh dengan formalin atau thimerosal (20 miliar dalam 1 ml), dan mengandung toksoid difteri dalam dosis 30 unit flokulasi dan 10 unit pengikat toksoid tetanus dalam 1 ml. Anak-anak divaksinasi sejak usia 3 bulan, dan kemudian dilakukan vaksinasi ulang: yang pertama setelah 1,5-2 tahun, yang berikutnya pada usia 9 dan 16 tahun, dan kemudian setiap 10 tahun.

Berkat vaksinasi massal, yang dimulai di Uni Soviet pada tahun 1959, kejadian difteri di negara itu pada tahun 1966, dibandingkan dengan tahun 1958, berkurang 45 kali lipat, dan indikatornya pada tahun 1969 adalah 0,7 per 100.000 penduduk. Pengurangan volume vaksinasi berikutnya pada tahun 1980-an menyebabkan konsekuensi serius. Pada tahun 1993-1996, Rusia dilanda epidemi difteri. Orang dewasa, terutama mereka yang belum divaksinasi, dan anak-anak jatuh sakit. Pada tahun 1994, hampir 40 ribu pasien terdaftar. Sehubungan dengan ini, vaksinasi massal dilanjutkan. Selama periode ini, 132 juta orang divaksinasi, termasuk 92 juta orang dewasa. Pada tahun 2000-2001, cakupan anak-anak dengan vaksinasi dalam periode yang ditetapkan adalah 96%, dan dengan vaksinasi ulang - 94%. Oleh karena itu, insiden difteri pada tahun 2001 menurun hingga 15 kali lipat dibandingkan tahun 1996. Akan tetapi, untuk mengurangi insiden menjadi kasus-kasus yang terisolasi, perlu dilakukan vaksinasi terhadap setidaknya 97-98% anak-anak pada tahun pertama kehidupan mereka dan memastikan vaksinasi ulang secara massal pada tahun-tahun berikutnya. Tidak mungkin difteri akan sepenuhnya hilang dalam beberapa tahun mendatang karena penyebaran bakteri difteri yang bersifat toksigenik dan non-toksigenik yang meluas. Diperlukan waktu untuk mengatasi masalah ini.