Gangguan pada mekanisme kerja hormon

Perubahan dalam reaksi jaringan terhadap hormon tertentu dapat dikaitkan dengan produksi molekul hormon abnormal, kekurangan reseptor atau enzim yang merespons rangsangan hormon. Bentuk klinis penyakit endokrin telah diidentifikasi di mana pergeseran dalam interaksi hormon-reseptor merupakan penyebab patologi (diabetes lipoatrofik, beberapa bentuk resistensi insulin, feminisasi testis, diabetes insipidus neurogenik).

Ciri umum dari tindakan hormon apa pun adalah penguatan berjenjang efeknya dalam sel sasaran; pengaturan kecepatan reaksi yang sudah ada sebelumnya, daripada memulai reaksi yang baru; pemeliharaan efek pengaturan saraf yang relatif jangka panjang (dari satu menit hingga satu hari) (cepat - dari satu milidetik hingga satu detik).

Untuk semua hormon, tahap awal aksi adalah mengikat reseptor seluler tertentu, yang memulai serangkaian reaksi yang menyebabkan perubahan jumlah atau aktivitas sejumlah enzim, yang membentuk respons fisiologis sel. Semua reseptor hormon adalah protein yang mengikat hormon secara non-kovalen. Karena setiap upaya untuk menyajikan masalah ini secara terperinci memerlukan pembahasan menyeluruh tentang isu-isu mendasar biokimia dan biologi molekuler, hanya ringkasan singkat dari isu-isu yang relevan yang akan diberikan di sini.

Pertama-tama, perlu dicatat bahwa hormon mampu memengaruhi fungsi kelompok sel individu (jaringan dan organ) tidak hanya melalui efek khusus pada aktivitas seluler, tetapi juga secara lebih umum, merangsang peningkatan jumlah sel (yang sering disebut efek trofik), serta mengubah aliran darah melalui organ (hormon adrenokortikotropik - ACTH, misalnya, tidak hanya merangsang aktivitas biosintesis dan sekresi sel korteks adrenal, tetapi juga meningkatkan aliran darah di kelenjar penghasil steroid).

Pada tingkat sel individu, hormon biasanya mengendalikan satu atau lebih langkah pembatas laju dalam reaksi metabolisme sel. Hampir selalu, pengendalian tersebut melibatkan peningkatan sintesis atau aktivasi enzim protein tertentu. Mekanisme spesifik pengaruh ini bergantung pada sifat kimiawi hormon.

Hormon hidrofilik (peptida atau amina) diyakini tidak menembus sel. Kontak mereka terbatas pada reseptor yang terletak di permukaan luar membran sel. Meskipun bukti meyakinkan tentang "internalisasi" hormon peptida (khususnya, insulin) telah diperoleh dalam beberapa tahun terakhir, hubungan proses ini dengan induksi efek hormonal masih belum jelas. Pengikatan hormon ke reseptor memulai serangkaian proses intramembran yang mengarah pada pembelahan unit katalitik aktif dari enzim adenilat siklase yang terletak di permukaan dalam membran sel. Dengan adanya ion magnesium, enzim aktif mengubah adenosin trifosfat (ATP) menjadi siklik adenosin monofosfat (cAMP). Yang terakhir mengaktifkan satu atau lebih protein kinase yang bergantung pada cAMP yang ada di sitosol sel, yang mendorong fosforilasi sejumlah enzim, yang menyebabkan aktivasi atau (kadang-kadang) inaktivasinya, dan juga dapat mengubah konfigurasi dan sifat protein spesifik lainnya (misalnya, protein struktural dan membran), sebagai akibatnya sintesis protein pada tingkat ribosom ditingkatkan, proses transfer transmembran diubah, dll., yaitu, efek seluler hormon terwujud. Peran kunci dalam kaskade reaksi ini dimainkan oleh cAMP, yang kadarnya dalam sel menentukan intensitas efek yang berkembang. Enzim yang menghancurkan cAMP intraseluler, yaitu mengubahnya menjadi senyawa tidak aktif (5'-AMP), adalah fosfodiesterase. Skema di atas adalah inti dari apa yang disebut konsep pembawa pesan kedua, yang pertama kali diusulkan pada tahun 1961 oleh EV Sutherland et al. berdasarkan analisis efek hormon pada pemecahan glikogen dalam sel hati. Pembawa pesan pertama dianggap sebagai hormon itu sendiri, yang mendekati sel dari luar. Efek beberapa senyawa juga dapat dikaitkan dengan penurunan kadar cAMP dalam sel (melalui penghambatan aktivitas adenilat siklase atau peningkatan aktivitas fosfodiesterase). Perlu ditekankan bahwa cAMP bukanlah satu-satunya pembawa pesan kedua yang diketahui hingga saat ini. Peran ini juga dapat dimainkan oleh nukleotida siklik lainnya, seperti siklik guanosin monofosfat (cGMP), ion kalsium, metabolit fosfatidilinositol, dan mungkin prostaglandin yang terbentuk sebagai hasil kerja hormon pada fosfolipid membran sel. Bagaimanapun, mekanisme kerja pembawa pesan kedua yang paling penting adalah fosforilasi protein intraseluler.

Mekanisme lain dikemukakan untuk aksi hormon lipofilik (steroid dan tiroid), yang reseptornya tidak terlokalisasi pada permukaan sel, tetapi di dalam sel. Meskipun pertanyaan tentang metode penetrasi hormon-hormon ini ke dalam sel saat ini masih bisa diperdebatkan, skema klasik didasarkan pada penetrasi bebasnya sebagai senyawa lipofilik. Namun, begitu berada di dalam sel, hormon steroid dan tiroid mencapai objek aksinya - inti sel - dengan cara yang berbeda. Yang pertama berinteraksi dengan protein sitosolik (reseptor), dan kompleks yang dihasilkan - steroid-reseptor - ditranslokasi ke dalam inti, di mana ia mengikat DNA secara reversibel, bertindak sebagai aktivator gen dan mengubah proses transkripsi. Akibatnya, mRNA spesifik muncul, yang meninggalkan inti dan menyebabkan sintesis protein dan enzim spesifik pada ribosom (translasi). Hormon tiroid yang memasuki sel berperilaku berbeda, secara langsung mengikat kromatin inti sel, sedangkan pengikatan sitosolik tidak hanya tidak mendorong, tetapi bahkan menghalangi interaksi nuklir hormon-hormon ini. Dalam beberapa tahun terakhir, data telah muncul tentang kesamaan mendasar mekanisme aksi seluler hormon steroid dan tiroid dan bahwa perbedaan yang dijelaskan di antara keduanya mungkin terkait dengan kesalahan dalam metodologi penelitian.

Perhatian khusus juga diberikan pada kemungkinan peran protein pengikat kalsium tertentu (kalmodulin) dalam memodulasi metabolisme sel setelah terpapar hormon. Konsentrasi ion kalsium dalam sel mengatur banyak fungsi sel, termasuk metabolisme nukleotida siklik itu sendiri, mobilitas sel dan organel individualnya, endo- dan eksositosis, aliran akson, dan pelepasan neurotransmiter. Kehadiran kalmodulin dalam sitoplasma hampir semua sel menunjukkan perannya yang signifikan dalam mengatur banyak aktivitas sel. Data yang tersedia menunjukkan bahwa kalmodulin dapat bertindak sebagai reseptor ion kalsium, yaitu yang terakhir memperoleh aktivitas fisiologis hanya setelah mengikat kalmodulin (atau protein serupa).

Resistensi terhadap hormon bergantung pada keadaan kompleks hormon-reseptor yang kompleks atau pada jalur aksi pasca-reseptornya. Resistensi seluler terhadap hormon dapat disebabkan oleh perubahan reseptor membran sel atau gangguan koneksi dengan protein intraseluler. Gangguan ini disebabkan oleh pembentukan reseptor dan enzim yang abnormal (biasanya patologi bawaan). Resistensi yang didapat dikaitkan dengan perkembangan antibodi terhadap reseptor. Resistensi selektif organ individu terhadap hormon tiroid dimungkinkan. Dengan resistensi selektif kelenjar pituitari, misalnya, hipertiroidisme dan gondok berkembang, kambuh setelah perawatan bedah. Resistensi terhadap kortison pertama kali dijelaskan oleh ASM Vingerhoeds et al. pada tahun 1976. Meskipun kandungan kortisol dalam darah meningkat, pasien tidak memiliki gejala penyakit Itsenko-Cushing, hipertensi dan hipokalemia diamati.

Penyakit keturunan yang langka meliputi kasus pseudohipoparatiroidisme, yang secara klinis dimanifestasikan oleh tanda-tanda insufisiensi kelenjar paratiroid (tetani, hipokalsemia, hiperfosfatemia) dengan kadar hormon paratiroid yang meningkat atau normal dalam darah.

Resistensi insulin merupakan salah satu mata rantai penting dalam patogenesis diabetes melitus tipe II. Proses ini didasarkan pada terganggunya pengikatan insulin ke reseptor dan transmisi sinyal melalui membran ke dalam sel. Kinase reseptor insulin berperan penting dalam hal ini.

Resistensi insulin terjadi karena penurunan penyerapan glukosa oleh jaringan dan akibatnya terjadi hiperglikemia, yang menyebabkan hiperinsulinemia. Peningkatan kadar insulin meningkatkan penyerapan glukosa oleh jaringan perifer, mengurangi produksi glukosa oleh hati, yang dapat menyebabkan kadar glukosa darah normal. Ketika fungsi sel beta pankreas menurun, toleransi glukosa terganggu, dan diabetes melitus berkembang.

Seperti yang telah diketahui dalam beberapa tahun terakhir, resistensi insulin yang dikombinasikan dengan hiperlipidemia, hipertensi arteri merupakan faktor penting dalam patogenesis tidak hanya diabetes melitus, tetapi juga banyak penyakit lainnya, seperti aterosklerosis, hipertensi, obesitas. Hal ini pertama kali dikemukakan oleh Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] dan ia menyebut kompleks gejala ini sebagai sindrom metabolik "X".

Gangguan endokrin-metabolisme kompleks pada jaringan mungkin bergantung pada proses lokal.

Hormon seluler dan neurotransmitter awalnya bertindak sebagai faktor jaringan, zat yang merangsang pertumbuhan sel, pergerakannya di ruang angkasa, memperkuat atau memperlambat proses biokimia dan fisiologis tertentu dalam tubuh. Hanya setelah pembentukan kelenjar endokrin, regulasi hormonal yang baik muncul. Banyak hormon mamalia juga merupakan faktor jaringan. Dengan demikian, insulin dan glukagon bertindak secara lokal sebagai faktor jaringan pada sel-sel di dalam pulau-pulau. Akibatnya, sistem regulasi hormonal dalam kondisi tertentu memainkan peran utama dalam proses kehidupan untuk mempertahankan homeostasis dalam tubuh pada tingkat normal.

Pada tahun 1968, ahli patologi dan histokimia terkemuka Inggris E. Pearce mengemukakan teori tentang keberadaan sistem seluler neuroendokrin yang terspesialisasi dan sangat terorganisir di dalam tubuh, yang sifat spesifik utamanya adalah kemampuan sel-sel penyusunnya untuk menghasilkan amina biogenik dan hormon polipeptida (sistem APUD). Sel-sel yang termasuk dalam sistem APUD disebut apudosit. Berdasarkan sifat fungsinya, zat-zat aktif biologis dari sistem tersebut dapat dibagi menjadi dua kelompok: senyawa yang melakukan fungsi spesifik yang ditentukan secara ketat (insulin, glukagon, ACTH, STH, melatonin, dll.), dan senyawa dengan berbagai fungsi (serotonin, katekolamin, dll.).

Zat-zat ini diproduksi di hampir semua organ. Apudosit bertindak sebagai pengatur homeostasis di tingkat jaringan dan mengendalikan proses metabolisme. Akibatnya, jika terjadi patologi (apudoma muncul di organ tertentu), gejala penyakit endokrin berkembang, sesuai dengan profil hormon yang disekresikan. Diagnosis apudoma menghadirkan kesulitan yang signifikan dan umumnya didasarkan pada penentuan kandungan hormon dalam darah.

Mengukur konsentrasi hormon dalam darah dan urin merupakan cara terpenting untuk menilai fungsi endokrin. Tes urin lebih praktis dalam beberapa kasus, tetapi kadar hormon dalam darah lebih akurat mencerminkan laju sekresinya. Ada metode biologis, kimia, dan saturasi untuk menentukan hormon. Metode biologis biasanya padat karya dan spesifisitasnya rendah. Kerugian yang sama melekat pada banyak metode kimia. Yang paling banyak digunakan adalah metode saturasi berdasarkan perpindahan hormon berlabel dari ikatan spesifik dengan protein pembawa, reseptor atau antibodi oleh hormon alami yang terkandung dalam sampel yang dianalisis. Namun, penentuan tersebut hanya mencerminkan sifat fisikokimia atau antigenik hormon, dan bukan aktivitas biologisnya, yang tidak selalu bersamaan. Dalam beberapa kasus, penentuan hormon dilakukan di bawah beban tertentu, yang memungkinkan kita untuk menilai kapasitas cadangan kelenjar tertentu atau integritas mekanisme umpan balik. Prasyarat untuk mempelajari hormon adalah pengetahuan tentang ritme fisiologis sekresinya. Prinsip penting penilaian kandungan hormon adalah penentuan simultan parameter yang diatur (misalnya, insulin dan glikemia). Dalam kasus lain, kadar hormon dibandingkan dengan kandungan pengatur fisiologisnya (misalnya, saat menentukan tiroksin dan hormon perangsang tiroid - TSH). Hal ini memudahkan diagnosis diferensial dari kondisi patologis yang terkait erat (hipotiroidisme primer dan sekunder).

Metode diagnostik modern memungkinkan tidak hanya untuk mengidentifikasi penyakit endokrin, tetapi juga untuk menentukan hubungan utama dalam patogenesisnya, dan, akibatnya, asal-usul pembentukan patologi endokrin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]