Interferon dan Multiple Sclerosis

Tes pendahuluan interferon dalam pengobatan multiple sclerosis dimulai pada awal tahun 1980an. Interferon pertama kali dijelaskan oleh Isaacs dan Lindemann pada tahun 1957 sebagai zat terlarut yang melindungi sel dari infeksi virus. Kemudian, ditemukan bahwa interferon memiliki efek antiproliferatif dan imunomodulator dan dapat berfungsi sebagai agen antitumor yang efektif. Interferon tipe I dibedakan, termasuk INFA (15 subtipe) dan INF B * (1 subtipe), dan interferon Tipe II, yang dimiliki INF. Selain itu, ada dua jenis interferon - INF-titta dan INF-omega. Interferon tipe I memiliki karakteristik struktural dan fungsional yang serupa dan reseptor yang umum. Interferon tipe II berbeda dalam struktur dan berinteraksi dengan reseptor lainnya. Meski begitu, mekanisme biologis aksi mereka serupa. Interferon mengikat reseptor pada permukaan sel dan mengaktifkan keluarga agen transkripsi yang disebut protein STAT (Signa1 Transduser dan Activator of Transcription) yang membentuk kompleks dengan protein terikat DNA yang diterjemahkan ke dalam nukleus dan memodulasi transkripsi. Gen yang merangsang interferon - ISG. Interferon tipe I dan II secara berbeda mengaktifkan protein yang terlibat dalam fosforilasi tergantung Tyrosine protein STAT, yang dapat menentukan spesifisitas tindakan mereka.

Interferon tipe I INF dan INFB * adalah glikoprotein, terdiri dari 166 asam amino, 34% urutan asam amino sama. Gen mereka dilokalisasi pada kromosom ke-9. INF didominasi oleh leukosit, dan INFB * adalah fibroblas. Namun, beberapa sel menghasilkan kedua jenis interferon tersebut. Produksi interferon diinduksi oleh DNA virus berkerut ganda, INF dan INF. Efek antiviral diberikan dengan induksi selektif enzim tertentu, yang dilakukan melalui 2'5'-oligoadenylate, yang merupakan penanda aktivitas interferon. Interferon tipe I juga memiliki efek antiproliferatif dan meningkatkan diferensiasi sel.

Langkah penting pertama dalam pengelolaan multiple sclerosis jangka panjang dibuat pada tahun 1993, ketika INFBeta1b adalah obat non-sitotoksik pertama yang mampu memberikan pengaruh signifikan terhadap jalannya penyakit dan dipecahkan untuk digunakan pada multiple sclerosis. Efikasi obat ini terbukti dalam percobaan fase tiga multisenter, yang menunjukkan bahwa frekuensi eksaserbasi menurun secara signifikan, durasi periode sebelum onset eksaserbasi pertama menurun, dan tingkat keparahan eksaserbasi dan tingkat kerusakan otak dari data MPT. Selain itu, ada kecenderungan penurunan tingkat cacat fungsional pada pasien yang diobati dengan interferon, dibandingkan dengan kelompok kontrol. MRI berfungsi sebagai penanda keberhasilan tambahan yang penting dan menunjukkan bahwa total volume fokus yang terdeteksi pada gambar tertimbang T2 distabilkan terhadap latar belakang pengobatan dengan INFB, sedangkan pada kelompok kontrol, jumlah dan volume fokus meningkat.

Obat INFB kedua (INFB 1a) disetujui untuk digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis pada tahun 1996 berdasarkan hasil studi Tahap III, yang menunjukkan bahwa obat tersebut menyebabkan penurunan cacat fungsional dalam 2 tahun. Ada juga penurunan aktivitas penyakit, diperkirakan dengan jumlah fokus gadolinium pada MRI.

Interferon beta-1b. INFBeta1b adalah protein non-glikosilasi yang diproduksi oleh Escherichia co1i yang mengandung gen INFBB rekombinan. Dalam molekul INFFet1i pada posisi ke 17 dari seri digantikan oleh sistein, yang menjamin stabilitasnya. Pada pasien dengan multiple sclerosis, obat ini diberikan secara subkutan dalam dosis 8 juta unit internasional (MME), atau 0,25 mg setiap hari. Konsentrasi obat dalam serum setelah pengenalan 0,25 mg mencapai puncak setelah 8-24 jam, dan kemudian menurun ke baseline hingga 48 jam. Aktivitas biologis INFBeta1b dinilai dengan mengukur kadar beta2-mikroglobulin, neopterin, dan aktivitas dalam sel mononuklear darah perifer dari 2 ', 5'-oligoadenylate synthetase. Pada individu sehat, pemberian obat 8MME tunggal menyebabkan peningkatan tingkat penanda biologis ini, memuncak pada 48-72 jam. Tingkat ini tetap stabil setelah perawatan 1 minggu dengan pemberian obat setiap hari. Setelah satu suntikan, tingkat beta2-mikroglobulin mencapai konsentrasi puncak 2 mg / ml, dan setelah 1 minggu pengobatan, ia tetap stabil.

Efikasi klinis INF-beta 1b dalam pengobatan multiple sclerosis ditunjukkan dalam uji coba klinis double-blind, placebo-controlled yang melibatkan 372 pasien dengan kursus multiple sclerosis. Usia rata-rata pasien dalam kelompok ini adalah 36 tahun, dan rata-rata durasi penyakitnya adalah 4 tahun. Rata-rata, pasien memiliki 3,5 eksaserbasi dalam 2 tahun sebelum inklusi dalam penelitian ini. Tiga kelompok dibentuk - pada satu pasien, obat diberikan pada dosis 8 MME, di lain - dalam 1,6 MMU, pada plasebo ketiga digunakan. Setelah 2 tahun pengobatan, rata-rata jumlah eksaserbasi per tahun secara signifikan lebih tinggi pada kelompok di mana pasien disuntik dengan dosis interferon yang lebih tinggi - dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pada pasien yang mendapat dosis obat yang lebih rendah, hasil antara dicatat (jumlah rata-rata eksaserbasi untuk tahun ini adalah 1,27 pada kelompok kontrol, dengan latar belakang pengenalan 1,6 MME-1,17, dengan latar belakang 8 MME - 0,84). Pada pasien yang menyuntikkan 8 MME, ada penurunan dua kali lipat frekuensi eksaserbasi sedang dan berat. Sebagian besar pasien yang menyuntikkan dosis yang lebih tinggi tidak mengalami eksaserbasi dalam 2 tahun, 36 (8 MME) dan 18 (plasebo). Data MRI juga mengkonfirmasi keefektifan obat tersebut. MRI dilakukan setiap tahun untuk semua pasien, dan pada subkelompok dari 52 pasien - setiap 6 minggu selama 1 tahun. Dalam kedua kasus tersebut, kelompok yang menyuntikkan dosis interferon yang lebih tinggi menunjukkan penurunan aktivitas penyakit secara statistik yang signifikan, yang dinyatakan dalam penurunan jumlah fokus baru dan total volume fokus. Terlepas dari data ini, tingkat keparahan cacat fungsional, yang diukur dengan EDSS, tidak berubah secara signifikan selama 3 tahun baik pada kelompok yang menyuntikkan interferon atau pada kelompok kontrol. Namun demikian, ada kecenderungan penurunan cacat fungsional pada kelompok di mana interferon dosis tinggi digunakan. Dengan demikian, penelitian ini tidak cukup untuk mengungkapkan efek moderat pada kondisi cacat fungsional.

Karena efek sampingnya, 16 orang keluar dari penelitian ini, 10 di antaranya dari kelompok di mana interferon digunakan dalam dosis tinggi dan 5 dari kelompok, di mana interferon dosis rendah digunakan. Penyebab keluarnya penelitian ini adalah perubahan parameter fungsi hati, nyeri pada tempat suntikan, kelelahan, gangguan irama jantung, reaksi alergi, mual, sakit kepala, sindrom seperti flu, malaise, kebingungan. Di antara pasien yang diobati dengan INFBeta1b, satu bunuh diri dan empat usaha bunuh diri juga dicatat. Secara umum, efek samping lebih sering terjadi pada kelompok di mana obat tersebut digunakan dalam dosis tinggi: reaksi di tempat suntikan dicatat pada 69% kasus, demam pada 58% kasus, mialgia pada 41% kasus. Efek samping ini cenderung melemah setelah 3 bulan pengobatan dan mencapai frekuensi yang diamati pada kelompok kontrol setelah 1 tahun.

Berdasarkan hasil penelitian ini, INFBeta1b disetujui untuk digunakan pada pasien dengan bentuk multiple multiple sclerosis, yang mempertahankan kemampuan untuk bergerak secara independen. Tindak lanjut lima tahun dari kohort awal pasien menunjukkan bahwa meskipun pengurangan frekuensi eksaserbasi berlanjut, ia kehilangan signifikansi statistik pada tahun ketiga. Telah dicatat bahwa pasien yang mengundurkan diri dari studi semua kelompok memiliki frekuensi eksaserbasi yang lebih tinggi dan perkembangan penyakit yang lebih jelas menurut data MRI dibandingkan dengan mereka yang menyelesaikan penelitian. Dalam beberapa penelitian, khasiat obat juga dievaluasi pada multiple sclerosis multipel progresif. Dalam salah satu dari mereka, penurunan tingkat perkembangan dicatat, baik data klinis dan data MRI, di lain, INFBeta1b mengurangi frekuensi eksaserbasi dan MRT yang lebih baik), namun tidak memiliki pengaruh signifikan secara statistik terhadap tingkat akumulasi cacat fungsional.

Efek Samping INFBET1b

• Neutropenia 18%
• Gangguan siklus haid 17%
• Leucopenia 16%
• Sebuah malaise 15%
• Palpitasi 8%
• Sesak nafas 8%
• Nekrosis di tempat suntikan 2%
• Reaksi di tempat suntikan 85%
• Kompleks gejala mirip influenza sebesar 76%
• Demam 59%
• Asthenia 49%
• Kedinginan 46%
• Mialgia 44%
• Berkeringat 23%

Sejumlah penelitian telah berusaha untuk menjelaskan mekanisme tindakan INFBb pada multiple sclerosis. Perlu dicatat bahwa hal itu menghambat sekresi gelatinase oleh limfosit T-T secara in vitro, menghambat migrasi melalui membran basal buatan. Dalam penelitian lain, ditemukan bahwa di bawah pengaruh INFP, penurunan konsentrasi molekul perekat, peningkatan sekresi IL-10, penghambatan aktivasi sel T, penurunan tingkat TNF, dan stimulasi produksi IL-6.

Interferoe-beta1a. INFB 1a adalah interferon rekombinan rekombinan glikosilasi dengan urutan asam amino lengkap yang diproduksi oleh sel ovarium hamster Cina. Obat ini diberikan secara intramuskular dengan dosis 6 MMU1 seminggu sekali. Injeksi dosis tunggal pada individu sehat meningkatkan tingkat beta2-mikroglobulin dalam serum, yang mencapai puncak pada 48 jam dan tetap meningkat, meskipun pada tingkat yang lebih rendah, selama 4 hari. Dosis ini dipilih untuk penelitian ini, karena ini merupakan indikasi penanda biologis. Efek samping dapat dikoreksi dengan acetaminophen (parasetamol), yang memungkinkan untuk mempertahankan sifat buta eksperimen.

Dalam uji coba klinis yang mengevaluasi keampuhan INF1b dan kemampuannya untuk memperlambat perkembangan defek neurologis, waktu yang dibutuhkan untuk pengurangan skor EDSS 1 poin dan frekuensi eksaserbasi digunakan sebagai ukuran hasil utama. Studi tersebut menunjukkan bahwa pada akhir tahun kedua pengobatan, 34,9% pasien pada kelompok plasebo dan 21,4% pasien dalam kelompok yang diobati dengan obat yang diuji mencapai titik akhir yang ada (p = 0,02). Frekuensi eksaserbasi berkurang secara signifikan sebesar 30% pada pasien yang menyelesaikan studi 2 tahun, dan hanya 18% pada semua pasien. Pengukuran jumlah dan volume fokus yang berlawanan dengan gadolinium, namun bukan volume lesi total pada gambar tertimbang T2, menunjukkan penurunan parameter yang signifikan pada pasien yang diobati dengan INF1b. Efek sampingnya mirip dengan yang diamati dengan INFBet1b, dan termasuk sakit kepala, gejala seperti flu, nyeri otot, demam, astenia, dan menggigil.

Berdasarkan hasil ini, INF 1b disetujui untuk digunakan pada pasien dengan bentuk pengulangan multiple sclerosis. Dalam penelitian selanjutnya, ada efek positif obat tertentu dan dengan bentuk multiple multiple sclerosis yang progresif, namun hal itu kurang pasti daripada dalam bentuk pengiriman. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa INFF1a memperlambat pengembangan multiple sclerosis secara klinis pada pasien yang mengalami episode penyakit demyelinating tunggal, diwujudkan oleh neuritis optik, gejala myelitis atau batang cerebellar.

Interferon lainnya Meskipun INF diuji pada pasien dengan remittent dan juga pada pasien dengan bentuk multiple sclerosis yang progresif, tidak diperbolehkan untuk digunakan di MS di Amerika Serikat. Hasil penelitian kecil menunjukkan penurunan frekuensi eksaserbasi yang andal dan penurunan perkembangan penyakit, yang diperkirakan berasal dari data MRI.

INFT berbeda dengan interferon Tipe I karena sekresinya tidak begitu intensif diinduksi oleh virus atau DNA berkerut ganda. Ini kurang beracun, dan sintesisnya lebih berkepanjangan. Ini pertama kali diidentifikasi sebagai penanda hormonal kehamilan pada hewan ruminansia, seperti domba atau sapi. INFT memiliki aktivitas imunomodulasi, seperti interferon tipe I, dan menghalangi perkembangan EAE yang disebabkan oleh aktivasi superantigenik.

Pengobatan pasien dengan interferon. Indikasi penggunaan INFBB dengan multiple sclerosis dirumuskan berdasarkan disain uji klinis. Dengan demikian, INFBb 1b direkomendasikan untuk digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis kambuh, yang mempertahankan kemampuan untuk bergerak secara independen, untuk mengurangi frekuensi eksaserbasi klinis. INFB 1a direkomendasikan untuk pengobatan pasien dengan bentuk remoten multiple sclerosis untuk memperlambat pengembangan cacat fungsional dan mengurangi frekuensi eksaserbasi klinis. Tak satu pun obat tersebut disetujui secara resmi untuk digunakan pada sklerosis multipel multipel progresif atau progresif progresif. Selain itu, walaupun obat ini berbeda dalam frekuensi dan tingkat keparahan efek samping, dosis dan metode pemberian, tidak ada konsensus mengenai kasus obat lain atau jenis ini yang lebih disukai.

Pada tahun 1994, sebuah panel ahli secara khusus diorganisir untuk memutuskan apakah disarankan untuk memberikan IFNbb 1b pada pasien dengan penyakit yang lebih parah atau dengan bentuk penyakit lain daripada yang disertakan dalam penelitian ini. Kelompok tersebut menyimpulkan bahwa INFBb 1b mungkin berguna dalam menyalahgunakan multiple sclerosis, bila usia pasien melebihi 50 tahun atau telah kehilangan kemampuan untuk bergerak secara mandiri jika mereka sering mengalami eksaserbasi. Kelompok ini juga menyimpulkan bahwa pada pasien dengan program yang semakin berulang, pengobatan dengan interferon juga efektif. Perlu dicatat bahwa kriteria yang sama seperti dalam penelitian ini dapat digunakan sebagai kriteria penghentian pengobatan INFBb 1b.

Efek samping. Efek samping dari interferon bergantung pada dosis dan cenderung melemah dengan perawatan lanjutan. Ini termasuk reaksi di tempat suntikan, gejala mirip influenza, gangguan afektif, penurunan jumlah sel darah, peningkatan tingkat enzim hati. Peningkatan dosis bertahap, pelatihan pasien atau perawat, teknik injeksi yang tepat, pemantauan pasien yang lebih sering pada awal pengobatan, berkontribusi terhadap pengobatan yang berhasil dengan interferon. Reaksi di tempat suntikan sering menimbulkan kekhawatiran khusus pada pasien. Mereka berkisar dari eritema ringan hingga nekrosis kulit. Pada biopsi di tempat pengenalan infiltrasi leucoclastic dan trombosis pembuluh terungkap. Pemanasan larutan dan tingkat injeksi yang lebih lambat mengurangi ketidaknyamanan yang terkait. Gejala seperti flu dapat dikurangi dengan acetaminophen (parasetamol), obat antiinflamasi non steroid atau pentoxifylline, serta dengan pemberian obat pada saat pasien kurang aktif (misalnya pada waktu tidur). Depresi mudah bisa dikoreksi dengan bantuan agen farmakologis. Namun, dokter harus waspada terhadap bentuk depresi yang terus-menerus atau parah atau kemampuan labil emosional. Liburan pengobatan jangka pendek akan membantu menentukan kontribusi interferon terhadap perkembangan gangguan afektif. Jika intoleransi terhadap salah satu obat, INFF pasien dapat ditransfer ke obat lain.

Kelompok ahli menyarankan agar interferon 1b berguna pada pasien yang pindah atau kehilangan kemampuan mereka untuk bergerak, dan juga pada pasien dengan program progresif dan kambuh dan usia di atas 50 tahun.

Untuk mengurangi kemungkinan efek samping yang direkomendasikan dalam 2-4 minggu pertama pengobatan diberikan pada setengah dosis obat untuk menunjuk antipiretik / analgesik (asetaminofen, aspirin atau agen non-steroid anti-inflamasi lain) selama 4 jam sebelum injeksi, di saat injeksi dan 4h pasca-injeksi, menyuntikkan obat di malam hari Pasien harus diajar teknik injeksi yang benar.

Ada kemungkinan untuk sementara membatalkan obat tersebut dengan sedikit peningkatan aktivitas transaminase sebelum kembali ke garis dasar, setelah itu pengobatan dilanjutkan dari seperempat dosis penuh, selanjutnya meningkatkan dosisnya tergantung pada tolerabilitasnya. Dengan peningkatan tingkat transaminase yang terus-menerus dan tinggi (10 kali lebih tinggi dari biasanya), perlu untuk membatalkan obat tersebut.

Pasien yang menjalani pengobatan secara permanen selama 1 tahun dengan peningkatan eksaserbasi atau kondisi memburuk lainnya telah ditunjukkan untuk mempelajari antibodi penetralisir (kit uji tersedia dari laboratorium Velekh). Dua hasil positif dengan selang waktu 3 bulan menunjukkan produksi antibodi penetralisir.

Tingkat depresi yang lebih mudah dapat dikoreksi dengan antidepresan dan psikoterapi. Inhibitor reuptake selektif serotonin mungkin memiliki keuntungan, karena mereka cenderung menyebabkan kelelahan.

Dengan reaksi ringan di tempat suntikan, perawatan bisa dilanjutkan. Secara berkala, profesional kesehatan yang berkualitas harus memeriksa kebenaran suntikan. Nekrosis pada kulit di tempat suntikan atau reaksi lain yang diekspresikan di tempat suntikan (misalnya fasciitis) memerlukan penghentian sementara atau penghentian obat.

Antibodi penetralisir cINF / f. Antibodi penetralisir terjadi pada pemberian INFBeta1b dan INFP1a. Dalam uji klinis, antibodi penetral terdeteksi pada 38% pasien yang diobati dengan INFBeta1b. Frekuensi eksaserbasi pada pasien dengan antibodi sama dengan atau lebih besar dari frekuensi eksaserbasi pada kelompok yang diobati dengan plasebo. Persentase pasien dengan antibodi penetralisir hampir sama pada pasien yang diobati dengan INFBb 1b pada dosis 1,6 MIU dan 8 MME. Efek samping pada pasien dengan antibodi terjadi dengan frekuensi bahwa pasien dengan antibodi tidak terdeteksi. Pada pasien yang sedang menjalani pengobatan dengan INFB, disarankan untuk melakukan penelitian untuk menetralkan antibodi dalam kasus di mana berlangsung selama 1 tahun, dengan sering terjadi eksaserbasi atau perkembangan penyakit. Jika hasil penelitian awal positif atau dipertanyakan, sebuah studi lanjutan disarankan setelah 3 bulan.

Dalam pengobatan INFB1a, antibodi penetralisir terdeteksi pada 14% pasien pada akhir 1 tahun dan pada 22% pasien pada akhir tahun kedua penelitian - dan hanya 4% pasien pada kelompok yang diberi plasebo. Menurut data awal, ketika antibodi penetralisasi terdeteksi, keefektifan INFB1a pada data klinis dan MRI juga berkurang.

Telah dicatat bahwa risiko eksaserbasi meningkat pada awal pengobatan INFBb, mungkin karena induksi sekresi INF. Asumsi ini didasarkan pada data yang menunjukkan adanya peningkatan jumlah sel mononuklear INF yang mensekresi pada darah tepi yang terdeteksi pada 2 bulan pertama setelah inisiasi pengobatan INFBb 1b. Dalam 3 bulan pertama, pengobatan INF 1a juga menunjukkan peningkatan frekuensi eksaserbasi dan munculnya fokus baru pada MRI. Dalam percobaan klinis INFIb, pengurangan frekuensi eksaserbasi diamati hanya 2 bulan setelah dimulainya pengobatan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]