Hemostasis

Sistem hemostasis (hemostasis) adalah serangkaian mekanisme fungsional, morfologi, dan biokimia yang memastikan pemeliharaan keadaan cair darah, pencegahan dan penghentian pendarahan, serta integritas pembuluh darah.

Pada seluruh organisme, tanpa adanya efek patologis, keadaan cair darah merupakan konsekuensi dari keseimbangan faktor-faktor yang menentukan proses

Koagulasi dan pencegahan perkembangannya. Pelanggaran keseimbangan tersebut dapat disebabkan oleh banyak faktor, namun, terlepas dari penyebab etiologinya, pembentukan trombus dalam tubuh terjadi menurut hukum yang seragam dengan masuknya elemen seluler, enzim, dan substrat tertentu dalam prosesnya.

Dalam pembekuan darah, dibedakan menjadi dua mata rantai: hemostasis seluler (vaskular-trombosit) dan plasma (koagulasi).

• Hemostasis seluler dipahami sebagai adhesi sel (yaitu interaksi sel dengan permukaan asing, termasuk sel-sel dari jenis yang berbeda), agregasi (perekatan sel-sel darah yang sama), serta pelepasan zat-zat dari elemen yang terbentuk yang mengaktifkan hemostasis plasma.
• Hemostasis plasma (koagulasi) merupakan serangkaian reaksi yang melibatkan faktor pembekuan darah, yang berakhir dengan proses pembentukan fibrin. Fibrin yang dihasilkan selanjutnya dihancurkan oleh plasmin (fibrinolisis).

Penting untuk dicatat bahwa pembagian reaksi hemostatik menjadi seluler dan plasma bersifat kondisional, tetapi berlaku dalam sistem in vitro dan secara signifikan menyederhanakan pilihan metode yang memadai dan interpretasi hasil diagnostik laboratorium patologi hemostasis. Di dalam tubuh, kedua mata rantai sistem pembekuan darah ini saling terkait erat dan tidak dapat berfungsi secara terpisah.

Dinding pembuluh darah memegang peranan yang sangat penting dalam pelaksanaan reaksi hemostasis. Sel endotel pembuluh darah mampu mensintesis dan/atau mengekspresikan berbagai zat aktif biologis pada permukaannya yang memodulasi pembentukan trombus. Zat-zat tersebut meliputi faktor von Willebrand, faktor relaksasi endotel (nitrit oksida), prostasiklin, trombomodulin, endotelin, aktivator plasminogen tipe jaringan, inhibitor aktivator plasminogen tipe jaringan, faktor jaringan (tromboplastin), inhibitor jalur faktor jaringan, dan beberapa zat lainnya. Selain itu, membran sel endotel membawa reseptor yang, dalam kondisi tertentu, memediasi pengikatan ke ligan molekuler dan sel yang beredar bebas dalam aliran darah.

Jika tidak ada kerusakan, sel endotel yang melapisi pembuluh darah memiliki sifat tahan trombotik, yang membantu menjaga keadaan darah tetap cair. Ketahanan terhadap trombotik pada endotelium dipastikan oleh:

• inersia kontak permukaan internal (menghadap lumen pembuluh) sel-sel ini;
• sintesis penghambat kuat agregasi trombosit - prostasiklin;
• adanya trombomodulin pada membran sel endotel, yang mengikat trombin; dalam hal ini, yang terakhir kehilangan kemampuan untuk menyebabkan pembekuan darah, tetapi mempertahankan efek pengaktifan pada sistem dua antikoagulan fisiologis terpenting - protein C dan S;
• kandungan mukopolisakarida yang tinggi pada permukaan bagian dalam pembuluh darah dan fiksasi kompleks heparin-antitrombin III (ATIII) pada endotelium;
• kemampuan untuk mengeluarkan dan mensintesis aktivator plasminogen jaringan, yang memastikan fibrinolisis;
• kemampuan untuk merangsang fibrinolisis melalui sistem protein C dan S.

Pelanggaran integritas dinding pembuluh darah dan/atau perubahan sifat fungsional sel endotel dapat berkontribusi pada perkembangan reaksi protrombotik - potensi antitrombotik endotelium diubah menjadi trombogenik. Penyebab yang menyebabkan cedera pembuluh darah sangat beragam dan mencakup faktor eksogen (kerusakan mekanis, radiasi pengion, hipertermia dan hipotermia, zat beracun, termasuk obat-obatan, dll.) dan faktor endogen. Yang terakhir termasuk zat aktif biologis (trombin, nukleotida siklik, sejumlah sitokin, dll.), yang dalam kondisi tertentu dapat menunjukkan sifat agresif membran. Mekanisme kerusakan dinding pembuluh darah seperti itu merupakan karakteristik dari banyak penyakit yang disertai dengan kecenderungan pembentukan trombus.

Semua elemen seluler darah berpartisipasi dalam trombogenesis, tetapi untuk trombosit (tidak seperti eritrosit dan leukosit) fungsi prokoagulan adalah yang utama. Trombosit tidak hanya bertindak sebagai peserta utama dalam proses pembentukan trombus, tetapi juga memiliki efek signifikan pada mata rantai hemokoagulasi lainnya, menyediakan permukaan fosfolipid aktif yang diperlukan untuk pelaksanaan proses hemostasis plasma, melepaskan sejumlah faktor koagulasi ke dalam darah, memodulasi fibrinolisis dan mengganggu konstanta hemodinamik baik melalui vasokonstriksi sementara yang disebabkan oleh pembentukan tromboksan A ₂ maupun melalui pembentukan dan pelepasan faktor mitogenik yang mendorong hiperplasia dinding pembuluh darah. Ketika trombogenesis dimulai, terjadi aktivasi trombosit (yakni aktivasi glikoprotein dan fosfolipase trombosit, metabolisme fosfolipid, pembentukan pembawa pesan sekunder, fosforilasi protein, metabolisme asam arakidonat, interaksi aktin dan miosin, pertukaran Na ⁺ /H ⁺, ekspresi reseptor fibrinogen, serta pendistribusian kembali ion kalsium) dan induksi proses adhesi, reaksi pelepasan dan agregasi; adhesi mendahului reaksi pelepasan dan agregasi trombosit dan merupakan langkah pertama dalam proses hemostatik.

Bila lapisan endotel rusak, komponen subendotel dinding pembuluh darah (kolagen fibrilar dan non-fibrilar, elastin, proteoglikan, dll.) bersentuhan dengan darah dan membentuk permukaan untuk mengikat faktor von Willebrand, yang tidak hanya menstabilkan faktor VIII dalam plasma, tetapi juga memainkan peran penting dalam proses adhesi trombosit, yang menghubungkan struktur subendotel dengan reseptor sel.

Adhesi trombosit ke permukaan trombogenik disertai dengan penyebarannya. Proses ini diperlukan untuk interaksi yang lebih lengkap antara reseptor trombosit dengan ligan tetap, yang berkontribusi pada perkembangan lebih lanjut pembentukan trombus, karena, di satu sisi, hal ini memberikan hubungan yang lebih kuat antara sel-sel yang melekat dengan dinding pembuluh darah, dan di sisi lain, fibrinogen yang diimobilisasi dan faktor von Willebrand mampu bertindak sebagai agonis trombosit, yang berkontribusi pada aktivasi lebih lanjut dari sel-sel ini.

Selain berinteraksi dengan permukaan asing (termasuk pembuluh darah yang rusak), trombosit dapat saling menempel, yaitu agregat. Agregasi trombosit disebabkan oleh berbagai macam zat, seperti trombin, kolagen, ADP, asam arakidonat, tromboksan A ₂, prostaglandin G ₂ dan H ₂, serotonin, adrenalin, faktor pengaktif trombosit, dan lain-lain. Zat eksogen (tidak ada dalam tubuh), seperti lateks, juga dapat berperan sebagai proagregan.

Baik adhesi maupun agregasi trombosit dapat menyebabkan perkembangan reaksi pelepasan - proses sekresi spesifik yang bergantung pada Ca ²⁺ di mana trombosit melepaskan sejumlah zat ke dalam ruang ekstraseluler. Reaksi pelepasan diinduksi oleh ADP, adrenalin, jaringan ikat subendotel, dan trombin. Awalnya, isi granula padat dilepaskan: ADP, serotonin, Ca ²⁺; stimulasi trombosit yang lebih intens diperlukan untuk pelepasan isi granula α (faktor trombosit 4, β-tromboglobulin, faktor pertumbuhan trombosit, faktor von Willebrand, fibrinogen, dan fibronektin). Granula liposomal yang mengandung hidrolase asam dilepaskan hanya dengan adanya kolagen atau trombin. Perlu diperhatikan bahwa faktor-faktor yang dilepaskan dari trombosit berkontribusi terhadap penutupan cacat dinding pembuluh darah dan perkembangan sumbat hemostatik, namun, dengan kerusakan pembuluh darah yang cukup nyata, aktivasi trombosit lebih lanjut dan perlekatannya ke area permukaan pembuluh darah yang cedera membentuk dasar untuk pengembangan proses trombotik yang meluas dengan oklusi pembuluh darah berikutnya.

Bagaimanapun, hasil kerusakan sel endotel adalah perolehan sifat prokoagulan oleh intima vaskular, yang disertai dengan sintesis dan ekspresi faktor jaringan (tromboplastin), inisiator utama proses pembekuan darah. Tromboplastin sendiri tidak memiliki aktivitas enzimatik, tetapi dapat bertindak sebagai kofaktor faktor VII yang diaktifkan. Kompleks tromboplastin/faktor VII mampu mengaktifkan faktor X dan faktor XI, sehingga menyebabkan pembentukan trombin, yang pada gilirannya menginduksi perkembangan lebih lanjut dari reaksi hemostasis seluler dan plasma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mekanisme pengaturan hemostasis

Sejumlah mekanisme penghambatan mencegah aktivasi reaksi koagulasi yang tidak terkendali yang dapat menyebabkan trombosis lokal atau koagulasi intravaskular diseminata. Mekanisme ini meliputi inaktivasi enzim prokoagulan, fibrinolisis, dan degradasi faktor koagulasi yang diaktifkan, terutama di hati.

Inaktivasi faktor koagulasi

Inhibitor protease plasma (antitrombin, inhibitor jalur faktor jaringan, _2- makroglobulin, kofaktor heparin II) menonaktifkan enzim koagulasi. Antitrombin menghambat trombin, faktor Xa, faktor Xla, dan faktor IXa. Heparin meningkatkan aktivitas antitrombin.

Dua protein yang bergantung pada vitamin K, protein C dan protein S, membentuk kompleks yang secara proteolitik menonaktifkan faktor VIlla dan Va. Trombin, dengan mengikat reseptor pada sel endotel yang disebut trombomodulin, mengaktifkan protein C. Protein C yang diaktifkan, bersama dengan protein S dan fosfolipid sebagai kofaktor, mengproteolisis faktor VIIIa dan Va.

Fibrinolisis

Deposisi fibrin dan fibrinolisis harus seimbang untuk mempertahankan dan membatasi bekuan hemostatik selama perbaikan dinding pembuluh darah yang rusak. Sistem fibrinolitik melarutkan fibrin menggunakan plasmin, enzim proteolitik. Fibrinolisis diaktifkan oleh aktivator plasminogen yang dilepaskan dari sel endotel vaskular. Aktivator plasminogen dan plasminogen plasma mengikat fibrin. Aktivator plasminogen secara katalitik memecah plasminogen, membentuk plasmin. Plasmin membentuk produk degradasi fibrin yang larut, yang dilepaskan ke dalam sirkulasi.

Aktivator plasminogen dibagi menjadi beberapa jenis. Aktivator plasminogen jaringan (tPA) sel endotel memiliki aktivitas rendah saat bebas dalam larutan, tetapi efektivitasnya meningkat saat berinteraksi dengan fibrin dalam jarak dekat dengan plasminogen. Jenis kedua, urokinase, ada dalam bentuk rantai tunggal dan rantai ganda dengan sifat fungsional yang berbeda. Urokinase rantai tunggal tidak dapat mengaktifkan plasminogen bebas, tetapi seperti tPA, ia dapat mengaktifkan plasminogen saat berinteraksi dengan fibrin. Konsentrasi jejak plasmin membelah urokinase rantai tunggal menjadi rantai ganda, yang mengaktifkan plasminogen dalam larutan serta terikat pada fibrin. Sel epitel dalam saluran ekskresi (misalnya, tubulus ginjal, saluran mamae) mengeluarkan urokinase, yang merupakan aktivator fisiologis fibrinolisis di saluran ini. Streptokinase, produk bakteri yang biasanya tidak ditemukan dalam tubuh, adalah aktivator plasminogen potensial lainnya. Streptokinase, urokinase, dan tPA rekombinan (alteplase) digunakan secara terapeutik untuk menginduksi fibrinolisis pada pasien dengan penyakit trombotik akut.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Pengaturan fibrinolisis

Fibrinolisis diatur oleh inhibitor aktivator plasminogen (PAI) dan inhibitor plasmin, yang memperlambat fibrinolisis. PAI-1 adalah PAI terpenting, yang dilepaskan dari sel endotel vaskular, menonaktifkan tPA, urokinase, dan mengaktifkan trombosit. Inhibitor plasmin terpenting adalah α-antiplasmin, yang menonaktifkan plasmin bebas yang dilepaskan dari bekuan. Beberapa α-antiplasmin dapat mengikat bekuan fibrin melalui faktor XIII, mencegah aktivitas plasmin yang berlebihan di dalam bekuan. Urokinase dan tPA dibersihkan dengan cepat oleh hati, yang merupakan mekanisme lain untuk mencegah fibrinolisis berlebihan.

Reaksi hemostatik, yang keseluruhannya secara umum disebut sebagai hemostasis plasma (koagulasi), pada akhirnya mengarah pada pembentukan fibrin; reaksi ini terutama dilakukan oleh protein yang disebut faktor plasma.

Tata Nama Internasional Faktor Koagulasi

Faktor	Sinonim	Waktu paruh, h
SAYA	Fibrinogen*	72-120
II	Protrombin*	48-96
AKU AKU AKU	Tromboplastin jaringan, faktor jaringan	-
IV	Ion kalsium	-
Bahasa Indonesia: V	Proakselerin*, Globulin Ac	15-18
Bahasa Indonesia: Ke-VI	Accelerin (tidak lagi digunakan)
Bahasa Indonesia: 7	Prokonversi*	4-6
Bahasa Indonesia: Kedelapan belas	Globulin A antihemofilik	7-8
Bahasa Indonesia: IX	Faktor Natal, komponen tromboplastin plasma,	Tanggal 15-30
	Faktor antihemofilik B*
X	Faktor Stewart-Prower*	30-70
Ke-11	Faktor antihemofilik C	30-70
Bahasa Indonesia: XII	Faktor Hageman, faktor kontak*	50-70
Bagian XIII	Fibrinase, faktor penstabil fibrin Tambahan:	72
	Faktor von Willebrand	18-30
	Faktor Fletcher, prekallikrein plasma	-
	Faktor Fitzgerald, kininogen dengan berat molekul tinggi	-

*Disintesis di hati.

Fase-fase hemostasis plasma

Proses hemostasis plasma secara kondisional dapat dibagi menjadi 3 fase.

Fase I - pembentukan protrombinase atau aktivasi kaskade kontak-kalikrein-kinin. Fase I adalah proses multi-tahap yang menghasilkan akumulasi kompleks faktor dalam darah yang dapat mengubah protrombin menjadi trombin, itulah sebabnya kompleks ini disebut protrombinase. Ada jalur intrinsik dan ekstrinsik untuk pembentukan protrombinase. Dalam jalur intrinsik, pembekuan darah dimulai tanpa partisipasi tromboplastin jaringan; faktor plasma (XII, XI, IX, VIII, X), sistem kallikrein-kinin, dan trombosit berpartisipasi dalam pembentukan protrombinase. Sebagai hasil dari inisiasi reaksi jalur intrinsik, kompleks faktor Xa dengan V terbentuk pada permukaan fosfolipid (faktor trombosit 3) dengan adanya kalsium terionisasi. Seluruh kompleks ini bertindak sebagai protrombinase, mengubah protrombin menjadi trombin. Faktor pemicu mekanisme ini adalah XII, yang diaktifkan baik sebagai akibat kontak darah dengan permukaan asing, atau setelah kontak darah dengan subendotel (kolagen) dan komponen jaringan ikat lainnya setelah terjadi kerusakan pada dinding pembuluh darah; atau faktor XII diaktifkan oleh pembelahan enzimatik (oleh kalikrein, plasmin, protease lainnya). Dalam jalur ekstrinsik pembentukan protrombinase, peran utama dimainkan oleh faktor jaringan (faktor III), yang diekspresikan pada permukaan sel setelah terjadi kerusakan jaringan dan membentuk kompleks dengan faktor VIIa dan ion kalsium yang mampu mengubah faktor X menjadi faktor Xa, yang mengaktifkan protrombin. Selain itu, faktor Xa secara retrograd mengaktifkan kompleks faktor jaringan dan faktor VIIa. Dengan demikian, jalur intrinsik dan ekstrinsik terhubung pada faktor koagulasi. Apa yang disebut "jembatan" antara jalur ini terwujud melalui aktivasi bersama faktor XII, VII, dan IX. Fase ini berlangsung dari 4 menit 50 detik hingga 6 menit 50 detik.

Fase II - pembentukan trombin. Pada fase ini, protrombinase bersama dengan faktor koagulasi V, VII, X dan IV mengubah faktor II yang tidak aktif (protrombin) menjadi faktor IIa yang aktif - trombin. Fase ini berlangsung selama 2-5 detik.

Fase III - pembentukan fibrin. Trombin memecah dua peptida A dan B dari molekul fibrinogen, mengubahnya menjadi monomer fibrin. Molekul-molekul yang terakhir berpolimerisasi terlebih dahulu menjadi dimer, kemudian menjadi oligomer, yang masih larut, terutama dalam lingkungan asam, dan akhirnya menjadi polimer fibrin. Selain itu, trombin mendorong konversi faktor XIII menjadi faktor XIIIa. Yang terakhir, dengan adanya Ca ²⁺, mengubah polimer fibrin dari bentuk labil, mudah larut oleh fibrinolisin (plasmin), menjadi bentuk yang larutnya lambat dan terbatas, yang membentuk dasar bekuan darah. Fase ini berlangsung 2-5 detik.

Selama pembentukan trombus hemostatik, penyebaran pembentukan trombus dari lokasi kerusakan ke dinding pembuluh sepanjang dasar vaskular tidak terjadi, karena hal ini dicegah oleh potensi antikoagulan darah yang meningkat pesat setelah koagulasi dan aktivasi sistem fibrinolitik.

Mempertahankan darah dalam keadaan cair dan mengatur laju interaksi faktor-faktor dalam semua fase pembekuan darah sebagian besar ditentukan oleh keberadaan zat-zat alami dalam aliran darah yang memiliki aktivitas antikoagulan. Keadaan cair darah memastikan keseimbangan antara faktor-faktor yang menginduksi pembekuan darah dan faktor-faktor yang mencegah perkembangannya, dan yang terakhir tidak dialokasikan ke sistem fungsional yang terpisah, karena penerapan efeknya paling sering tidak mungkin tanpa partisipasi faktor prokoagulan. Oleh karena itu, alokasi antikoagulan yang mencegah aktivasi faktor pembekuan darah dan menetralkan bentuk aktifnya sangat kondisional. Zat-zat yang memiliki aktivitas antikoagulan terus-menerus disintesis dalam tubuh dan dilepaskan ke aliran darah pada tingkat tertentu. Ini termasuk ATIII, heparin, protein C dan S, penghambat jalur koagulasi jaringan TFPI ( penghambat kompleks faktor jaringan-faktor VIIa-Ca ^{2+ ) yang baru ditemukan, α}₂ -makroglobulin, antitripsin, dll. Selama pembekuan darah, fibrinolisis, zat dengan aktivitas antikoagulan juga terbentuk dari faktor pembekuan darah dan protein lainnya. Antikoagulan memiliki efek yang nyata pada semua fase pembekuan darah, sehingga mempelajari aktivitasnya dalam gangguan pembekuan darah sangat penting.

Setelah fibrin distabilkan, bersama dengan elemen yang terbentuk yang membentuk trombus merah primer, dua proses utama fase pascakoagulasi dimulai - fibrinolisis spontan dan retraksi, yang akhirnya mengarah pada pembentukan trombus akhir yang lengkap secara hemostatik. Biasanya, kedua proses ini terjadi secara paralel. Fibrinolisis spontan fisiologis dan retraksi berkontribusi pada pemadatan trombus dan kinerja fungsi hemostatiknya. Sistem plasmin (fibrinolitik) dan fibrinase (faktor XIIIa) mengambil bagian aktif dalam proses ini. Fibrinolisis spontan (alami) mencerminkan reaksi kompleks antara komponen sistem plasmin dan fibrin. Sistem plasmin terdiri dari empat komponen utama: plasminogen, plasmin (fibrinolisin), aktivator proenzim fibrinolisis dan inhibitornya. Pelanggaran rasio komponen sistem plasmin menyebabkan aktivasi patologis fibrinolisis.

Dalam praktik klinis, studi sistem hemostasis mengejar tujuan berikut:

• diagnostik gangguan sistem hemostasis;
• menentukan dapat diterimanya tindakan bedah apabila ditemukan kelainan pada sistem hemostasis;
• pemantauan pengobatan dengan antikoagulan langsung dan tidak langsung, serta terapi trombolitik.

Hemostasis vaskular-trombosit (primer)

Hemostasis vaskular-trombosit, atau primer, terganggu oleh perubahan pada dinding pembuluh darah (patologi kapiler distrofik, imunoalergi, neoplastik, dan traumatis); trombositopenia; trombositopati, kombinasi patologi kapiler dan trombositopenia.

Komponen vaskular hemostasis

Ada indikator berikut yang mencirikan komponen vaskular hemostasis.

• Tes cubitan. Kulit dikumpulkan di bawah tulang selangka menjadi lipatan dan dijepit. Pada orang sehat, tidak ada perubahan yang terjadi pada kulit baik segera setelah dijepit maupun setelah 24 jam. Jika resistensi kapiler terganggu, petekie atau memar muncul di tempat cubitan, yang terutama terlihat jelas setelah 24 jam.
• Uji torniket. Mundurlah 1,5-2 cm dari fosa vena kubiti, buatlah lingkaran dengan diameter sekitar 2,5 cm. Letakkan manset tonometer di bahu dan berikan tekanan sebesar 80 mmHg. Pertahankan tekanan pada satu level selama 5 menit. Semua petekie yang muncul di lingkaran yang digariskan dihitung. Pada individu yang sehat, petekie tidak terbentuk atau jumlahnya tidak lebih dari 10 (uji torniket negatif). Jika resistensi dinding kapiler terganggu, jumlah petekie meningkat tajam setelah pengujian.

Komponen trombosit hemostasis

Indikator yang mencirikan komponen trombosit hemostasis:

• Penentuan durasi perdarahan menurut Duke.
• Menghitung jumlah trombosit dalam darah.
• Penentuan agregasi trombosit dengan ADP.
• Penentuan agregasi trombosit dengan kolagen.
• Penentuan agregasi trombosit dengan adrenalin.
• Penentuan agregasi trombosit dengan ristocetin (penentuan aktivitas faktor von Willebrand).