Gangguan mekanisme kerja hormon

Perubahan respons jaringan terhadap hormon tertentu dapat disebabkan oleh produksi molekul hormon abnormal, kekurangan reseptor atau enzim yang bereaksi terhadap stimulasi hormon. Bentuk klinis penyakit endokrin telah diidentifikasi dimana pergeseran dalam interaksi reseptor hormon adalah penyebab patologi (diabetes lipoatrophic, beberapa bentuk resistensi insulin, feminisasi testis, bentuk neurogenik diabetes insipidus).

Gambaran umum aksi dari setiap hormon adalah peningkatan kaskade efek pada sel target; peraturan tentang tingkat reaksi yang sudah ada sebelumnya, dan bukan inisiasi yang baru; relatif lama (dari menit ke hari) pelestarian efek regulasi saraf (cepat - dari milidetik sampai detik).

Untuk semua hormon, tahap awal tindakan adalah untuk mengikat reseptor seluler tertentu yang memicu serangkaian reaksi yang menyebabkan perubahan jumlah atau aktivitas sejumlah enzim, yang membentuk respon fisiologis sel. Semua reseptor hormonal adalah protein yang mengendalikan hormon tanpa kovalen. Karena setiap usaha dari eksposisi yang lebih atau kurang terperinci mengenai masalah ini mengandaikan perlunya liputan menyeluruh tentang pertanyaan mendasar tentang biokimia dan biologi molekular, hanya ringkasan singkat dari pertanyaan yang relevan yang akan diberikan di sini.

Pertama-tama, perlu dicatat bahwa hormon dapat mempengaruhi fungsi kelompok individu sel (jaringan dan organ), tidak hanya melalui efek khusus pada aktivitas seluler, tetapi juga dengan cara yang lebih umum, merangsang peningkatan jumlah sel (sering disebut efek trofik), dan Perubahan aliran darah melalui tubuh (hormon adrenokortikotropik - ACTH, misalnya, tidak hanya merangsang aktivitas biosintesis dan sekresi sel korteks adrenal, tetapi juga meningkatkan aliran darah di kelenjar penghasil steroid).

Pada tingkat sel tunggal, hormon cenderung mengendalikan satu atau lebih tahap pembatasan kecepatan reaksi metabolisme sel. Hampir selalu, kontrol semacam itu menyiratkan peningkatan sintesis atau pengaktifan protein enzim spesifik. Mekanisme spesifik dari pengaruh ini bergantung pada sifat kimiawi hormon.

Dipercaya bahwa hormon hidrofilik (peptida atau amina) tidak menembus ke dalam sel. Kontak mereka terbatas pada reseptor yang terletak di permukaan luar membran sel. Meskipun dalam beberapa tahun terakhir telah memberikan yang jelas bukti "internalisasi" hormon peptida (misalnya, insulin), hubungan proses induksi efek hormon tidak jelas. Pengikatan reseptor hormon memicu proses seri intramembrane yang mengarah pada penghapusan permukaan bagian dalam yang terletak di membran sel enzim adenilat siklase Unit katalitik aktif. Dengan adanya ion magnesium, enzim aktif mengubah adenosine triphosphate (ATP) menjadi adenosin monofosfat siklik (cAMP). Mengaktifkan terakhir satu atau lebih dari mereka yang hadir dalam sitosol sel cAMP-dependent protein kinase yang mempromosikan fosforilasi sejumlah enzim yang bertanggung jawab untuk aktivasi atau (kadang-kadang) inaktivasi, dan juga dapat mengubah konfigurasi dan sifat protein spesifik lainnya (misalnya, struktural dan membran), dimana Sintesis protein meningkat pada tingkat ribosom, proses transfer transmembran, dll, dan lain-lain, yaitu efek seluler hormon muncul. Peran kunci dalam rangkaian reaksi ini dimainkan oleh cAMP, tingkat di mana sel menentukan intensitas efek yang berkembang. Enzim yang menghancurkan cAMP intraselular, yaitu mengubahnya menjadi senyawa tidak aktif (5'-AMP), bersifat fosfodiesterase. Skema di atas adalah esensi dari apa yang disebut konsep mediator kedua, yang pertama kali diajukan pada tahun 1961. E. V. Sutherland dkk. Berdasarkan analisis aksi hormon pada dekomposisi glikogen dalam sel-sel hati. Mediator pertama adalah hormon itu sendiri, cocok untuk sel di luar. Efek dari beberapa senyawa mungkin berhubungan dengan penurunan tingkat cAMP dalam sel (melalui penghambatan aktivitas adenilat siklase atau peningkatan aktivitas phosphodiesterase). Perlu ditekankan bahwa cAMP bukan satu-satunya mediator kedua yang diketahui sampai sekarang. Peran ini juga dapat melakukan nukleotida siklik lainnya seperti siklik guanosin monofosfat (cGMP), ion kalsium, metabolit phosphatidylinositol dan mungkin Prostaglandin dihasilkan oleh aksi hormon pada fosfolipid membran sel. Bagaimanapun, mekanisme tindakan perantara perantara yang paling penting adalah fosforilasi protein intraselular.

Mekanisme lain dipostulasikan sehubungan dengan tindakan hormon lipofilik (steroid dan tiroid), reseptor yang dilokalisasi tidak pada permukaan sel tapi di dalam sel. Meskipun pertanyaan tentang bagaimana hormon-hormon ini memasuki sel saat ini masih kontroversial, skema klasik didasarkan pada penetrasi bebas mereka sebagai senyawa lipofilik. Namun, setelah masuk ke sel, hormon steroid dan tiroid sampai pada objek tindakan mereka - inti sel - dengan cara yang berbeda. Yang pertama berinteraksi dengan protein sitosolik (reseptor), dan kompleks yang dihasilkan, reseptor steroid, ditranslokasi ke nukleus, yang mengikat DNA secara reversibel, bertindak sebagai penggerak gen dan mengubah proses transkripsi. Akibatnya, mRNA spesifik muncul, yang meninggalkan nukleus dan menyebabkan sintesis protein dan enzim spesifik pada ribosom (translasi). Hormon tiroid yang secara langsung memasuki kromatin inti sel berperilaku dengan cara yang berbeda, sedangkan ikatan sitosol tidak hanya tidak dipromosikan, tapi bahkan menghambat interaksi nuklir dari hormon ini. Dalam beberapa tahun terakhir, ada laporan tentang kesamaan mendasar dalam mekanisme aksi seluler hormon steroid dan tiroid dan bahwa perbedaan di antara keduanya dapat dikaitkan dengan kesalahan dalam metode penyelidikan.

Perhatian khusus juga diberikan pada kemungkinan peran protein pengikat kalsium khusus (calmodulin) dalam modulasi metabolisme seluler setelah terpapar hormon. Konsentrasi ion kalsium dalam sel mengatur berbagai fungsi seluler, termasuk metabolisme nukleotida siklik itu sendiri, mobilitas sel dan organel individu, endo- dan eksositosis, arus aksonal dan pelepasan neurotransmiter. Kehadiran di sitoplasma hampir semua sel calmodulin memungkinkan untuk mengambil peran penting dalam pengaturan banyak aktivitas seluler. Data yang tersedia menunjukkan bahwa calmodulin dapat memainkan peran reseptor ion kalsium, yaitu yang terakhir memperoleh aktivitas fisiologis hanya setelah mengikatnya dengan calmodulin (atau protein serupa).

Ketahanan terhadap hormon tergantung pada keadaan kompleks kompleks reseptor hormon kompleks atau pada jalur aksi pasca reseptornya. Resistensi seluler terhadap hormon dapat disebabkan oleh perubahan reseptor membran sel atau pelanggaran hubungan dengan protein intraselular. Kelainan ini disebabkan oleh pembentukan reseptor dan enzim abnormal (lebih sering - patologi bawaan). Resistensi yang didapat terkait dengan terjadinya antibodi terhadap reseptor. Kemungkinan resistensi selektif organ individu terkait dengan hormon tiroid. Dengan resistensi selektif pada kelenjar pituitari, misalnya, hipertiroid dan gondok berkembang, berulang setelah perawatan bedah. Ketahanan terhadap kortison pertama kali dijelaskan oleh A. S. M. Vingerhoeds et al. Pada tahun 1976. Meskipun ada peningkatan kandungan kortisol dalam darah, gejala penyakit Itenko-Cushing tidak ada pada pasien, hipertensi dan hipokalemia dicatat.

Penyakit keturunan yang jarang terjadi termasuk kasus pseudohypoparathyroidism, yang secara klinis diwujudkan sebagai tanda defisiensi kelenjar paratiroid (tetani, hipokalsemia, hyperfosfataemia) dengan kadar hormon paratiroid yang tinggi atau normal.

Resistensi insulin merupakan salah satu link penting dalam patogenesis diabetes mellitus tipe II. Inti proses ini adalah pelanggaran pengikatan insulin ke reseptor dan transmisi sinyal melalui membran ke dalam sel. Peran penting dalam hal ini diberikan pada kinase reseptor insulin.

Dasar resistensi insulin adalah penurunan penyerapan glukosa oleh jaringan dan, akibatnya, hiperglikemia, yang menyebabkan hiperinsulinemia. Peningkatan insulin meningkatkan penyerapan glukosa oleh jaringan perifer, mengurangi pembentukan glukosa oleh hati, yang dapat menyebabkan glukosa normal dalam darah. Dengan penurunan fungsi sel beta pankreas, toleransi glukosa terganggu, dan diabetes mellitus berkembang.

Ternyata dalam beberapa tahun terakhir, resistensi insulin dalam kombinasi dengan hiperlipidemia, hipertensi arterial merupakan faktor penting dalam patogenesis tidak hanya diabetes mellitus, tapi juga banyak penyakit lain seperti aterosklerosis, hipertensi, obesitas. Ini pertama kali ditunjukkan oleh Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] dan disebut sindrom metabolik simtom kompleks ini "X".

Kelainan endokrin-metabolisme kompleks pada jaringan dapat bergantung pada proses lokal.

Hormon seluler dan neurotransmiter bertindak lebih dulu sebagai faktor jaringan, zat yang merangsang pertumbuhan sel, gerakan mereka di ruang angkasa, penguatan atau perlambatan proses biokimia dan fisiologis tertentu dalam tubuh. Baru setelah terbentuknya kelenjar endokrin muncul regulasi hormon yang tipis. Banyak hormon mamalia juga merupakan faktor jaringan. Dengan demikian, insulin dan glukagon berperan secara lokal sebagai faktor jaringan pada sel-sel di dalam pulau kecil. Akibatnya, sistem regulasi hormonal dalam kondisi tertentu memainkan peran utama dalam proses aktivitas vital dalam menjaga homeostasis di tubuh pada tingkat normal.

Pada tahun 1968, besar ahli patologi bahasa Inggris dan histochemists E. Pierce adalah teori lanjutan dari keberadaan suatu badan dari sistem neuroendokrin sel yang sangat khusus, fitur utama dari yang merupakan kapasitas khusus sel penyusunnya untuk mengembangkan amina biogenik dan hormon polipeptida (Apud-sistem). Sel memasuki sistem APUD disebut apudosit. Dengan sifat fungsi sistem zat aktif biologis dapat dibagi menjadi dua kelompok: (. Serotonin, katekolamin et al) suatu senyawa operasi fungsi ketat tertentu yang spesifik (insulin, glucagon, ACTH, hormon pertumbuhan, melatonin, dll), dan senyawa dengan beberapa fungsi.

Zat ini diproduksi di hampir semua organ. Apodosit bertindak pada tingkat jaringan sebagai pengatur homeostasis dan mengendalikan proses metabolisme. Akibatnya, dengan patologi (munculnya aborsi pada organ tertentu), gejala penyakit endokrin, sesuai dengan profil hormon yang disekresikan, berkembang. Diagnosis dengan lingkaran adalah tantangan yang signifikan dan didasarkan pada definisi umum hormon darah.

Pengukuran konsentrasi hormon dalam darah dan air seni adalah cara yang paling penting untuk mengevaluasi fungsi endokrin. Analisis urin dalam beberapa kasus lebih praktis, namun tingkat hormon dalam darah lebih akurat mencerminkan tingkat sekresi mereka. Ada metode biologis, kimiawi dan karbonasi untuk menentukan hormon. Metode biologis, secara umum, padat karya dan tidak spesifik. Kekurangan yang sama melekat pada banyak metode kimia. Yang paling banyak digunakan adalah metode karbonasi yang didasarkan pada perpindahan hormon berlabel dari ikatan spesifik dengan protein pembawa, reseptor atau antibodi oleh hormon alami yang terkandung dalam sampel yang dianalisis. Namun, definisi tersebut hanya mencerminkan sifat fisiko-kimiawi atau antigenik hormon, dan bukan aktivitas biologisnya, yang tidak selalu bersamaan. Dalam sejumlah kasus, penentuan hormon dilakukan di bawah kondisi beban spesifik, yang memungkinkan untuk menilai kemampuan cadangan kelenjar tertentu atau mekanisme umpan balik yang aman. Prasyarat wajib untuk mempelajari hormon harus menjadi pengetahuan tentang irama fisiologis sekresinya. Prinsip penting untuk menilai kandungan hormon adalah penentuan simultan parameter yang diatur (misalnya insulin dan glikemia). Dalam kasus lain, tingkat hormon dibandingkan dengan kandungan regulator fisiologisnya (misalnya, dalam penentuan hormon tiroksin dan tirotropik - TSH). Ini berkontribusi terhadap diagnosis banding kondisi patologis yang dekat (hipotiroidisme primer dan sekunder).

Metode diagnostik modern memungkinkan tidak hanya untuk mengidentifikasi penyakit endokrin, tetapi juga untuk menentukan hubungan utama patogenesisnya, dan akibatnya, asal mula terbentuknya patologi endokrin.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]