Siklofosfamid

Siklofosfamid diserap dengan baik di saluran pencernaan, memiliki kapasitas pengikatan protein yang minimal. Metabolit siklofosfamid yang aktif dan tidak aktif dikeluarkan oleh ginjal. Waktu paruh obat sekitar 7 jam, konsentrasi puncak dalam serum darah terjadi 1 jam setelah pemberian.

Gangguan fungsi ginjal dapat menyebabkan peningkatan aktivitas imunosupresif dan toksik obat.

Metabolit aktin dari siklofosfamid memengaruhi semua sel yang membelah dengan cepat, terutama sel yang berada dalam fase S dari siklus sel. Salah satu metabolit penting dari siklofosfamid adalah akrolein, yang pembentukannya menyebabkan kerusakan toksik pada kandung kemih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktik pengobatan siklofosfamid

Terdapat dua regimen pengobatan dasar untuk siklofosfamid: pemberian oral dengan dosis 1-2 mg/kg per hari dan pemberian bolus intravena intermiten dosis tinggi (terapi denyut) obat dengan dosis 500-1000 mg/m2 ^selama 3-6 bulan pertama setiap bulan, dan kemudian sekali setiap 3 bulan selama 2 tahun atau lebih. Dengan kedua regimen pengobatan tersebut, jumlah sel darah putih pada pasien harus dipertahankan dalam kisaran 4000 mm3 ^. Pengobatan dengan siklofosfamid (kecuali untuk artritis reumatoid) biasanya dikombinasikan dengan glukokortikosteroid dosis sedang atau tinggi, termasuk terapi denyut.

Kedua rejimen pengobatan tersebut kurang lebih sama efektifnya, tetapi dengan pemberian intravena intermiten, frekuensi reaksi toksik lebih rendah dibandingkan dengan pemberian oral terus-menerus, tetapi fakta terakhir ini hanya terbukti pada nefritis lupus. Pada saat yang sama, terdapat bukti bahwa pada pasien dengan granulomatosis Wegener, terapi denyut dan siklofosfamid oral sama efektifnya hanya dalam hal hasil jangka pendek, tetapi remisi jangka panjang hanya dapat dicapai dengan pemberian obat oral harian jangka panjang. Dengan demikian, terapi denyut berbeda dari pemberian siklofosfamid dosis rendah jangka panjang dalam profil terapeutiknya. Dalam beberapa kasus, pemberian siklofosfamid dosis rendah secara oral memiliki keuntungan dibandingkan pemberian dosis tinggi secara intermiten. Misalnya, pada fase induksi, risiko supresi sumsum tulang lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan terapi denyut dibandingkan dengan pasien yang menerima siklofosfamid dosis rendah. Karena perubahan nyata dalam jumlah leukosit darah tepi setelah terapi denyut menjadi jelas setelah 10-20 hari, dosis siklofosfamid dapat diubah hanya setelah satu bulan, sedangkan dengan pemberian obat setiap hari, dosis siklofosfamid dapat dipilih berdasarkan pemantauan terus-menerus terhadap jumlah leukosit darah tepi dan perubahan fungsi ginjal. Risiko reaksi toksik pada tahap awal pengobatan dengan dosis tinggi siklofosfamid sangat tinggi pada pasien dengan disfungsi banyak organ, perkembangan gagal ginjal yang cepat, iskemia usus, dan pada pasien yang menerima glukokortikosteroid dosis tinggi.

Selama pengobatan dengan siklofosfamid, sangat penting untuk memantau parameter laboratorium dengan saksama. Pada awal pengobatan, hitung darah lengkap, penentuan kadar trombosit dan sedimen urin harus dilakukan setiap 7-14 hari, dan ketika proses dan dosis obat stabil - setiap 2-3 bulan.

Bagaimana cara kerja siklofosfamid?

Siklofosfamid memiliki kemampuan untuk memengaruhi berbagai tahap respons imun seluler dan humoral. Zat ini menyebabkan:

• limfopenia T dan B absolut dengan eliminasi dominan limfosit B;
• penekanan transformasi ledakan limfosit sebagai respons terhadap rangsangan antigenik, tetapi tidak mitogenik;
• penghambatan sintesis antibodi dan hipersensitivitas tertunda pada kulit;
• penurunan kadar imunoglobulin, perkembangan hipogamaglobulinemia;
• penekanan aktivitas fungsional limfosit B secara in vitro.

Akan tetapi, bersamaan dengan imunosupresi, efek imunostimulasi siklofosfamid telah dijelaskan, yang diyakini terkait dengan sensitivitas limfosit T dan B yang berbeda terhadap efek obat. Efek siklofosfamid pada sistem imun bergantung pada karakteristik terapi sampai batas tertentu. Misalnya, ada bukti bahwa pemberian siklofosfamid dosis rendah secara terus-menerus dalam jangka panjang menyebabkan depresi imunitas seluler pada tingkat yang lebih besar, sementara pemberian dosis tinggi secara berkala terutama dikaitkan dengan penekanan imunitas humoral. Studi eksperimental terbaru tentang penyakit autoimun yang berkembang secara spontan yang dilakukan pada tikus transgenik telah menunjukkan bahwa siklofosfamid memiliki efek yang tidak sama pada berbagai subpopulasi limfosit T yang mengendalikan sintesis antibodi dan autoantibodi. Telah ditetapkan bahwa siklofosfamid menekan reaksi imun yang bergantung pada Th1 pada tingkat yang lebih besar daripada yang bergantung pada Th2, yang menjelaskan alasan penekanan sintesis autoantibodi yang lebih jelas selama pengobatan siklofosfamid pada penyakit autoimun.

Aplikasi klinis

Siklofosfamid banyak digunakan dalam pengobatan berbagai penyakit rematik:

• Lupus eritematosus sistemik. glomerulonefritis, trombositopenia, pneumonitis, serebrovaskulitis, miositis.
• Vaskulitis sistemik: granulomatosis Wegener, periarteritis nodosa, penyakit Takayasu, sindrom Churg-Strauss, kriolobulinemia campuran esensial, penyakit Behcet, vaskulitis hemoragik, vaskulitis reumatoid.
• Artritis reumatoid.
• Miopati inflamasi idiopatik.
• Skleroderma sistemik.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Efek samping

Berpotensi reversibel:

• Penekanan hematopoiesis sumsum tulang (leukopenia, trombositopenia, pansitopenia).
• Kerusakan kandung kemih (sistitis hemoragik).
• Kerusakan saluran pencernaan (mual, muntah, diare, nyeri perut).
• Infeksi interkuren.
• Alopesia.

Berpotensi tidak dapat diubah lagi:

• Karsinogenesis.
• Infertilitas.
• Komplikasi infeksi yang parah.
• Efek kardiotoksik.
• Fibrosis paru interstisial.
• Nekrosis hati.

Komplikasi yang paling umum terjadi selama pengobatan dengan siklofosfamid adalah sistitis hemoragik, yang perkembangannya terjadi pada hampir 30% pasien. Frekuensi sistitis hemoragik agak lebih rendah dengan pemberian siklofosfamid parenteral daripada oral. Meskipun sistitis hemoragik dianggap sebagai komplikasi yang dapat disembuhkan, dalam beberapa kasus hal itu mendahului perkembangan fibrosis dan bahkan kanker kandung kemih. Untuk mencegah sistitis hemoragik, dianjurkan untuk mengonsumsi mesna, agen detoksifikasi yang mengurangi risiko sistitis hemoragik yang disebabkan oleh siklofosfamid.

Komponen aktif mesna adalah zat sulfhidril sintetis 2-merkaptoetanasulfonat. Zat ini diproduksi dalam bentuk larutan steril yang mengandung 100 mg/ml mesna dan 0,025 mg/ml edetat (pH 6,6-8,5). Setelah pemberian intravena, mesna sangat cepat teroksidasi menjadi metabolit utamanya mesna disulfida (dimesna), yang dikeluarkan oleh ginjal. Di ginjal, mesna disulfida direduksi menjadi gugus tiol bebas (mesna), yang memiliki kemampuan untuk bereaksi secara kimia dengan metabolit urotoksik siklofosfamid - akrolein dan 4-hidroksisiklofosfamid.

Mesna diberikan secara intravena sebanyak 20% dari dosis siklofosfamid (volume/volume) sebelum dan 4 dan 8 jam setelah pemberian siklofosfamid. Total dosis mesna adalah 60% dari dosis siklofosfamid.