Hepatitis Fulminant (ganas)

Hepatitis mukminan adalah bentuk klinis khusus dari hepatitis akut, akibat nekrosis hati yang patuh atau masif yang disebabkan oleh agen etiologis dan ditandai dengan gejala klinis dan biokimia dari insufisiensi hati progresif yang kompleks.

Infeksi HCV ganas digambarkan dengan berbagai nama: nekrosis akut hati, hati beracun, besar atau submasif nekrosis hepatodystrophy hati, atrofi kuning akut hati dan lain-lain Semua judul yang ada tidak dapat dianggap benar-benar sukses karena mereka baik mencerminkan perubahan morfologi (nekrosis hati). , atau sama sekali tidak menutupi esensi patogenesis perubahan hati (toxic dystrophy of the liver). Dalam literatur asing, istilah "hepatitis fulminan", yaitu hepatitis dengan fulminan, digunakan untuk menunjuk bentuk-bentuk semacam itu. Pada dasarnya, terminologi ini tidak pantas, namun istilah "fulminan", atau "fulminan" terdengar terlalu fatal, terutama jika kita menganggap bahwa dalam beberapa tahun terakhir, penyakit ini sering berakhir pada pemulihan.

Jangan memuaskan dokter dan istilah seperti "hepatodistrofi", "gagal hati", "ensefalopati portal", "ensefalopati hati", "hepatargia," hepatonekrosis, dan lain-lain.

Menurut pendapat kebanyakan dokter, misalnya, hepatitis virus, disertai dengan nekrosis hati yang masif atau patuh dan gagal hati progresif, lebih tepat disebut ganas, mengingat tingkat keparahan manifestasi klinis dan kematian tinggi. Bentuk ganas tidak dapat diidentifikasi dengan bentuk penyakit yang parah. Ini adalah dua keadaan yang berbeda secara kualitatif - baik dalam manifestasi klinis (dengan bentuk ganas, gejala yang tidak ada dalam bentuk hepatitis lainnya) dan nekrosis morfologis (masif, kadang total, nekrosis hanya terdeteksi dalam bentuk ganas). Di sisi lain, bentuk ganas tidak dapat diidentifikasi dengan konsep "gagal hati" atau "koma hati". Istilah "bentuk ganas" berfungsi untuk merujuk pada bentuk klinis hepatitis virus yang terpisah, sedangkan konsep "kegagalan hati" mencerminkan pelanggaran fungsi hati. Hal ini diterima untuk membedakan antara insufisiensi hati I, II, III derajat, dan juga bentuk hepatitis ganas yang dikompensasikan, di bawah subkompensasi dan dekompensasi. Dalam kasus-kasus ketika kegagalan hati disertai dengan kerusakan SSP, adalah kebiasaan untuk membicarakan koma hepatik. Akibatnya, koma hepatik adalah manifestasi insufisiensi hati yang sangat parah, tahap akhirnya.

Bentuk ganas tidak bisa diartikan sebagai komplikasi hepatitis virus. Masih S.P. Botkin mengemukakan proposisi bahwa atrofi kuning akut sesuai dengan konsep "ikterus ikterik katarak" sebagai bentuk yang paling parah, disatukan dengannya dalam etiologi dan esensi. Menurut ide modern, dalam setiap, bahkan kasus hepatitis virus yang paling mudah sekalipun, sel hati mati, yaitu, ada "atrofi hati dalam miniatur." Mengingat hal ini, bentuk ganas harus dianggap sebagai bentuk hepatitis virus yang paling parah.

[1], [2], [3], [4],

Penyebab hepatitis ganas

Di antara faktor-faktor yang dapat menentukan perkembangan proses fulminan di hati, terutama virus hepatotropik - patogen hepatitis A, B, C, D dan E, dibedakan, dan bagiannya dalam kejadian hepatitis ganas adalah 60-70%.

Virus herpetik 1, 2, 4, 5 dan 6 jenis dapat diisolasi sebagai agen penyebab hepatitis fulminan.

Hepatitis Fulpminant dapat terjadi dengan kerusakan hati yang beracun akibat keracunan dengan alkohol, jamur, racun industri, serta obat-obatan (antidepresan, obat antituberkulosis, parasetamol, dll.). Beberapa penyakit metabolik "seperti penyakit Wilson-Konovalov, steatohepatitis, dalam beberapa kasus menjadi penyebab hepatitis fulminan. Perlu dicatat bahwa, menurut berbagai penulis, dalam 20-40% kasus etiologi hepatitis fulminate tetap tidak stabil.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Patomorfologi

Dalam hal keparahan dan prevalensi, nekrosis hati dalam bentuk hepatitis ganas dapat menjadi besar atau patuh. Dengan nekrosis masif, hampir semua epithelium binasa atau tepi sel yang tidak signifikan tertinggal di sekitar pinggiran lobulus. Dengan nekrosis submisif, mayoritas hepatosit hancur. Terutama di bagian tengah lobulus.

Nekrosis hati bisa akut atau subakut. Dengan hepatitis virus, biasanya diamati pada puncak manifestasi klinis, dari tanggal 5 sampai 14 hari penyakit ini. Nekrosis hati yang jarang terjadi pada hati berkembang pada saat timbulnya penyakit ini, bahkan sebelum munculnya ikterus (bentuk kilat), atau pada periode akhir - pada minggu ke 3-4 sejak timbulnya penyakit (bentuk subakut).

Ketika penyelidikan pathoanatomis menunjukkan nekrosis akut pada hati, penurunan massa hampir dua kali, kapsul keriput konsistensi lembek dicatat; Hati tampak kabur di atas meja, kainnya mudah robek. Pada suatu bagian, area warna oker-kuning atau merah tua yang luas ditentukan dengan menghamili jaringan dengan empedu dan sirkulasi darah yang mengganggu (menggarisbawahi muscat). Pemeriksaan histologis menunjukkan area yang luas dari stroma yang rusak dan tertidur dengan hanya mempertahankan sebagian kecil epitel hati di sepanjang pinggiran lobus; Proses regeneratif tidak ada atau tidak signifikan. Stroma dan retikuloendotelium biasanya tidak mengalami nekrosis. Perubahan nekrotik begitu besar sehingga obat menyerupai gambar autolisis kadaver lengkap dari hati.

Gambaran seperti itu biasanya diamati pada kasus hasil mematikan pada hari ke 6-8 penyakit ini. Pada permulaan kematian, hati juga berkurang dalam ukuran dan lembek, tapi agak lebih elastis dalam konsistensi dan ditunjukkan berbintik-bintik oleh banyak merah kecil yang tenggelam dan beberapa tambalan kuning menonjol. Dalam studi histologis, bidang yang luas dari berbagai tingkat prevalensi perubahan distrofi pada parenkim hati dengan penghilangan detritus seluler secara bertahap ditentukan, sampai kehancuran total parenkim.

Dengan nekrosis subakut, hati biasanya padat, tanpa penurunan berat badan yang signifikan. Mikroskopis mengamati heterogenitas perubahan morfologi di berbagai daerah daripadanya karena lobus keterlibatan bertahap dalam proses nekrotik: selain nekrosis masif dan submassivnsh di lobulus tertentu regenerasi aktif terlihat hidup hepatosit dengan lokalisasi sel regeneratif sebaiknya sekitar Portal saluran s, dengan proliferasi jaringan ikat dan gangguan parenkim arsitektonis . Zona regenerasi sel ada semacam atomisasi hepatosit obesitas dengan peningkatan dalam ukuran dan ketekunan di pusat inti. Proses di berbagai bagian hati berjalan berbeda. Di pusat, terutama prigiljusth, lokasi yang dekat dengan pengembangan pembuluh besar proses patologis melampaui perubahan pada situs perifer organ. Selain itu, lobus kiri hati biasanya lebih terpengaruh oleh hak. Jika nekrosis hati akut telah ditunda untuk waktu yang lama (5-6 bulan atau lebih), maka gambar sirosis postnecrotic.

Dalam bentuk ganas dari perubahan distrofik hepatitis terdeteksi tidak hanya di hati tetapi juga di ginjal, limpa, otak dan organ tubuh lainnya. Pasien yang meninggal karena koma hepatik, pameran ginjal berbagai tingkat lemak keparahan dan distrofi protein, sampai nekrosis luas dari epitel ginjal; dalam limpa - pembilasan, dan hiperplasia pulp myelosis reticular: di otak - perubahan degeneratif parah sel-sel saraf, dinding pembuluh glia istimewa lokal di korteks, daerah subkortikal dari batang otak dan otak kecil. Dalam beberapa kasus, studi histologis otak anak-anak yang meninggal karena koma hepatik, mengungkapkan infiltrat sel perivaskular sekitar basal ganglia di pia mater dan materi putih subkortikal. Biasanya ada gangguan peredaran darah, stasis, edema perivaskular, macroglia perubahan degeneratif yang parah, yang menyebabkan kematiannya, dan mikroglia. Pada kasus distrofi subakut, perubahan proliferasi pada makroglia dicatat. Perubahan morfologis di otak biasanya dikaitkan dengan efek racun yang berkembang sehubungan dengan pembubaran jaringan hepatik yang cepat.

Mengapa hepatitis individu mengambil jalan yang ganas?

Pertanyaannya sangat rumit. Mengingat bahwa hepatitis fulminan berkembang hampir secara eksklusif pada anak-anak, dan sangat sering -. Prematur berusia 2-6 bulan, dapat diasumsikan bahwa faktor penentu adalah sistem kekebalan tubuh tidak memadai dan sensitivitas khusus proses metabolisme yang terjadi di negara-dibedakan parenkim hati

Hal ini diperlukan untuk memperhitungkan fakta bahwa pada usia 1 tahun ada pertumbuhan anak yang sangat cepat dan peningkatan massa hati, yang, pada gilirannya, menentukan intensitas proses metabolisme dan, akibatnya, kerentanan mereka meningkat.

Faktor yang sangat mempengaruhi perjalanan hepatitis virus, juga dapat menular yang tinggi dari patogen. Penting untuk ditekankan bahwa semua anak yang meninggal karena nekrosis hati besar didiagnosis dengan hepatitis B atau hepatitis B dan D; Infeksi di dalamnya terjadi dengan transfusi plasma atau darah intravena, terkadang banyak, yaitu infeksi yang masif.

Paradoks sekilas tampaknya adalah tidak adanya HBsAg dalam serum anak-anak dengan bentuk hepatitis ganas. Dari 36 pasien yang diperiksa dengan nekrosis hati masif, HBsAg terdeteksi pada 9 anak. Dan antigen pada pasien ini ditentukan hanya untuk pertama kalinya hari sakit; Selama penelitian selanjutnya pada periode precomatous dan koma tidak lagi ditentukan. Data ini dapat dijelaskan dengan penghancuran total parenkim hati, yang berfungsi sebagai substrat morfologi untuk replikasi virus.

Ternyata, dengan hepatitis fulminan karena sintesis HBsAg miskin di hepatosit dan mendalam rusak asupan cukup dalam darahnya bukan antigen berlebih (seperti halnya dengan cahaya dan bentuk moderat) ada kelebihan antibodi yang sesuai (anti-NVE;, anti-HBs dan anti-HBV).

Dengan demikian, penelitian kami telah memungkinkan kami untuk memperdalam pemahaman kita tentang imunopatogenesis hepatitis virus. Mereka sampai batas tertentu memungkinkan kita untuk percaya bahwa serangan hiperimun terhadap hati yang terinfeksi berperan dalam pengembangan bentuk penyakit ganas. Ada juga alasan untuk mengetahui efek virus dan kompleksnya dengan antibodi sebagai faktor penentu dalam pengembangan nekrosis hati masif. Dalam mekanisme intim interaksi virus dengan hepatosit, proses peroksidasi lipid yang diaktifkan dan tindakan hidrolase lysosomal sangat penting.

Hipotesis yang diajukan oleh kami dapat menjadi dasar untuk membangun terapi patogenetik untuk bentuk hepatitis virus yang parah dan menjadi titik awal untuk mempelajari lebih dalam tentang patogenesis penyakit ini.

Bagaimana hepatitis ganas berkembang?

Peran virus hepatotropika

Patogenesis bentuk ganas tetap sulit dan kurang dipahami. Pertama-tama, sulit untuk menjawab pertanyaan apa yang ada di balik longsoran salju yang tidak terkendali dari parenkim hati, apa peran virus dan faktor agresi autoimun di dalamnya, apa mekanisme penggerak sitolisis dan autolysis.

Kami mencoba menjawab pertanyaan ini berdasarkan studi komprehensif tentang persistensi virus hepatotropika, studi tentang peroksidasi lipid, aktivitas hidrolase lisosomal, fiksasi antibodi spesifik dan autoantibodi pada jaringan hati.

Pada HBV lzolat yang diperoleh dari pasien dengan fulminan berupa hepatitis B, mutasi multipel dan unik pada daerah pr-co-dan inti gen C, dan juga gen polimerase, terdeteksi secara signifikan lebih sering daripada pada pasien dengan varian penyakit jinak. Selain itu, dengan frekuensi tinggi dengan hepatitis B fulminan pada genom HBV, ada pelanggaran sintesis daerah p-e-82 secara keseluruhan.

Ada bukti pendeteksian yang menonjol pada pasien dengan hepatitis B fulminan dari strain masif HBVe-minus.

Dalam kemunculan bentuk ganas pada hepatitis virus akut, selain strain mutan patogen, sangat penting diberikan pada infeksi campuran. Misalnya, koinfeksi dengan virus hepatitis B dan D, serta superinfeksi dengan virus hepatitis D pada pengangkutan HBV kronis atau hepatitis B kronis, dapat menyebabkan pembentukan bentuk hepatitis fulminan dengan frekuensi tinggi.

Seperti yang telah ditunjukkan oleh penelitian, dengan koinfeksi dengan hepatitis B dan D, bentuk ringan penyakit ini terdaftar pada 14%, sedang - 18, berat - dalam 30, dan ganas - pada 52% pasien.

Superinfeksi hepatitis D pada pembawa virus HBV kronis dalam bentuk fulminan ditemukan pada 42% kasus.

Menurut pendapat umum ahli hepatologi, hepatitis fulminan berkembang terutama dengan hepatitis B dan D, namun ada laporan terisolasi tentang kejadian bentuk ganas dan dengan hepatitis C. Masih lebih sering dengan hepatitis fulminan, gen HCC terdeteksi bersamaan dengan virus hepatitis B.

Enteral hepatitis A dan E dapat berkembang dalam bentuk fulminan yang relatif jarang.

Dengan virus hepatitis E, tingginya kejadian hepatitis fulminan dikaitkan pada wanita hamil di daerah hepatitis E endemik, mencapai 20-40%.

Hepatitis A dalam hal kemungkinan perkembangan bentuk ganas paling berbahaya bagi lansia.

Mekanisme pengembangan nekrosis hati akut atau subakut atau subakut adalah salah satu yang paling kompleks dan paling sedikit dipelajari pada hepatologi. Kebanyakan hepatologists penampilan modern nekrosis hati besar terkait dengan sindrom cytolytic, dengan yang dipahami sebagai himpunan semua perubahan hepatosit mencerminkan histologis, gangguan biokimia dan humoral dalam hati yang timbul dalam menanggapi kerusakan pada sel-sel hati faktor agresif (preimushestvenno virus hepatotropic).

Dalam tas ini, upaya dilakukan untuk menyajikan patogenesis nekrosis hati berdasarkan studi peroksidasi lipid, peran proteinase lisosomal, status imunologis dan proses autoimun.

Oksidasi peroksida lipid dan sindrom sitolisis

Diketahui bahwa tanda awal dan awal dari berbagai cedera sel adalah perubahan pada membran sel, dan di antara penyebab yang menyebabkan gangguan ini, salah satu tempat pertama adalah oksidasi peroksida lipid.

Oksidasi peroksida terjadi di sel manapun dan di berbagai struktur membran. Proses ini bersifat rantai, sifat radikal bebas dalam kondisi patologis. Dalam kondisi fisiologis, ini tidak terjadi, karena ada keseluruhan sistem yang mengatur peroksidasi. Permanen tingkat rendah dari proses endogen biasanya diatur terutama antioksidan jaringan (tokoferol, glukokortikoid, dll)., Keberadaan glugation peroksidase terurai hidroperoksida lipid tanpa pembentukan radikal bebas sel ketat struktur memerintahkan. Namun, dengan berbagai kondisi patologis, saat efek penghambatan antioksidan menurun atau terjadi perubahan struktur organ sel, oksidasi peroksida bisa dipercepat secara dramatis, menjadi "eksplosif", berbahaya.

Untuk studi peroksidasi lipid, metode kinetik digunakan untuk mengukur kemiluminesensi serum darah, yaitu pendugaan ultraweak yang diprakarsai oleh ion besi. Menurut pendapat Yu.A. Vladimirov dkk. (1969), emisi ini disebabkan oleh rekombinasi radikal peroksida, dan oleh karena itu intensitasnya mencirikan tingkat proses peroksidasi lipid. Yang terakhir ini juga dievaluasi sesuai dengan jumlah produk akhir, dialdehida malonik (MDA). Spektrum lipid serum darah diperiksa dengan kromatografi lapis tipis pada gel yang tetap di Yu.A. Boryshkova dkk (1966); Yu.E. Veltisheva ssoavt. (1974). Teknik ini memungkinkan untuk mengidentifikasi fosfolipid, kolesterol bebas, mono-, di- dan trigliserida dari ester kolesterol, dan juga NLC. Dengan tambahan sederhana, Anda bisa menghitung kadar kolesterol total dan total lipid, dan juga menurunkan faktor esterifikasi kolesterol.

Ternyata pada periode akut hepatitis virus dalam serum darah, jumlah tingkat peroksidasi lipid meningkat secara signifikan meningkat tajam dan pendaran luminescence serum darah meningkat. Tingkat keparahan gangguan yang terungkap secara langsung tergantung pada tingkat keparahan penyakitnya.

Tingkat peroksidasi lipid yang tinggi juga diamati selama pengembangan hepatodistrofi, pada periode pengurangan akut ukuran hati. Dengan berkembangnya koma hepatik, indikator ini pada beberapa pasien menunjukkan kecenderungan menurun. Pada periode intensitas chemiluminescence dalam koma hepatik menurun tajam (3 kali dibandingkan dengan yang di precoma) dan isi MDA setelah beberapa penurunan kembali meningkat, mendekati nilai ditandai dalam bentuk yang parah, pertama nekrosis hati. Perubahan fase terminal nekrosis hati ini terhubung, tampaknya, dengan pembusukan lengkap dan kerusakan parenkim organ ini. Proses peroksidasi lipid pada hepatitis virus meningkat dengan latar belakang perubahan signifikan dalam spektrum lipid serum darah. Pada periode akut dengan segala bentuk penyakit, kandungan trigliserida, fosfolipid, NEFLC, beta-lipoprotein, peningkatan kolesterol bebas, sementara koefisien esterifikasi kolesterol menurun.

Tingkat ekspresi gangguan ini, serta parameter peroksidasi, berhubungan langsung dengan tingkat keparahan penyakit. Jika dalam bentuk cahaya kandungan trigliserida, fosfolipid, mono- dan diglitterides, kolesterol bebas dan lipid total meningkat sebesar 44-62%, maka untuk bentuk sedang dan berat - 70-135% dibandingkan dengan norma. Yang lebih signifikan lagi meningkatkan kandungan PEGC. Dengan bentuk yang ringan, jumlahnya melebihi normal sebanyak 2,8 kali, dan dalam kasus bentuk parah, 4,3 kali. Hubungan yang berbeda mencirikan dinamika ester kolesterol; dengan bentuk yang ringan, isinya dalam keadaan normal, dengan berat - di bawah normalnya sebesar 40,2%. Tingkat kolesterol total tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Dalam semua bentuk, meningkat sebesar 16-21%, terutama karena pertumbuhan fraksi bebas, yang isinya dalam bentuk ringan meningkat 1,6 kali, dan dalam bentuk parah - 2,2 kali melawan norma. Koefisien esterifikasi kolesterol semakin menurun, semakin berat bentuk penyakitnya.

Dengan perkembangan nekrosis hati besar tajam mengurangi kandungan ester kolesterol beta-lipoprotein dan trigliserida sementara penurunan moderat dalam fraksi lipid lainnya, selain fosfolipid dan PEZHK yang isinya dengan perkembangan koma meningkat hati bahkan lebih.

Ketika membandingkan peroksidasi lipid dari spektrum serum lipid dalam perjalanan penyakit yang ditunjukkan korelasi langsung antara intensitas peroksidasi lipid, di satu sisi, dan konten NEFA dari mono dan digliserida, fosfolipid, trigliserida, - di sisi lain, maka kinerja jaringan dari fraksi lipid ini semakin tinggi intensitas serum darah dan semakin tinggi kandungan MDA.

Untuk faktor-faktor yang meningkatkan proses peroksidasi lipid, banyak penulis mengaitkan fenomena hipoksia.

Di bawah hipoksia, terjadi gangguan parsial struktur membran, berkurangnya besi yang terakumulasi, dan kondisinya diciptakan untuk meningkatkan peroksidasi lipid.

Studi telah menunjukkan adanya hipoksia pada pasien dengan hepatitis virus. Sifat hipoksia tidak ditentukan secara definitif. Disarankan agar perkembangan hipoksia melingkar dengan gangguan peredaran lokal di hati dan hipoksia jaringan dikaitkan dengan penurunan aktivitas proses reduksi oksidasi. M.V. Melk menjalin hubungan langsung antara tingkat keracunan dan tingkat keparahan hipoksia.

Fenomena hipoksia, akumulasi zat besi, asam lemak tak jenuh dan perubahan yang diucapkan dalam spektrum lipid menciptakan kondisi yang diperlukan untuk meningkatkan peroksidasi lipid pada hepatitis virus.

Yang tidak kalah penting dalam peningkatan peroksidasi lipid bisa jadi merupakan pelanggaran sistem antioksidan - peredam proses. Dalam kondisi fisiologis, antioksidan mengurangi intensitas peroksidasi lipid. Beberapa peneliti mengasosiasikan sifat antioksidan dengan zat tertentu, misalnya dengan tocopherol, hormon steroid. Yang lain percaya bahwa sifat antioksidan melekat pada jumlah komponen lipida, pengaruh timbal balik yang menyebabkan perubahan sifat antioksidan.

Telah ditunjukkan bahwa zat yang kaya sulfhidril (SH) dapat meredam efek merusak produk peroksidasi lipid. Namun, mekanisme netralisasi peroksida toksik ini tidak dapat terjadi pada hepatitis virus, karena kandungan gugus sulfhidril dalam penyakit ini berkurang tajam. Tingkat rendah pada kelompok SH dalam serum darah diamati dengan nekrosis masif hati dengan hasil yang mematikan. Akibatnya, peningkatan peroksidasi lipid dan akumulasi peroksida toksik yang menyebabkan kerusakan membran sel pada hepatitis virus dikaitkan dengan penurunan aktivitas sistem antioksidan.

Dengan demikian, penelitian yang dilakukan memungkinkan untuk menetapkan pelanggaran yang signifikan dalam metabolisme lipid pada hepatitis virus, yang intinya adalah peningkatan kadar serum NEFLC, mono dan trigliserida dan kolesterol bebas, dan peningkatan proses peroksidasi lipid. Kelainan ini sebanding dengan keparahan proses patologis di hati. Dapat diasumsikan bahwa sebagai akibat penetrasi virus ke dalam sel epitel hati dan interaksi selanjutnya dengan substrat sel, reaksi radikal radikal tampak sebagai inisiator peroksidasi lipid, komponen terpenting dari membran sel. Kelompok hidroksil yang dihasilkan menyebabkan munculnya "lubang" pada penghalang hidrofobik membran biologis. Pertama-tama, permeabilitas membran untuk ion hidrogen, kalium, natrium dan kalsium meningkat. Sel kehilangan zat aktif secara biologis, termasuk enzim. Potensi biologis hepatocyte turun. Protease lisosomal diaktifkan, yang mungkin menjadi tahap akhir kematian parenkim hepatik.

Enzim proteolitik lisosom dan sindrom autolysis

Lysosom mengandung lebih dari 60 enzim hidrolitik (termasuk cathepsins A, B, D, C) yang mampu membelah senyawa aktif biologis dari semua kelas utama dan dengan demikian berfungsi sebagai penyebab kematian sel. Namun, saat ini gagasan lisosom mendominasi sebagai "tas" yang mengandung segala sesuatu yang diperlukan untuk kehidupan sel.

Proteinolisis intraseluler berperan penting dalam reaksi imunitas, sintesis dan disintegrasi zat aktif secara fisiologis. Hal ini ditunjukkan, misalnya, partisipasi asam hidrolase dalam pembentukan isoform enzim tertentu, serta zat hormonal sifat protein (tiroksin, insulin, dll.). Reaksi yang terjadi pada lisosom di bawah kondisi fisiologis dapat ditandai sebagai autolisis terbatas, yang merupakan bagian integral dari proses perpanjangan sel yang berkesinambungan. Banyak data telah diperoleh mengenai peran lisosom dan enzim lisosomal dalam mempercepat proses pengelompokan dan lisis sel fungsional yang tidak sesuai. Bahan energi dan plastik yang dilepaskan pada saat bersamaan digunakan dalam konstruksi struktur seluler baru. Dengan demikian, lisosom "membersihkan jalan" untuk regenerasi intraselular, membebaskan sel dari produk pembusukan. Isolasi struktur hidrolase asam di dalam lisosom sangat penting secara biologis, karena memberikan perlindungan fisiologis protein intraselular terhadap efek destruktif enzim mereka sendiri. Perlindungan tambahan adalah adanya di dalam sel inhibitor proteolisis. Saat ini, penghambat cathepsins B, C, D dan enzim proteolitik lainnya diketahui.

Peran yang besar dapat dimainkan oleh pH medium, konsentrasi ion kalsium dan natrium. Hidrolase lisosom sangat mudah diaktifkan saat pH dialirkan ke sisi asam, karena hidrolase tidak hanya diaktifkan dalam medium asam, namun ini juga berkontribusi terhadap denaturasi substrat protein, sehingga memudahkan pembelahan enzim lisosom. Terutama penting untuk aktivasi lysosomal hydrolases adalah keadaan membran lisosomal. Dengan permeabilitas yang meningkat dari yang terakhir atau dalam kasus rupturnya, sangat mudah untuk menghubungi enzim dengan substrat. Dalam kasus ini, hidrolase asam dapat berdifusi ke dalam sitoplasma dan menyebabkan peluruhan sel hidrolitik. Dapat diasumsikan bahwa kondisi serupa tercipta pada hepatitis virus, terutama pada kasus disertai nekrosis masif pada hati

Penelitian yang dilakukan memungkinkan untuk mengungkapkan pergeseran yang sangat penting dalam sistem aktivitas proteolitik dan antiproteolitik serum darah pada hepatitis virus pada anak-anak. Inti dari pergeseran ini adalah bahwa tahap akut penyakit yang ditandai peningkatan reguler asam RNAse, leusin aminopeptidase, cathepsin D, C, dan pada tingkat yang lebih rendah - cathepsin B. Dalam hal ini aktivitas inhibitor - a2-macroglobulin - kecenderungan diucapkan mendeteksi pengurangan.

Pergeseran yang dicatat lebih terasa pada bentuk penyakit yang parah daripada di paru-paru. Seiring manifestasi klinis penyakit ini menurun dan kapasitas fungsional hati dipulihkan, aktivitas enzim lisosom berkurang, sementara aktivitas a2-macroglobulin meningkat, mendekati nilai normal pada periode pemulihan, namun hanya pada bentuk penyakit ringan.

Peningkatan aktivitas enzim lisosom menunjukkan peningkatan tajam permeabilitas membran lisosom - gudang penyimpanan enzim proteolitik. Kondisi diciptakan untuk tindakan destruktif enzim pada parenkim hati yang terkena virus. Namun, dalam kasus terjadi tanpa nekrosis masif, tindakan destruktif hidrolase lisosomal terbatas dilestarikan organisasi sel struktural dan tampaknya kurang kondisi optimal lingkungan (pH, konsentrasi K +, Ca2 +, Na2 +, dll), dan efek menahan sistem menghambat .

Ketika besar dan submasif nekrosis karena proses degeneratif jauh di dalam parenkim hati terutama tajam mengurangi sintesis inhibitor proteinase lisosomal - a2-macroglobulin dan ditandai pergeseran pH ke sisi asam, ada kondisi-kondisi optimum untuk aktivasi dan pelepasan lisosomal hidrolase vakuola asam. Tahap akhir dari tindakan mereka mungkin adalah autolisis parenkim hepatik.

Pada tahap awal nekrobiosis pada sel "hidup" - periode "sel mati", intensifikasi proses autolitik terjadi baik karena peningkatan "kemampuan menyerang" protein oleh enzim, dan sebagai akibat dari peningkatan aktivitas enzim proteolitik. Dengan nekrobiosis lebih dalam (terutama pada periode "sel mati" - "sel nekrotik"), aktivitas enzim proteolitik menurun karena disintegrasi mereka sendiri, sebagai tambahan, kemungkinan tindakan terhadap proteinase protein berkurang tajam, karena protein membeku dan terus-menerus. , senyawa yang mudah larut. Jelas bahwa dalam hepatitis virus, ada interaksi kompleks antara proses nekrobiosis, koagulasi dan proteolisis. Nekrobiosis dan proteolisis dalam sel tampaknya berkembang secara simultan, saling menguatkan. Dalam kasus ini, enzim proteolitik, mungkin, dapat mengubah keadaan fisikokimia struktur seluler, menyebabkan degenerasi mereka, dan ini, pada gilirannya, berkontribusi terhadap peningkatan proteolisis. Seorang krut tertutup diciptakan - hepatosit menjadi "korban" dari sistem proteolitiknya sendiri.

Kesimpulan penting berikut ini dari hasil analisis hasil penentuan aktivitas tripsin seperti proteinase darah,

Dengan hepatitis virus pada periode akut penyakit, aktivitas proteinase seperti tripsin lebih rendah dari biasanya, dan pada kasus yang parah tidak ditentukan sama sekali. Penurunan aktivitas seperti proteinase tripsin dapat dijelaskan oleh peningkatan tajam dalam kandungan penghambatnya dalam serum darah - antitripsin 1, yang aktivitasnya dalam bentuk cahaya melebihi norma dengan faktor 0,5-2, dan dalam bentuk berat, sebanyak 2-3 kali.

Seiring manifestasi klinis hepatitis virus mereda dan sampel hati fungsional dinormalisasi, aktivitas penghambat protein mirip tripsin menurun, sementara aktivitas enzim proteolitik serum meningkat, mendekati norma. Normalisasi lengkap proteinase mirip tripsin terjadi pada hari ke 15-20, terlepas dari tingkat keparahannya, dan penghambatnya - pada hari ke 25-30 dan hanya dalam bentuk ringan.

Pada pasien dengan hepatitis fulminan pada periode precomatous dan terutama koma, aktivitas proteinase seperti tripsin mulai meningkat secara dramatis, sementara aktivitas inhibitor menurun dengan cepat.

Peningkatan aktivitas a1-antitrypsin dengan kursus yang menguntungkan hepatitis virus, kita cenderung menganggap sebagai reaksi defensif ditujukan pada penekanan aktivitas protease tripsin seperti -. Trypsin, kallikrein, plasmin, dll Posisi ini dikonfirmasi oleh rendahnya tingkat protease serum dalam bentuk ringan, sedang dan berat tidak disertai dengan nekrosis hati.

Gambaran yang berbeda diamati pada pasien dengan nekrosis masif hati, perkembangan koma hati dan kematian selanjutnya. Dalam kasus ini, penurunan aktivitas inhibitor yang tajam disertai dengan peningkatan aktivitas protease tripsin yang sama tajamnya, kondisi optimal untuk tindakan patologis mereka diciptakan. Hal ini diketahui bahwa meningkatkan aktivitas protease tripsin seperti mengarah ke peningkatan pembentukan prekursor - bioaktif zat kinins (bradikinin, kalidina) yang secara dramatis meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, menurunkan tekanan darah, dan output urin, menyebabkan sindrom nyeri, tersedak dan jantung berdebar. Ada alasan untuk percaya bahwa dalam patogenesis koma hepatik, terutama di genesis sindrom hemorrhagic di kinins virus hepatitis, diaktifkan oleh enzim proteolitik darah, memainkan peran penting. Dengan demikian, sebagai akibat dari peningkatan permeabilitas membran lisosom pada periode akut hepatitis virus dalam serum darah, aktivitas protease asam jaringan - RNAase - meningkat tajam. Leusin aminopeptidase (LAP), cathepsins B dan C. Dalam kursus yang menguntungkan dari tindakan destruktif hepatitis virus proteinase terbatas dilestarikan organisasi struktural hepatosit produk yang cukup dan 1-antitrypsin dan a2-macroglobulin, dan mungkin kurangnya kondisi lingkungan yang optimal (pH, konsentrasi ion, dan lainnya).

Ketika cara ganas karena proses destruktif jauh di dalam parenkim hati, gangguan organisasi struktur subselular, penurunan tajam dari inhibitor proteolisis adalah kondisi optimal untuk pelepasan hidrolase lisosomal vakuola asam dan efek merusak mereka pada substrat protein dalam hepatosit. Hal ini, sampai batas tertentu, dipromosikan oleh pergeseran pH ke sisi asam, akumulasi ion natrium dan kalsium di hepatosit. Hidrolase lisosom tahap akhir tindakan pada pasien dengan hepatitis fulminan menjadi autolisis parenkim hati dengan runtuhnya protein sendiri menjadi zat sederhana - asam amino dan peptida. Secara klinis, hal ini diwujudkan dengan penurunan ukuran hati dan massa parenkim hati, peningkatan cepat gejala keracunan, perkembangan koma hepatik. Pengurangan aktivitas enzim lisosom menjadi nol setelah pengurangan akut dalam ukuran hati pada periode koma hepatik dalam mengindikasikan penghancuran lengkap aparatus lisosom hepatosit dengan penghentian aktivitas fungsionalnya di kemudian hari.

Ini adalah pentingnya patogenesis utama dari lysosomal hydrolases pada hepatitis virus disertai dengan nekrosis hati yang besar atau patuh.

Peran kekebalan seluler dalam patogenesis nekrosis hati masif

Respon kekebalan seluler diketahui penting dalam menentukan sifat perjalanan hepatitis virus. Disarankan bahwa sebagai akibat dari kekalahan virus hepatosit dan penataan ulang sintesis sintesis protein virus, reaksi autoimun terhadap sel hati timbul, dengan proses patologis berkembang sebagai hipersensitivitas tipe tertunda dengan dominasi reaksi autoimun seluler. Inti dari yang terakhir terletak pada fakta bahwa, karena interaksi virus dan hepatosit, antigen yang disebabkan virus muncul di permukaan yang terakhir; Sel T yang mengenali determinan baru ini menghancurkan hepatosit yang terinfeksi. Virus dilepaskan dari sel dan, pada gilirannya, menginfeksi hepatosit lainnya. Akibatnya, sel hati dilepaskan dari virus dengan biaya kematian mereka sendiri. Selain itu, sebagai akibat stimulasi sel T oleh hepatosit yang rusak, pengaktifan sel B bereaksi terhadap antigen permukaan hepatosit, termasuk lipoprotein spesifik hati, terjadi. Ada sintesis antibodi terhadap macrolipoprotein ini, yang dianggap sebagai komponen normal membran hepatosit utuh. Antibodi ini, mencapai hati, mengikat ke permukaan hepatosit. Karena mekanisme yang paling mungkin menuju nekrosis adalah fiksasi komplemen, aktivasi sel K juga diasumsikan. Menurut gagasan ini, proses patologis dalam bentuk virus hepatitis yang parah disebabkan tidak begitu oleh replikasi dan aksi sitotoksik virus karena respon sel imunokompeten terhadap faktor antigenik.

H.M. Wexler dkk. Fungsi sitotoksik limfosit pada model regenerasi hepatosit dari eksplan biopsi jaringan hati biopsi pasien dengan hepatitis B dipelajari (1973). Studi tersebut memungkinkan untuk mendeteksi efek sitotoksik yang berbeda dari limfosit pada sel hati pada 55% pasien dengan hepatitis virus akut dan pada 67% pasien dengan sirosis. Seiring dengan ini, serum darah, kaya HBsAg, dan persiapan HBsAg yang dimurnikan merangsang proliferasi sel biopsi jaringan biopsi hati dan saluran empedu.

Berdasarkan hasil penelitian ini, ahli hepatologi mulai mempertimbangkan faktor terpenting, jika tidak menentukan, dalam pengembangan aktivitas nekrosis hati masif dan sel mnoconcompetent dalam kaitannya dengan determinan virus antigenik imunogenik. Akibatnya, hepatitis virus, termasuk bentuknya yang parah, dapat dianggap sebagai penyakit imunologi yang disebabkan oleh reaksi sel imunokompeten. Harus diasumsikan bahwa pada pasien dengan nekrosis nekrosis hati dalam hepatosit, khususnya partikel virus bernilai penuh secara aktif mendominasi. Menurut sudut pandang ini, mekanisme utama pengembangan nekrosis hati adalah sitolisisis imun, yang menyebabkan kematian parenkim hati. Karena tanda-tanda sensitisasi terhadap lipoprotein spesifik hati ditemukan pada kebanyakan pasien dengan hepatitis, mekanisme sensitisasi terhadap antigen membran sel hati telah dianggap sebagai proses autoimun utama yang umum terjadi pada semua jenis penyakit ini, dan kemungkinan besar hal itu menyebabkan kerusakan hati yang berkepanjangan.

Namun, terlepas dari data ini, banyak ahli hepatologi menunjukkan pengekangan dalam menafsirkan hasil yang diperoleh berkenaan dengan sitotoksisitas. Faktanya adalah bahwa fenomena sitotoksisitas limfosit adalah proses yang universal dan tidak perlu dianggap sebagai penghubung utama dalam patogenesis penyakit ini. Kita juga harus memperhitungkan fakta bahwa pada pasien yang meninggal dengan nekrosis masif pada naifitis pada pembedahan dan dalam penyelidikan morfologi, infiltrasi limfositik besar tidak dapat dideteksi; Pada saat yang sama, medan padat epitel hati nekrosis terungkap tanpa fenomena penyerapan resorpsi dan agresi lymphomonocytic.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada periode akut hepatitis B, baik antigen HBs permukaan dan antigen E, yang terkait dengan selubung dalam virus, terdeteksi dalam darah. Peredaran E-antigen berumur pendek (selama 2 minggu pertama penyakit), dan kemudian antibodi - anti-HBE. Secara umum, komponen dari sistem e, yaitu HBeAg dan anti-HBe, ditemukan pada 33,3% dari yang diperiksa. Sirkulasi HBsAg dalam darah lebih lama (rata-rata 31 hari); sedangkan titer HBsAg pada pasien dengan bentuk sedang sampai parah lebih tinggi daripada pasien dengan bentuk ringan. Antibodi terhadap HBsAg tidak terdeteksi. Pada varian hepatitis yang ganas, sebagian besar dari mereka yang disurvei pada sistem e pada awal penyakit memiliki penampilan dalam darah bersama HBeAg dan HBsAg, namun seiring dengan terbentuknya precoma dan koma, antigen virus dalam darah tidak lagi terdeteksi. Dengan latar belakang peredaran komponen virus dalam dinamika hepatitis B, perubahan rasio kuantitatif subpopulasi limfosit diamati. Jadi, pada dekade pertama dan kedua dari penyakit ini, yaitu pada puncak penyakit, tingkat E-ROC dalam semua bentuk penyakit berkurang secara signifikan dalam persentase dan nilai absolut. Pada dekade keempat dengan bentuk ringan dan sedang, jumlah E-ROC meningkat menjadi normal, dengan bentuk penyakit yang parah, kandungan E-ROC belum dinormalisasi pada periode ini, yaitu 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 sel / mm ³ ). Kandungan sel B secara signifikan meningkat di tengah hepatitis hanya dalam bentuk ringan dan berfluktuasi dalam batas normal untuk bentuk sedang sampai berat. Dengan periode awal pemulihan pasien dengan peningkatan konten sel B parah 525,4 ± 98,9 sel / mm ³ vs 383,9 + 33,2 sel / mm ³ pada puncak penyakit (p <0,05 Dalam umum, dinamika isi sel B ditandai dengan kursus siklus penyakit variasi kecil dibandingkan dengan dinamika pada anak-anak yang sehat. Kandungan limfosit tanpa reseptor dan B sel T (sel null), ketinggian hepatitis melebihi norma oleh lebih dari 2 kali untuk semua bentuk penyakit. Pada periode pemulihan dini, tingkat sel nol tetap jauh lebih tinggi dengan bentuk penyakit ringan dan parah.

Kandungan limfosit-T, yang memiliki peran pengaturan dalam hubungan sel T-T, sel T dan B (sel TM dan TG), sangat bergantung pada tingkat keparahan penyakit. Khasnya adalah penurunan jumlah sel TM dalam bentuk ringan dan sedang-berat, rata-rata 1,5 kali melawan norma, yaitu 22,7 + 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). Fraksi sel TG tetap tidak berubah selama penyakit: tingkat pada puncak penyakit ini adalah 10,8 ± 1,8% (normalnya 10,7 0,8%).

Respon limfosit terhadap stimulator mitogenik universal PHA pada pasien dengan siklus siklik akut hepatitis B tetap mendekati normal; Jumlah limfosit T dewasa adalah 57,2 ± 3,6% pada puncak penyakit pada norma 62,0 ± 2%.

Reaktivitas spesifik sel T terhadap stimulasi HBsAg meningkat seiring pulihnya: kejadian hasil RTML positif meningkat dari 42% pada dua minggu pertama penyakit ini menjadi 60% pada minggu ke 4. Nilai rata-rata indeks migrasi adalah 0,75 ± 0,05 (norma 0,99 + 0,03). Akibatnya, sensitisasi spesifik terhadap antigen permukaan hepatitis B terdeteksi pada 86% pasien. Pada pemeriksaan lanjutan pada tanggal 3-9 bulan setelah hepatitis B akut, penghambatan migrasi leukosit selama stimulasi in vitro HBsAg berlanjut setengah dari penyembuhan.

Dibandingkan dengan bentuk jinak penyakit bentuk ganas dari imunitas seluler dan humoral pada pasien memiliki sejumlah fitur khas. Dengan demikian, isi dari E-ROCK. Cukup rendah precoma. Ditandai dengan penurunan mantap dalam periode koma hampir 2 kali lebih rendah dari norma, sedangkan jumlah sel B dalam 2 kali lebih tinggi dari normal. Isi kuantitatif subpopulasi aktif E-ROCK dan ROK stabil E bervariasi sedikit dalam dinamika penyakit dan dibandingkan dengan jumlah pada pasien yang sehat. Secara paralel penurunan jumlah T-sel sel nol meningkat 3 kali lipat terhadap standar tersebut. Dalam hepatitis ganas pada periode nekrosis hati besar dan koma terutama hati menunjukkan ketidakmampuan limfosit ledakan transformasi lengkap di bawah pengaruh phytohemagglutinin, Staphylococcus endotoksin dan HBsAg cacat fungsional mereka, dapat disimpulkan bahwa virus hepatitis, terutama dalam bentuk ganas, memiliki limfosit kerusakan kasar.

Data yang disajikan menunjukkan adanya kelainan yang signifikan pada hubungan sel imunitas pada pasien dengan hepatitis virus disertai nekrosis masif pada hati. Sifat pelanggaran yang diungkapkan masih belum jelas. Mereka mungkin menunjukkan ketidakmampuan kekebalan seluler pada pasien dengan bentuk hepatitis virus ganas, namun kemungkinan perubahan ini diakibatkan oleh kekalahan sel imunokompeten dari darah perifer oleh metabolit beracun. Dalam hubungan ini, timbul pertanyaan: bagaimana bisa merosot limfosit yang berubah, dengan membran yang berubah secara patologis yang tidak mampu melakukan transformasi dan migrasi dengan cepat, dengan penurunan tajam dalam penurunan kuantitatif mereka memiliki efek merusak pada parenkim hati, sampai selesai nekrosis dan lisis. Itulah sebabnya hipotesis agresi autoimun yang melibatkan sel imunokompeten memerlukan studi mendalam lebih lanjut.

Peran autoantibodi dalam patogenesis nekrosis hati pada hepatitis virus

Gagasan modern tentang sifat autoimun kerusakan hati didasarkan pada deteksi antibodi anti-tubuh yang sangat sering terjadi pada hepatitis virus. Banyak penulis percaya bahwa autoantibodi lebih sering ditemukan pada bentuk penyakit yang parah.

Namun, deteksi sederhana antibodi anti-organ yang beredar dalam darah belum menentukan peran sebenarnya mereka dalam patogenesis penyakit ini. Yang lebih menjanjikan dalam hal ini adalah metode mempelajari perubahan imunomorfologi secara langsung di jaringan hati. Dalam salah satu penelitian pertama tentang pemeriksaan imunopatokimia jaringan hati pada hepatitis, antibodi berlabel pewarna fluoresensi terhadap penggunaan y-globulin manusia digunakan. Hal ini menunjukkan bahwa dengan hepatitis virus akut di jaringan hati, sel yang mengandung y globulin terus ditemukan, terutama terletak pada saluran portal dan sinusoid dalam lobulus. Menurut F, Paronetto (1970), sel yang mensintesis y-globulin tidak terkait dengan virus; Jumlah mereka saling terkait dengan tingkat kerusakan jaringan hati. Hasil penelitian ini sebagian besar dikonfirmasi oleh penelitian terbaru dengan menggunakan antibodi monovalen sera mengandung antibodi terhadap IgA, IgG, IgM.

Untuk membangun pengembangan nekrosis hati besar peran autoaggression pada anak-anak yang dilakukan histokimia dan studi immunofluorescent kain kematian 12 anak hati dengan gejala koma hepatik (dari ini, 8 memiliki nekrosis hati besar, di 2 - nekrosis submasif, di 2 - subakut aktif hepatitis kolestasis raksasa ). Selain metode konvensional studi morfologi dan histokimia menggunakan varian langsung Koons.

Faktor kekebalan humoral (imunoglobulin dan autoantibodi) dipelajari pada 153 pasien dengan hepatitis virus. Bentuk penyakit yang parah adalah 12, sedang - dalam 48, ringan - di 80; 13 anak-anak terkena virus hepatitis dengan bentuk yang terhapus atau bebas dari anemia.

Penentuan antibodi anti-organ yang beredar dilakukan berulang kali dalam perjalanan penyakit. Pada serum yang sama, kadar IgA dan IgM diperiksa.

Antibodi organ ke hati dan otot usus halus ditentukan dalam reaksi PGA, menurut Boyden, kandungan imunoglobulin - dengan metode difusi radial sederhana pada agar. Pengolahan statistik hasil dilakukan dengan menggunakan sistem multichannel untuk reaksi serologis tunggal dan ganda, dengan mempertimbangkan hasil negatif.

Metode pengobatan statistik yang digunakan oleh kami didasarkan pada distribusi titer antibodi logaritmik normal; Nomor seri pengenceran di baris tabung didistribusikan sesuai dengan hukum biasa. Rata-rata selama seri dilakukan setelah menetapkan posisi tabung dengan evaluasi reaksi 2+ di setiap baris dan dengan mempertimbangkan hasil negatif, berkat semua materi yang berpartisipasi dalam perawatan.

Keandalan perbedaan antara tinggi titer antibodi pada kelompok pasien yang berbeda dihitung dengan uji Student. Korelasi antara titer antibodi anti-tumor dan kandungan imunoglobulin dalam whey ditentukan pada komputer oleh program standar.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada orang sehat, antibodi anti-organ dalam titer 1:16 dan lebih tinggi jarang ditemukan; Pada 2 dari 20 yang diperiksa, antibodi terhadap jaringan hati terdeteksi, di 2 - ke jaringan ginjal dan 1 - untuk menghaluskan otot-otot usus. Dari pasien dengan virus hepatitis, antibodi terhadap jaringan hati pada titer diagnostik (1:16) dan di atas ditemukan pada 101 (66%) dari 153 pasien yang diperiksa, 13 di antaranya (21,7%) dari 60 dan otot polos usus - dalam 39 (26,4%) dari 144 yang diperiksa. Antibodi terhadap jaringan hati pada pasien dengan bentuk penyakit sedang dan ringan ditemui kira-kira pada frekuensi yang sama (pada 36 dari 48 dan pada 52 dari 80, masing-masing), pada pasien dengan bentuk parah - jauh lebih sedikit (dalam 4 dari 12).

Dengan aliran siklik virus hepatitis, kurva titer antibodi pro-hepatik dalam bentuk penyakit ringan dan sedang memiliki peningkatan yang mencolok dalam periode manifestasi klinis dan biokimia penyakit ini. Kurva titer antibodi otot polos mengulangi kurva sebelumnya, namun pada tingkat yang lebih rendah. Angka tersebut menunjukkan bahwa dengan tingkat keparahan penyakit yang meningkat, titer antibodi organ secara signifikan menurun, dengan titer antibodi terendah dalam bentuk hepatitis virus yang parah. Pada pasien dengan bentuk ganas, titer antibodi terhadap jaringan hati sangat rendah, dan tidak ada autoantibodi yang terdeteksi pada periode koma hepatik dalam.

Bila tingkat imunoglobulin dalam serum darah diperiksa secara simultan, diperoleh hasil berikut.

Dalam kasus bentuk penyakit yang parah, peningkatan moderat (1,5-1,8 kali dibandingkan dengan norma) pada konsentrasi imunoglobulin dari semua kelas dicatat pada puncak manifestasi klinis, sedangkan kandungan IgM adalah 1,72 ± 0,15 g / l "-13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. Pada periode pemulihan dini, tingkat IgM secara statistik signifikan. Peningkatan konsentrasi IgA dan IgG terus berlanjut.

Pada pasien dengan bentuk ganas pada periode koma hepatik dalam, kandungan imunoglobulin cenderung menurun dan rata-rata 1,58 vs 2,25 g / l pada periode precomatosis.

Hasil analisis korelasi titer antibodi anti-hepatitis dan imunoglobulin dibiarkan menghasilkan korelasi tinggi antara antibodi hepatik dan IgM (koefisien korelasi 0,9 dan 0,8).

Karena autoantibodi terdeteksi pada hepatitis virus (anti-jaringan, antibodi terhadap komponen sel, faktor rheumatoid, dan lain-lain), total kumpulan imunoglobulin dapat merupakan antibodi terhadap jaringan dan sel tuan rumah. Juga diketahui bahwa pada hepatitis virus akut, antibodi terhadap otot polos yang terbentuk adalah antibodi IgM, jadi ada kemungkinan tingkat IgM yang lebih rendah pada pasien dengan hepatitis B disebabkan oleh kandungan serum antibodi anti-tubuh yang kecil. Pada pasien dengan bentuk ganas, dimana autoantibodi tidak terdeteksi atau terdeteksi pada titer rendah, kandungannya menurun dengan perkembangan koma hati dalam.

Dengan demikian, data penelitian mengkonfirmasi kemungkinan reaksi autoimun pada hepatitis virus pada anak-anak. Keterlibatan autoantibodi pada patogenesis nekrosis hati secara tidak langsung dikonfirmasi oleh penurunan titer autoantibodi yang beredar pada bentuk penyakit yang lebih parah, terutama pada pasien dengan bentuk ganas. Ternyata, kedalaman kerusakan hati pada hepatitis virus berkorelasi dengan tingkat fiksasi antibodi pada organ. Harimau yang lebih tinggi dari antibodi otot hati dan halus dalam bentuk hepatitis virus ringan mungkin mencerminkan tingkat fiksasi yang rendah.

Studi yang dilakukan dengan menggunakan metode antibodi neon juga menunjukkan masuknya hati pada hepatitis virus dalam proses imunopatologis. Pada semua pasien yang meninggal karena nekrosis hati yang besar dan submaksimal, kandungan sel imunoglobulin terdeteksi di hati, limpa dan kelenjar getah bening. Sel-sel ini terletak baik secara sendiri-sendiri dan berkelompok di sekitar hepatosit yang masih hidup, juga di zona sentral dan di-ambulatori yang hancur akibat sel-sel hati. Merupakan karakteristik bahwa sel-sel yang mengandung IgA, IgG dan IgM kira-kira sama. Kelompok hepatosit bercahaya dengan imunoglobulin yang dipasang di permukaannya juga diidentifikasi.

Berdasarkan data literatur yang menunjukkan bahwa hati pada masa pascakelahiran dalam kondisi normal tidak berpartisipasi dalam imunogenesis dan tidak mengandung sel plasma dan tidak menghasilkan imunoglobulin, dapat dipertimbangkan bahwa dalam bentuk ganas hati dimasukkan ke dalam proses imunopatologis dan bahwa cahaya tertentu pada kelompok hepatosit, rupanya, karena terbentuknya kompleks antigen-antibodi. Hal ini diketahui bahwa pelengkap atau beberapa komponen selama fiksasi pada penyebab antigen-antibodi kompleks serangkaian proses patologis yang berkontribusi terhadap nekrosis (pembekuan darah intravaskular, agregasi leukosit melanggar integritas membran dan pelepasan berikutnya enzim hidrolitik lisosom, pelepasan histamin et al.) Tidak Kemungkinan efek kerusakan langsung dari antibodi tetap pada hepatosit juga dikecualikan.

Dengan demikian, sebuah studi komprehensif dari proses imunologi pada pasien dengan hepatitis virus menunjukkan bahwa dalam menanggapi beberapa antigen yang dihasilkan dari dekomposisi autolytic, antibodi protivoorgannye menumpuk dalam serum darah pasien yang cenderung IgM. Sejak titer antibodi protivoorgannyh menurun dengan pertumbuhan keparahan penyakit, dan irisan hati diperlakukan monovalen anti-IgM, Ig-IgA- dan neon sera terdeteksi kompleks antigen-antibodi, kita bisa mengasumsikan bahwa virus hepatitis autoantibodi fiksasi dalam jaringan hati. Terutama intensif, proses ini berlangsung di bentuk parah dari penyakit. Tetap autoantigela mampu memperdalam proses patologis di hati. Ini mungkin organ dan memanifestasikan peran antibodi dalam patogenesis nekrosis hati pada hepatitis virus.

Hipotesis patogenesis nekrosis hati masif pada hepatitis virus

Hasil studi kompleks tentang proses peroksidasi lipid, penanda, hidrolase lisosomal yang dikombinasikan dengan penghambatnya, status kekebalan dan pergeseran autoimun memungkinkan kita untuk menyajikan patogenesis nekrosis hati dengan cara berikut.

Virus hepatitis tropisme karena sel-sel epitel hati menembus hepatosit, di mana interaksi dengan makromolekul biologis (mungkin dengan komponen membran retikulum endoplasma, mampu berpartisipasi dalam proses detoksifikasi, dengan analogi dengan agen merusak lainnya, seperti yang ditunjukkan sehubungan dengan tetraklorida yang karbon, radikal bebas terbentuk yang bertindak sebagai inisiator peroksidasi lipid membran sel. Peningkatan tajam dalam oksidasi tumbler apakah lipid menyebabkan perubahan dalam organisasi struktural dari komponen lipid dari membran karena kelompok formasi gidroperekicnyh, yang menyebabkan munculnya "lubang" dalam penghalang hidrofobik membran biologis dan sehingga meningkatkan permeabilitas mereka. Ini menjadi gerakan mungkin zat aktif biologis dengan gradien konsentrasi. Karena konsentrasi enzim di dalam sel puluhan atau bahkan tikungan seribu kali lebih besar daripada di ruang ekstraselular, peningkatan aktivitas enzim serum sitoplasma sebuah, mit hondrialnoy, dan lokalisasi lisosomal lainnya, yang secara tidak langsung menunjukkan penurunan konsentrasi mereka dalam struktur intraseluler dan, akibatnya, untuk mengurangi transformasi kimia pengobatan bioenergi. Pergantian dari intraseluler kalium natrium dan kalsium ion meningkatkan gangguan dalam fosforilasi oksidatif dan mempromosikan asidosis intraseluler (akumulasi H-ion).

Perubahan perubahan lingkungan pada hepatosit dan terganggunya struktur organisasi membran subselular menyebabkan aktivasi dan keluarnya vakuola lisosomal dari asam hidrolase (RNAase, DNAase, cathepsin, dan lain-lain). Hal ini, sampai batas tertentu, difasilitasi oleh penurunan aktivitas penghambat proteinase-a2-macroglobulin dan a1-antitrypsin. Tindakan enzim proteolitik akhirnya menyebabkan disintegrasi sel hati dengan pelepasan komponen protein. Mereka dapat bertindak sebagai autoantigen dan, bersamaan dengan virus hepatotropik, merangsang pembentukan antibodi anti-hati spesifik yang mampu menyerang parenkim hati. Ini mungkin tahap akhir dalam terjadinya perubahan ireversibel pada parenkim hati. Masalah sensitisasi limfosit T dan B dan partisipasinya dalam patogenesis nekrosis hati masif memerlukan penelitian lebih lanjut.

Produk peroksidasi lipid, yang mengendalikan, seperti yang sekarang terbukti, permeabilitas membran sel, memicu proses patologis. Hasil penelitian menunjukkan adanya peningkatan tajam dalam proses peroksidasi sejak hari pertama penyakit tersebut hingga virus hepatitis.

Sebuah hipotesis tentang peran peroksidasi lipid dan kematian sel dikemukakan dan dibuktikan oleh Yu A. Vladimirov dan A.I. Archakov (1972). Menurut hipotesis ini, dalam kondisi akses oksigen yang cukup, semua jenis kerusakan jaringan pada tahap tertentu melibatkan oksidasi lipida radikal rantai, dan ini merusak sel karena adanya pelanggaran tajam terhadap permeabilitas membran sel dan inaktivasi enzim dan proses vital. Diantara konsekuensi pembentukan peroksida lipid yang berlebihan, menurut pendapat penulis, akumulasi sel Ca2 +, disosiasi awal fosforilasi oksidatif, dan aktivasi hidrolase lysosomal mungkin sangat penting.

Studi telah menunjukkan bahwa dalam hepatitis virus, peningkatan tajam dalam aktivitas hidrolase asam diamati dan pergerakan elektrolit sepanjang gradien konsentrasi dicatat secara teratur.

Dalam hipotesis yang diajukan tentang patogenesis nekrosis hati sebagai penyebab langsung kematian hepatosit pada tahap awal penyakit, reaksi terisolasi dari aksi fosforilasi oksidatif. Proses ini melibatkan partisipasi lysosomal hydrolases dan kemungkinan akan terbatas pada tahap awal dengan peluruhan autolitik hepatosit individu dan pelepasan kompleks antigenik. Namun, ke depan, prosesnya menjadi longsoran. Ada beberapa alasan untuk mekanisme pengembangan proses ini.

Pertama, oksidasi peroksida lipid oleh sifatnya memiliki karakter avalanche rantai, sehingga pada puncak penyakit, sejumlah besar produk peroksida beracun terakumulasi. Mereka menyebabkan polimerisasi protein, menghancurkan kelompok enzim sulfhydryl, mengganggu struktur struktural membran sel, yang akhirnya menyebabkan disosiasi total fosforilasi oksidatif. Kedua, pada puncak penyakit, aktivitas hidrolase lisosom sangat tinggi: efek patologisnya difasilitasi oleh disorganisasi struktural sel yang lengkap dan penurunan aktivitas proteolysis inhibitor yang tajam. Dan, akhirnya, dalam darah sampai periode ini, titer antibodi anti-hati yang cukup tinggi, yang merusak parenkim hati, terakumulasi.

Munculnya nekrosis hati masif didahului dengan produksi virus secara intensif, yang dibuktikan dengan adanya HBsAg dan HBeAg dalam darah pada tahap awal perkembangan bentuk hepatitis ganas. Pada saat yang sama, jumlah limfosit-T terus menurun dengan peningkatan nyata pada kandungan sel-B dan debit ke dalam aliran darah dalam konsentrasi imunoglobulin yang tinggi, terutama IgM. Data ini berkorelasi dengan baik dengan data bahwa pada banyak pasien dengan kelebihan hepatitis B kelebihan anti-HBg-IgM ditemukan secara berlebihan, sementara pada perjalanan yang menguntungkan dari penyakit anti-HBe pada periode akut sangat jarang terjadi.

Cukup dan sementara antigen deteksi HBV dalam darah pada hepatitis fulminan sulit untuk menjelaskan penghentian tiba-tiba produk mereka; kemungkinan besar, mereka diproduksi dalam kelimpahan, tetapi dalam darah dan hati diblokir oleh kelebihan antibodi, seperti yang ditunjukkan oleh deteksi kompleks HBsAg-anti-HBs di drop darah titer humoral autoantibodi dan immunoglobulin fiksasi pada hepatosit telah meninggal karena nekrosis hati besar. Hal ini dapat diasumsikan bahwa sebagai hasil dari infekta infestasi besar (biasanya pasien yang menerima transfusi darah dan komponen darah) dalam tubuh ada respon imun kekuatan tinggi tipe IgM-respon, yang sedikit dipengaruhi oleh pengaruh sel T dan menyebabkan penyumbatan virus di konservasi in situ, dan, akibatnya, kematian sel yang terinfeksi. Karena ada invasi besar virus terjadi dan kerusakan besar karena jaringan epitel ditampilkan dalam mekanisme Skema.

Jatuh jumlah T-sel, terutama pada pasien dalam keadaan koma, dan kemampuan fungsional paresis limfosit (rosetting untuk bersulang RBTL dan RTML, tidak ada T-limfosit redistribusi subpotgulyatsiyah, dan peningkatan permeabilitas membran limfosit menjadi fenomena sekunder karena efek toksik pada sel metabolit imunokompeten dan tidak lengkap radikal metabolisme menengah.

Kesimpulannya, perlu ditekankan bahwa hipotesis di atas tentang patogenesis bentuk-bentuk penyakit yang parah dapat diperluas ke kasus hepatitis virus dengan jalur yang menguntungkan, hanya merupakan ciri bahwa semua link patogenesis diwujudkan pada tingkat yang secara kualitatif berbeda. Tidak seperti bentuk ganas, dengan hepatitis virus yang menguntungkan, proses peroksidasi lipid tidak meningkat secara signifikan: pengaktifan hidrolase asam hanya menyebabkan autolisis terbatas dengan pelepasan kompleks antigenik yang tidak penting, sehingga tanpa masif. Artinya, semua link patogenesis dengan hasil yang menguntungkan dilakukan dalam kerangka kerja struktur struktural parenkim hati dan kecukupan sistem pertahanan, dan oleh karena itu proses tersebut tidak memiliki kekuatan destruktif seperti hepatitis fulminan.

Gejala Hepatitis Ganas

Gejala klinis dari bentuk hepatitis ganas bergantung pada prevalensi nekrosis hati masif, tingkat perkembangannya, tahap proses patologis. Hal ini dapat diterima untuk membedakan antara periode awal penyakit, atau periode prekursor, pengembangan nekrosis hati masif (yang biasanya sesuai dengan keadaan precoma), dan periode dekompensasi cepat fungsi hati secara klinis dimanifestasikan oleh koma I dan koma II.

Penyakit ini sering dimulai dengan tajam - suhu tubuh naik menjadi 38-39 ° C, ada kelesuan, adinamia, kadang kantuk, diikuti oleh kegelisahan atau kegembiraan motorik. Gangguan disleksia dinyatakan: mual, muntah (sering diulang), kadang diare. Namun, tidak semua gejala ini muncul pada hari pertama penyakit. Di antara pasien yang kami amati, onset akut hampir 70%, muntah berulang tercatat setengah, kecemasan dengan serangan kantuk - di 40%, diare - pada 15% pasien. Dalam beberapa kasus, gejala keracunan sama sekali tidak terjadi, dan awitan penyakit kuning dianggap sebagai awal dari penyakit ini. Durasi periode pra-ikterus dengan bentuk ganas masih kecil: sampai 3 hari - dalam 50%, sampai 5 hari - pada 75% pasien.

Dengan munculnya ikterus, kondisi pasien dengan cepat memburuk: gejala keracunan meningkat, muntah menjadi sering dan dengan campuran darah. Penyakit kuning disertai dengan sindrom hemoragik progresif yang cepat, ukuran hati menurun, dan gejala insufisiensi kardiovaskular muncul.

Gangguan neuropsikiatri. Tanda klinis utama dan paling awal untuk mengembangkan bentuk ganas pada anak kecil adalah kegelisahan psikomotor, di mana ada kekhawatiran yang tajam, tangisan yang tidak tersiar, teriakan. Serangan berlangsung berjam-jam, biasanya terjadi di malam hari. Anak itu bergegas, meminta tangannya, mencari payudara ibunya, mencoba mengisap keserakahan, tapi segera dengan teriakan menolak dadanya, mengetuk, memutar kepalanya. Penyebab gairah ini kemungkinan besar adalah kekalahan dari pusat subkorteks, yang dimanifestasikan pada tahap awal penyakit dengan disinhibisi ganglia subkortikal dan basal. Sebagai pengembangan dan pendalaman gagal hati dan perkembangan koma hepatik, proses pengereman berkembang, menyebar ke nodus subkortikal, batang otak dan korteks serebral.

Frekuensi gejala klinis pada periode yang berbeda dari bentuk hepatitis virus ganas (%)

Gejala klinis	Periode
	Onset penyakit	Menyalip	Koma
Lethargy	100	100	100
Penurunan nafsu makan, Anshexia	42.2	100	100
Muntah berulang atau berulang	44.4	66.6	97.7
Muntah dengan campuran darah	17.7	66.6	86.6
Kecemasan	64.4	86.6	95.5
Pembalikan tidur	26.6	42.2	64.4
Terguncang	26.6	44.4	66.6
Sindroma konvulsif	22,22	53.3	84.6
Meningkatnya suhu tubuh	48.8	31.3	46.6
Takikardia	45.4	81.5	85.2
Pernapasan beracun	13 3	55.5	86.6
Erupsi hemorrhagic	40	62.2	66.6
Pulverizing jaringan	17.7	33.3	41.5
Kembung	26.6	64.4	91.5
Asites	-	4.4	8.8
Bau hati	-	28.8	40.0
Gejala hipokondrium kosong	-	6.8	60.4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Edema paru	-	-	13.5

Pada anak-anak dan orang dewasa yang lebih tua, di antara gejala-gejala yang menunjukkan keterlibatan SSP, orang harus mencatat ketidakstabilan jiwa, mudah tersinggung, disorientasi dalam ruang dan waktu. Anak yang lebih tua bisa mengeluh tentang kerinduan, ingatan, gangguan tulisan tangan. Perkembangan lebih lanjut gejala ini dapat disertai oleh psikosis akut dan keadaan mengigau dengan kegembiraan motorik, delirium, halusinasi. Pada tahap akhir penyakit, eksitasi dan konvulsi diamati.

Menurut penelitian, pada anak-anak pada bulan-bulan pertama kehidupan, perubahan pada sistem saraf pusat ditandai dengan munculnya gejala seperti kecemasan, teriakan, kantuk, dengungan, kejang tonik-klonik, dan kasus yang jauh, mengurangi refleks tendon, gangguan kesadaran dan sering - Refleks patologis (belalai, gejala Babinsky, berhenti klonus).

Ciri khas untuk bentuk ganas pada orang dewasa dari "getaran yang mengepakkan", yang oleh banyak penulis penting untuk diagnosis koma hepatik yang akan datang, pada anak kecil tidak diobservasi. Mereka biasanya memiliki kejengkelan yang tidak disengaja dari jari-jari, kurang sering sikat. Banyak gejala ini, yang menunjukkan kekalahan sistem saraf pusat, bahkan muncul sebelum kemunculan keadaan precomatous, namun paling sering dan paling banyak terjadi pada periode koma.

Muntah adalah tanda khas dari bentuk hepatitis ganas. Jika dalam bentuk virus virus hepatitis muntah terjadi pada periode pra-zheltushnom, maka pada pasien dengan bentuk ganas, hal itu berulang-ulang, sepanjang penyakit. Pada anak kecil, di samping itu, sering terjadi regurgitasi. Pada awal penyakitnya, muntah biasanya terjadi setelah konsumsi makanan, air atau obat-obatan, kemudian muncul secara spontan, sering mengambil warna bubuk kopi. Campuran darah dalam massa muntah hanya diamati pada pasien dengan bentuk ganas. Gejala ini mengindikasikan terjadinya gangguan berat pada sistem koagulasi darah. Campuran darah pada awalnya mungkin tidak signifikan, warna coklat gelap hanya dicatat pada bagian individual muntah, jadi gejala penting ini terkadang tidak terekam. Dengan perdarahan lambung dan usus yang melimpah, biasanya terjadi pada puncak manifestasi klinis bentuk ganas, noda muntah menjadi lebih kuat dan mendapatkan warna coklat tua. Juga muncul bangku seperti tar gelap. Di antara anak-anak yang kita amati, muntah yang berulang-ulang dicatat secara keseluruhan, muntah dengan campuran logam - pada 77%, tinja (melena) - 15%.

Selain itu, ada pendarahan hidung, perdarahan ringan dan bahkan ecchymosis pada kulit leher, batang tubuh, kurang sering pada tungkai.

Mungkin terjadi perdarahan pada selaput lendir rongga orofaring dan perdarahan uterus. Inti sindrom hemoragik merupakan pelanggaran tajam sintesis di hati faktor koagulasi dan kerusakan racun pada pembuluh darah. Pentingnya melekat pada koagulopati konsumsi (koagulasi intravaskular), berlanjut dengan latar belakang meningkatnya aktivitas faktor prokoagulasi. Dipercaya bahwa proses koagulopati terutama dilakukan oleh tromboplastin yang dilepaskan dari hepatosit nekrotik dan, mungkin, oleh aksi virus pada sel endotel dan trombosit.

Sindrom hemoragik dapat dianggap sebagai tanda khas bentuk hepatitis ganas B. Menurut penelitian, ruam kulit hemoragik dan selaput lendir yang terlihat hadir pada 66,6% pasien, dan dalam penyelidikan morfologi, perdarahan di organ dalam ditemukan pada semua kasus dengan hasil hukum: Di bawah pleura, di epikardium, zat otak, paru-paru, hati, perut dan usus, jarang terjadi di ginjal, limpa, timus, kadang di kelenjar adrenal, pankreas, otot jantung dan mesenterium.

Bau hati (foetor Peach) juga bisa dianggap sebagai tanda patognomonik dari bentuk penyakit ganas. Biasanya itu menyerupai bau hati mentah segar. Cara terbaik adalah menangkap saat pasien bernafas, tapi tentang bau yang sama seperti air kencing, muntah, cucian yang terkontaminasi. Diasumsikan bahwa tanda ini disebabkan oleh pelanggaran metabolisme metionin, akibatnya metil merkaptan yang terakumulasi dalam darah memberikan bau khas. Munculnya bau hampir selalu menunjukkan kerusakan hati yang parah, namun hal itu tidak terjadi pada semua kasus bentuk hepatitis ganas. Gejala ini diamati hanya pada sepertiga pasien.

Demam biasanya terjadi pada periode terminal bentuk ganas, tapi kadang kala muncul pada saat pengurangan akut dalam ukuran hati, yang memungkinkan kita memikirkan hubungan antara kenaikan suhu tubuh dan disintegrasi parenkim hati. Pada pasien dengan penyakit ganas, demam dicatat pada 46,6% kasus. Suhu tubuh mencapai 40 ° C dan diatasnya. Pada periode terminal, demam terus berlanjut dan tidak merespons agen antipiretik. Kita dapat mengasumsikan bahwa hipertermia pada pasien ini adalah hasil kerusakan parah pada daerah diencephalic dengan pelanggaran fungsi pusat termoregulatori.

Pada beberapa pasien, penyakit ini bisa terjadi pada suhu tubuh normal. Terkadang penampilan demam dikaitkan dengan stratifikasi penyakit kambuhan - penyakit saluran pernafasan akut, pneumonia, dll.

Dengan sifatnya, demam dalam bentuk ganas tidak memiliki ciri khas. Paling sering, suhu tubuh naik secara bertahap atau bertahap. Ada kasus di mana cepat naik ke nilai tinggi.

Sindrom nyeri dapat dikaitkan dengan tanda-tanda awal penyakit ganas. Orang dewasa biasanya mengeluhkan nyeri kusam dan nyeri pada hipokondrium kanan. Terkadang ada nyeri tajam yang mungkin dalam beberapa kasus menyerupai serangan cholelithiasis atau apendisitis akut. Munculnya rasa sakit pada anak kecil adalah bukti pertama dan paling utama dari kecemasan akut dan teriakan berkala, saat mencoba meraba hati ada kecemasan dan kecemasan motorik meningkat.

Penyebab rasa sakit, kemungkinan besar, adalah nekrosis dan peluruhan autolitik parenkim hati. Yang kurang penting, rupanya, adalah kekalahan dari saluran empedu, kapsul dan pankreas.

Penurunan akut pada ukuran hati adalah salah satu tanda paling khas dari bentuk ganas yang sedang berkembang. Di almarhum, penurunan berat organ ditemukan menjadi 1,5-2 atau bahkan 3 kali. Penting untuk memperhatikan tingkat pengurangan ukuran hati dan konsistensinya. Pada tahap awal perkembangan penyakit, hati masih biasanya membesar, namun menjadi kurang padat, bahkan testis, dalam konsistensi. Selanjutnya, penurunan cepat hati dimulai, dan tingkatnya mencerminkan dinamika perkembangan nekrosis masif pada parenkim hati, pembusukan dan autolisisisnya. Dalam kasus bentuk ganas akut, hati biasanya menyusut cukup cepat, secara harfiah dalam 12-24 jam, dengan guntur berlubang dalam perjalanan penyakit - secara bertahap, tersentak, dengan setiap penurunan organ selanjutnya disertai dengan peningkatan gejala keracunan. Terkadang, pada penyakit akut, penurunan ukuran hati tidak begitu cepat - dalam 2-3 hari; Dalam beberapa kasus dengan aliran petir tidak mungkin untuk mendeteksi proses ini, karena sudah pada saat penerimaan dimensi hati kecil (tepinya teraba pada lengkungan kosta dan memiliki konsistensi testis). Pengurangan ukuran hati biasanya dicatat dalam kasus koma hepatik pada hepatitis kronis. Keadaan ini harus diperhitungkan dalam diagnosis bentuk ganas.

Penyakit kuning dalam terjadinya penyakit ganas penyakit ini meningkat dengan cepat dan mencapai maksimum dalam periode koma. Namun, bentuk ganas juga terjadi dengan icterism yang relatif tidak baik. Biasanya ini terjadi dengan jalur cepat penyakit ini, ketika nekrosis masif terjadi pada periode awal penyakit yang paling awal, namun terkadang ikterus ringan dapat terjadi pada bentuk subakut dan ganas. Namun, pada pasien seperti di awal penyakit ikterus ini jelas diucapkan, maka, sebelum awitan koma, mulai berkurang dan pada periode koma mungkin sudah lemah. Dalam kasus yang jarang terjadi, dengan bentuk ganas, sifat ikterus yang berulang juga dapat dicatat.

Menilai ikterus sebagai indikator keparahan, harus ditekankan bahwa pada anak-anak di tahun pertama kehidupan, kandungan bilirubin rata-rata dalam darah dalam bentuk ganas secara signifikan lebih rendah daripada anak yang lebih tua dengan bentuk penyakit yang serupa. Jadi, menurut data kami, pada anak-anak muda indikator ini berada pada ketinggian bentuk ganas dalam batas 137-222 μmol / l, sedangkan pada anak yang lebih tua berada di atas 250 μmol / l dengan bentuk yang sama.

Perubahan sistem kardiovaskular diamati pada semua pasien dengan penyakit ganas. Biasanya mereka ditandai dengan munculnya takikardia dan penurunan tekanan arteri - kurang sering sistolik, lebih sering diastolik. Dalam keadaan koma, bisa terjadi penurunan aktivitas kardiovaskular akibat keruntuhan. Pada puncak manifestasi klinis, terkadang ada gangguan pada irama denyut nadi dalam bentuk extrasystole yang dikombinasikan dengan takikardia. Hal ini diyakini bahwa penampilan dini nada II karena pengosongan jantung yang kencang ("sadap pelatuk") khas untuk bentuk ganas. Fenomena ini muncul sebagai akibat dari pelanggaran berat akibat proses kontraktil pada otot jantung.

Dengan perkembangan bentuk ganas pada stadium akhir, perubahan pada sistem kardiovaskular sering disertai kegagalan kardiopulmoner, yang terbukti dengan pucat, sianosis, edema paru yang sedang tumbuh.

Perubahan sistem kardiovaskular pada pasien dengan bentuk ganas, di satu sisi, dapat dijelaskan dengan efek ekstrakurikak sehubungan dengan. Kekalahan dari sistem saraf pusat (otak tengah dan lonjong), serta sistem saraf otonom; dan di sisi lain, pengembangan sindrom hepatocardial pada insufisiensi hati karena gangguan metabolisme pada miokardium (kegagalan dinamis energi jantung yang disebabkan oleh pelanggaran pertukaran ATP).

Namun, terlepas dari mekanisme kerusakan kardiovaskular dalam praktik, penting untuk diketahui bahwa kemunculan takikardia pada hepatitis virus adalah tanda prognostik yang tidak menguntungkan.

Perubahan elektrokardiografi dalam bentuk ganas diekspresikan dalam perataan dan penurunan gelombang T, pemanjangan QT yang terintegrasi, dan seringkali dalam penghilangan interval ST.

Perubahan patologis di jantung dicirikan oleh dilatasi rongga dan proses distrofi tiruannya di miokardium.

Perubahan pada sisi organ pernafasan pada pasien dengan bentuk ganas terdiri dari munculnya dyspnea (pernapasan beracun yang bising); Saat koma semakin dalam, pernapasan menjadi berselang, seperti Kussmaul atau Cheyne-Stokes. Pada tahap terminal, pernapasan bisa berkurang tajam. Muncul dan cepat berkembang edema paru. Pada pasien tersebut, sejumlah besar rawa basah yang berbeda-lembab didengarkan, cairan berbusa dikeluarkan dari mulut dan hidung, kadang disertai campuran darah (hemorrhagic pulmonary edema).

Untuk diagnostik, sangat penting bahwa perubahan pada organ pernafasan pada pasien dengan bentuk ganas dalam bentuk toksik toksik sering muncul pada tahap awal perkembangan nekrosis hati.

Perubahan pada ginjal diamati pada semua pasien dengan bentuk ganas. Jumlah urin ekskresi setiap hari berkurang secara signifikan pada tahap awal penyakit ini, yang sangat penting secara diagnostik. Terkadang dengan perkembangan proses bisa terjadi anuria. Dalam kasus ini, penyakit ini, pada umumnya, memiliki prognosis buruk. Dan, sebaliknya, peningkatan diuresis, terutama poliuria, dapat dianggap sebagai tanda prognostik yang menguntungkan, krisis yang aneh, setelah pemulihan bertahap dimulai.

Seiring dengan penurunan diuresis, bentuk ganas dapat disertai dengan peningkatan moderat pada kandungan nitrogen residu dengan penurunan inulin dan kreatinin secara simultan, perkembangan hiponatremia dan hipokalemia. Penurunan plasmotok ginjal dan terutama filtrasi glomerulus. Perubahan ini bisa diartikan sebagai hepatorenal syndrome. Sangat penting dalam pelanggaran keadaan fungsional ginjal diberikan regulasi hormonal, khususnya sistem renin-angiotensin-aldosteron. Menurut penelitian, pada pasien dengan bentuk ganas, sintesis, pembelahan dan inaktivasi hormon tertentu sangat terganggu.

Dari sisi korteks adrenal, diutarakan orientasi promineralokortikoid dengan tanda hiperaldosteronisme dicatat. Akumulasi dalam darah aldosteron menyebabkan penundaan natrium dan kalium, yang menghasilkan peningkatan reabsorpsi air di ginjal, yang menyebabkan retensinya di dalam tubuh. Secara klinis, ini dimanifestasikan oleh pastitas jaringan dan bahkan asites. Namun, sindrom edematous-ascitic, kami hanya mengamati secara subakut dari bentuk ganas. Dalam kasus dengan penyakit akut, disfungsi ginjal juga diucapkan, namun sindrom edematous-ascitic tidak terjadi.

Harus diasumsikan bahwa pelanggaran fungsi ginjal pada pasien dengan bentuk ganas disebabkan oleh banyak faktor. Diantaranya, peran penting termasuk perubahan morfologis pada parenkim malam, yang, tampaknya, disebabkan oleh reaksi imunopatologis yang diprakarsai oleh virus itu sendiri dan oleh pengaruh toksik banyak produk metabolisme yang terganggu. Kelainan penting dan fungsional (kebanyakan ekstrarenal) terkait dengan akumulasi darah aldosteron dan hormon antidiuretik kelenjar di bawah otak. Peran penting dimainkan oleh asidosis metabolik dan gangguan ekuilibrium air-elektrolit, serta hipoproteinemia yang berkembang pesat.

Jadi, pada pasien dengan gejala klinis ganas, agitasi psikomotor paling konstan, muntah berulang dengan campuran darah, takikardia, respirasi toksik, kembung, sindrom hemoragik berat, demam dan diuresis Penting untuk menekankan bahwa gejala seperti muntah pada tipe invasi kopi, inversi tidur, sindrom kejang, hipertermia, takikardia, respirasi toksik, bau hati, penurunan ukuran hati, hanya diamati pada bentuk penyakit ganas. Mengikuti gejala ini atau bersamaan dengan mereka, muncul pemadaman kesadaran dengan gambaran klinis khas koma hepar.

Diagnosis hepatitis ganas

Untuk diagnosis dini bentuk ganas, tingkat peningkatan ikterus dan kadar bilirubin serum penting dilakukan. Dengan bentuk ganas, kandungan bilirubin dalam darah meningkat sangat cepat dan mencapai nilai maksimal yang sudah ada pada hari ke 3-5 sejak awitan penyakit kuning. Yang sangat penting adalah peningkatan cepat tingkat serum bilirubin yang tidak terkonjugasi. Akibatnya, rasio jumlah bilirubin bebas terhadap kandungan fraksi terkonjugasi mendekati persatuan, terkadang lebih dari satu, sementara pada pasien dengan bentuk parah tanpa perkembangan nekrosis hati yang besar, indeks ini selalu kurang dari satu. Namun, besarnya nilai prognostik hanya pada kasus kandungan bilirubin dalam serum darah; dan tingkat keparahan gambaran klinis harus diperhitungkan.

Untuk bentuk ganas, disosiasi bilirubin-enzim juga khas - dengan kadar bilirubin yang tinggi dalam serum darah, terjadi penurunan aktivitas enzim sitoplasma, mitokondria, likosomal dan enzim lainnya. Proses ini terkait dengan pembusukan parenkim hati, dan karena itu, dengan menentukan aktivitas enzim dengan subkletochnoylokalizatsiey yang berbeda, dapat diatur tidak hanya lokasi struktur utama dari cedera hepatosit, tetapi juga langkah di mana sel-sel berfungsi gangguan menjadi ireversibel.

Menurut penelitian, aktivitas semua enzim sitoplasma, mitokondria dan lisosom tertinggi di awal bentuk ganas dari penyakit di masa depan, dengan pertumbuhan gejala toksik dan mengurangi ukuran hati, aktivitas mereka dengan cepat menurun. Pada saat yang sama, dinamika penurunan aktivitas berbeda secara signifikan pada kelompok enzim yang mencerminkan keadaan berbagai struktur subselular. Inti dari perbedaan ini adalah bahwa aktivitas enzim lisosom sebagai pengurangan dalam ukuran hati terutama dengan cepat jatuh dalam periode koma hepatik yang mendalam umumnya tidak terdeteksi, sedangkan aktivitas enzim mitokondria dan sitoplasma berkurang perlahan-lahan, dan bahkan segera sebelum serum kematian ditentukan Peningkatan aktivitas enzim ini. Data kami menunjukkan bahwa kematian hepatosit dalam bentuk ganas, terjadi karena menipisnya sistem enzim lisosom, dan kemudian benar-benar tidak teratur sistem enzim mitokondria, kapasitas fungsional terpanjang diawetkan dari matriks sitoplasma.

Indeks yang sangat informatif dan lipidogram. Pada pasien dengan bentuk ganas, kandungan beta-lipoprotein, trigliserida, kolesterol bebas dan terikat ester berkurang tajam. Rasio esterifikasi kolesterol menurun. Terutama indikasi adalah beta-lipoprotein, yang isinya mulai menurun sejak tahap awal perkembangan nekrosis hati masif, ketika manifestasi klinis dan indikator biokimiawi biasa belum menunjukkan tingkat keparahan kerusakan hati yang khusus.

Nilai tambahan untuk diagnosis bentuk hepatitis ganas mungkin memiliki perubahan pada darah tepi. Pada bentuk ganas yang sudah pada tahap awal sering terjadi anemia moderat karakter mikrokristalin, kecenderungan akurat penurunan jumlah hemoglobin dan trombosit ditelusuri. Dari sisi darah putih leukositosis lebih sering dicatat, lebih terasa pada periode precomatosis; ditandai dengan neutrofilia dengan stab-shift (kadang-kadang sampai bentuk muda dan myelocytes), limfopenia dan eosinopenia; ESR, sebagai suatu peraturan, dikurangi.

Untuk diagnosis awal bentuk ganas, juga penting untuk mendeteksi sirkulasi bebas antibodi terhadap antigen permukaan - anti-HBs. Menurut penelitian, anti-HBs sering terdeteksi pada tahap awal bentuk ganas, sedangkan pada penyakit jinak mereka terdeteksi tidak lebih awal dari 2-3 bulan sejak awitan hepatitis.

[12], [13], [14], [15], [16],

Pengobatan bentuk hepatitis virus ganas dan koma hepatik

Pasien dengan hepatitis fulminan dan koma hepatic harus dirawat di Unit Perawatan Intensif di Klinik Penyakit Menular atau di pusat hepatologi khusus.

Dalam diet pasien, kandungan proteinnya secara signifikan terbatas - sampai 0,5 g / kg per hari, diikuti dengan kenaikan karena kondisinya membaik menjadi 1,5 g / kg. Dengan berkembangnya koma, protein, dan lemak hepar, benar-benar dikecualikan dari makanan. Setelah pasien meninggalkan keadaan koma, kandungan protein dalam makanan secara bertahap meningkat menjadi 20 g, dan selanjutnya menjadi 40-50 g, terutama karena produk susu. Nilai energi dari diet harian adalah 900-1200 kkal. Jus buah dan sayuran, kaldu mawar liar, jeli, jelly, madu, sup mukus, keju cottage yang sudah dilap, disarankan mentega tawar tawar. Beri makan pasien setiap 2 jam; Makanan diberikan dengan jenis parutan.

Hari yang menyediakan kebutuhan energi tubuh untuk koma adalah pemberian larutan glukosa 10% secara parenteral. Sambil mempertahankan tindakan menelan, pasien diberi resep larutan glukosa 20-40%, jus buah dan sayuran untuk diminum.

Untuk nutrisi enteral, formulasi yang mengandung arginin, nukleotida purin, asam lemak omega-3 digunakan. Nutrisi enteral berkontribusi pada pelestarian batas pelindung mukosa usus, yang mencegah translokasi mikroba patogen ke tempat tidur vaskular.

Dekontaminasi usus dilakukan. Untuk tujuan ini, pasien melakukan enema pembersihan tinggi, lavage lambung dan diulang secara enteral antibakteri :. Penisilin semisintetik, aminoglikosida, metronidazol dll usus dekontaminasi pasien fulminan hepatitis mengurangi insiden komplikasi infekggionnyh sampai 20%.

Tidak ada terapi etiotropik untuk hepatitis virus fulminan. Penggunaan sediaan interferon-alfa rekombinan pada imunopatogenesis shibu nekrosis hati akut dan nekrosis akut tidak efektif.

Detoksifikasi adalah yang pertama dalam pengobatan pasien dengan ensefalopati hati dan koma. Dalam kasus ini, larutan larutan larutan glukosa dan kristalion poliioninat rendah dipekatkan secara parenteral digabungkan. Kombinasi yang efektif dari larutan hemoderma, larutan glukosa dan larutan kristaloid poliionik. Mengingat muncul pada nekrosis masif akut gangguan sirkulasi mikro hati, menciptakan kondisi untuk pengembangan "lumpur" eritrosit trombosis berikutnya dan disebarluaskan meningkatkan autolisis dalam terapi pasien dengan koma hepatik ditambahkan dengan memperkenalkan solusi dari dskstrana molekul rendah - reopodiglyukina. Menurut AA Mikhaylenko dan V.I. Pokrovsky (1997), inklusi dalam program pengobatan untuk pasien dengan koma rheopodiglyukin berkontribusi terhadap munculnya koma dari 4 dari 5 pasien yang diobati, dibandingkan dengan 3 dari 14 yang tidak menerima obat ini.

Pertarungan dengan edema otak dilakukan dengan injeksi intravena larutan mannitol 20% - pengangkatannya ke pasien dengan koma hepatik meningkatkan proporsi pasien yang bertahan dari 5,9 menjadi 47,1%.

Dengan mempertimbangkan gangguan air-electrogrolith pada insufisiensi fulminan, perlu untuk mengontrol kadar potassium dan hipokalemia yang benar.

Harus diingat bahwa terapi infus pada pasien dengan bentuk hepatitis ganas harus dilakukan di bawah kontrol ketat diuresis, karena asupan cairan yang berlebihan menjadi salah satu penyebab edema serebral yang terjadi dengan insufisiensi hati komatogenik.

Sehubungan dengan jatuhnya fungsi detoksifikasi hati, itu harus diberi kompensasi dengan obat-obatan. Salah satunya adalah obat dalam negeri reamberin. Obat infus IV ini adalah larutan infus isotonik detoksifikasi yang seimbang berdasarkan asam suksinat. Ini memiliki efek antihypoxic dan antioksidan. Reamberin mengaktifkan sistem antioksidan enzim dan menghambat proses peroksidasi lipid pada organ iskemik, memberikan efek stabilisasi membran pada sel otak, hati, dan ginjal; Selain itu, ia memiliki efek diuretik sedang.

Salah satu momen yang dapat diperdebatkan dari terapi intensif untuk kondisi koma adalah penggunaan glukokortikoid. Sejak terbitnya karya H Ducci dan k. Catz pada tahun 1952, penunjukan glukokortikoid dalam kegagalan hati komatogenik menjadi wajib. Banyak peneliti mencatat risiko tinggi efek samping glukokortikoid - stimulasi katabolisme protein dengan pertumbuhan azotemia, perkembangan komplikasi septik dan borok gastrointestinal.

K. Mayer (2000) percaya bahwa glukokortikoid pada hepatitis fulminan dikontraindikasikan.

Menurut pengamatan klinis, dalam praktik pediatrik, penunjukan glukokortikoid ke pasien dengan hepatitis virus ganas, terutama sebelum perkembangan koma, memberikan hasil positif dan berkontribusi pada kelangsungan hidup pasien. Dianjurkan untuk melakukan terapi hormonal singkat (7-10 hari), dengan dosis maksimum glukokortikoid yang diresepkan selama 1 sampai 2 hari, diikuti dengan pengurangan dosis obat yang signifikan selama 4-7 hari.

Dengan mempertimbangkan peran patogenetik enzim proteolitik dalam pengembangan autolisis pada hepatitis fulminan, bentuk hepatitis virus ganas meliputi inhibitor proteolitik: aprotinin (trasilol, gordoks, contrikal) dalam rejimen dosis sesuai dengan usia.

Salah satu metode terapi koma hepatic adalah anestesi sistem saraf pusat, berdasarkan penggunaan sodium oxybutyrate. Obat ini tidak hanya menghilangkan agitasi psikomotor, tapi juga memperlambat laju perkembangan koma. Di jantung perlindungan anestesi sistem saraf pusat, kemungkinan anestesi memecahkan lingkaran setan impuls patologis dari pusat ke pinggiran, yang berkembang dengan insufisiensi hati komatogenik.

Pada keadaan koma, hemostasis dikoreksi dengan heparin, fibrinogen, asam aminokaproat, serta transfusi plasma yang baru saja dibekukan. Mekanisme tindakan terapeutik plasma dikaitkan dengan efek detoksifikasi, koreksi defisiensi protein plasma, yang berkontribusi terhadap penyediaan transportasi, fungsi onkotik darah dan normalisasi proses metabolisme. Anda juga bisa menggunakan larutan konsentrat albumin dan protein (kompleks dari semua fraksi protein plasma). Dengan efek hemodinamik mereka, mereka melebihi plasma asli, yang membuat penggunaannya lebih baik dalam koreksi gangguan hemodinamik, edema serebral, edema paru.

Metode ekstrasorporeal dari detoksifikasi, seperti dialisis dan hemorrbusion sorbent (hemosorption), digunakan untuk mengobati pasien dengan insufisiensi hati fulminan. Metode ini secara signifikan mengurangi manifestasi ensefalopati pada penyakit hati kronis, namun tidak efektif pada pasien dengan hepatitis fulminan.

Penerapan plasmapheresis volume tinggi dengan penggantian 1 liter / jam plasma selama 3 hari meningkatkan parameter hemodinamik dan aliran darah otak, mengurangi gejala ensefalopati, kadar bilirubin serum dan menormalkan waktu protrombin pada pasien dengan gagal hati fulminan. Namun, tidak ada penurunan angka kematian.

Hati buatan dengan hepatitis ganas

Sebagai hati buatan, sel hepatoblastoma manusia dan hepatosit babi digunakan. Plasma atau darah pasien dengan insufisiensi hati fulminan dilewatkan melalui jaringan tabung kapiler tipis permeabel yang ditempatkan di ruangan yang mengandung kultur hepatosit. Tujuan penggunaan hati buatan adalah untuk menciptakan kondisi untuk memulihkan fungsi hati pasien atau menggantinya saat menyiapkan transplantasi organ donor.

Penggunaan hati buatan telah dimulai baru-baru ini, dan banyak aspek teknis dan parameter perlu dipecahkan. Dilaporkan bahwa ketika menggunakan sistem dengan hepatosit babi pada pasien dengan insufisiensi hati fulminan, terjadi penurunan tekanan intrakranial dan tahap ensefalopati.

Ini harus ditentukan apakah hati buatan dapat digunakan untuk mengembalikan fungsi hati pasien atau hanya akan menjadi metode paliatif yang akan memungkinkan waktu untuk mempersiapkan dan melakukan transplantasi hati.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Transplantasi hati dengan hepatitis fulminan

Transplantasi hati dilakukan pada pasien dengan hepatitis fulminan dengan koma yang tidak merespons pengobatan terapeutik. Tujuan transplantasi adalah penggantian sementara fungsi hati pasien untuk periode regenerasi dan regenerasi organ.

Operasi transplantasi hati pertama dilakukan oleh T. Starzl pada tahun 1963. Saat ini, transplantasi hati dilakukan secara rutin di banyak pusat khusus medis di luar negeri dan di negara kita.

Praktis dalam semua kasus, kita berbicara tentang transplantasi orthotopic, yaitu transplantasi hati donor ke lokasi hati penerima yang jauh.

Transplantasi hati Heterotopik, di mana hati donor ditempatkan di fosa ileum kiri sebagai organ tambahan, saat ini hanya digunakan di beberapa pusat untuk mengobati gagal hati fulminan.

Indikasi yang dikembangkan untuk transplantasi hati, kontraindikasi, kriteria untuk urgensi operasi, kriteria untuk memilih donor untuk mengambil hati. Setelah transplantasi hati selesai, pasien memasuki bangsal transplantasi bedah, di mana rata-rata tinggal dalam periode pasca operasi tanpa komplikasi adalah 3 minggu. Setelah keluar dari departemen bedah, pasien beralih ke pengamatan pasien rawat jalan di terapis hepatologi.

Dasar terapi pada periode posttransplant adalah imunosupresi yang memadai, yang mencegah penolakan hati yang ditransplantasikan.

Menurut S.V. Gaultier dkk. (2007), lebih dari 200 operasi semacam itu telah dilakukan sejak transplantasi hati pertama di Rusia (14 Februari 1990), termasuk 123 anak berusia 6 bulan sampai 17 tahun. Beberapa operasi transplantasi hati dilakukan segera pada pasien dengan hepatitis virus fulminan. Para penulis mencatat tingkat kelangsungan hidup pasien yang tinggi setelah transplantasi hati, mencapai 96,8%.

Perlu ditekankan bahwa transplantasi hati secara teknis merupakan intervensi bedah ekstensif yang kompleks, satu-satunya kemungkinan nyata menyelamatkan kehidupan pasien dengan kekurangan hati fulminan karena tidak ada respons pasien terhadap tindakan terapeutik.

Penggunaan sediaan hepatoprotektif yang mengandung fosfolipid tampak menjanjikan dalam pengobatan kompleks pasien dengan hepatitis virus ganas. Perlu agar obat-obatan ini memiliki bioavailabilitas tinggi, yaitu, mereka disiapkan berdasarkan nanoteknologi. Contoh obat semacam itu adalah nanophospholip, dibuat di laboratorium obat nano dari Research Institute of Biomedical Chemistry. V.N. Orekhovich. Dalam nanofosfolip, molekul fosfolipid berada dalam butiran menit 20 nm, sementara semua analog persiapan yang ada (misalnya penting) terdiri dari partikel berukuran makro yang beberapa kali lipat lebih besar. Hal ini dapat dianggap patogenetis membenarkan pengangkatan nanophospholip sebagai "lem membran" untuk memperkuat membran sel dan mencegah endotoksemia pada tingkat sel pada hepatitis fulminan.