Irinotecan

Irinotecan memiliki efek obat sitostatik dan antitumor. Obat tersebut secara khusus memperlambat aktivitas topoisomerase I, memberikan efek terutama selama tahap S dari siklus sel.

Obat tersebut merupakan prekursor produk degradasi lipofilik SN-38 (tipe larut dalam air). Elemen SN-38 kira-kira 1000 kali lebih kuat daripada irinotecan; itu menghambat aktivitas topoisomerase I yang disekresikan oleh garis sel neoplastik pada hewan pengerat atau manusia. [1]

Indikasi Irinotecan

Hal ini digunakan dalam pengobatan bentuk metastasis atau lokal lanjut dari dubur karsinoma dan usus besar: dalam kombinasi dengan Ca folinate dan fluorouracil pada orang yang sebelumnya tidak menerima kemoterapi.

Ini diresepkan dalam monoterapi untuk orang dengan perkembangan patologi setelah melakukan prosedur pengobatan antitumor standar.

Surat pembebasan

Pelepasan zat obat diwujudkan dalam bentuk konsentrat untuk cairan infus (0,04, 0,1 dan 0,3 g) - di dalam botol 2 ml. Di dalam paket - 1 botol seperti itu.

Farmakodinamik

Obat ini berpartisipasi dalam proses metabolisme dengan pembentukan produk metabolisme aktif SN-38, yang lebih kuat daripada irinotecan. Komponen-komponen ini menormalkan penggabungan DNA dan topoisomerase I, sehingga mencegah replikasi. Irinotecan memiliki efek antikolinesterase.

Pengujian sitotoksisitas in vitro mengungkapkan bahwa SN-38 lebih aktif daripada irinotecan (2-2000 kali). Dalam hal ini, nilai AUC untuk metabolit SN-38 berada dalam 2-8% dari tingkat irinotecan yang sama; sintesis protein (terutama dengan albumin) adalah 95% untuk SN-38 dibandingkan dengan 30-68% untuk irinotecan. Karena itu, tidak mungkin untuk menentukan kontribusi yang tepat dari elemen SN-38 terhadap paparan obat sistemik. [2]

Kedua komponen memiliki bentuk laktasi aktif, dan juga ada dalam bentuk tidak aktif dari anion asam hidroksi. Kedua bentuk ini berada dalam kesetimbangan yang bergantung pada keasaman (peningkatan pH mendorong pembentukan lakton, sedangkan media basa menjadi faktor dalam pembentukan anion asam hidroksi). [3]

Farmakokinetik

Dengan infus intravena, nilai eliminasi plasma irinotecan adalah multi-eksponensial; waktu paruh pada tahap terminal adalah dalam 6-12 jam. SN-38 memiliki waktu paruh terminal 10-20 jam.

Saat menggunakan porsi 0,05-0,35 g / m2, nilai AUC irinotecan meningkat secara linier; AUC SN 38 dengan peningkatan dosis tidak meningkat secara proporsional. Kadar plasma Cmax dari komponen SN-38 sering diamati dalam waktu 1 jam setelah selesainya infus obat selama 1,5 jam.

Proses metabolisme obat terutama terjadi di dalam hati di bawah pengaruh enzim karboksilesterase dengan pembentukan SN-38. Metabolit ini selanjutnya terlibat dalam konjugasi untuk membentuk glukuronida, yang tidak aktif. Tingkat aktivitas glukuronida unsur SN-38 adalah 1/50-1/100 dari nilai SN-38 selama uji sitotoksik in vitro menggunakan 2 garis sel.

Ekskresi melalui ginjal adalah 11-20% untuk irinotecan yang tidak berubah, kurang dari 1% untuk SN-38, dan 3% untuk SN-38 glucuronide. Ekskresi obat bilier dan ginjal sistemik selama 48 jam setelah digunakan pada 2 pasien adalah sekitar 25% (0,1 g / m2) dan 50% (0,3 g / m2).

Indeks Vd pada tahap terminal ekskresi irinotecan adalah 110 l / m2. Nilai umum izin irinotecan adalah 13,3 l / jam / m2.

Dosis dan administrasi

Obat harus diberikan melalui infus intravena, yang berlangsung dalam 0,5-1,5 jam. Untuk pemilihan rejimen penggunaan pribadi dan ukuran dosis, perlu menggunakan literatur khusus.

Dalam monoterapi, ukuran porsi Irinotecan adalah 0,125 g / m2, setiap minggu untuk jangka waktu 1 bulan dalam bentuk infus intravena 1,5 jam dengan interval 2 minggu. Dosis 0,35 g / m2 juga dapat digunakan dengan interval 3 minggu, dalam bentuk infus IV 60 menit.

Dalam kasus kemoterapi kompleks, bersama dengan Ca folinate dan fluorouracil, dosis obat untuk setiap minggu adalah 0,125 g / m2. Untuk infus kontinu, 1 kali dengan interval 2 minggu, ukuran porsi adalah 0,18 g / m2.

• Aplikasi untuk anak-anak

Tidak digunakan dalam pediatri (tidak ada informasi tentang kemanjuran terapeutik dan keamanan obat dalam kategori ini).

Gunakan Irinotecan selama kehamilan

Dilarang meresepkan Irinotecan selama menyusui dan kehamilan.

Kontraindikasi

Di antara kontraindikasi:

• intoleransi parah terhadap irinotecan;
• peradangan di daerah usus, yang bersifat kronis, atau penyumbatan usus;
• penekanan kuat proses hematopoietik di dalam sumsum tulang;
• bilirubin serum, yang tiga kali lebih tinggi dari ULN;
• status kesehatan pasien menurut peringkat ECOG adalah > 2;
• digunakan bersama dengan vaksin amarillosis.

Efek samping Irinotecan

Gejala samping utama:

• masalah dengan fungsi hematopoietik: sering ada leuko-, neutro- atau trombositopenia dan anemia. Selain itu, ada laporan perkembangan komplikasi tromboemboli di vena dan arteri (di antaranya infark miokard, trombosis (juga arteri), angina pektoris, iskemia otot jantung, tromboflebitis (juga DVT pada kaki) dan stroke; peredaran darah gangguan di dalam otak atau pembuluh perifer juga mungkin terjadi, PE atau tromboemboli pembuluh kaki, kematian mendadak, serangan jantung dan gangguan pembuluh darah);
• gangguan pada saluran pencernaan: diare, anoreksia, mual, cegukan, sakit perut, mukositis, muntah, sembelit dan kandidiasis pada saluran pencernaan. Kadang-kadang, obstruksi usus, perforasi usus, kolitis tipe pseudomembran, perdarahan di dalam saluran pencernaan, peningkatan aktivitas lipase atau amilase diamati. Diare yang berkembang lebih dari 24 jam setelah menggunakan obat (tertunda) adalah gejala toksik yang membatasi dosis;
• gangguan aktivitas NA: kejang atau kedutan otot yang tidak disengaja, asthenia, cephalalgia, paresthesia, kebingungan dan gangguan gaya berjalan;
• lesi pada organ pernapasan: infiltrat di dalam paru-paru, dispnea dan pilek;
• tanda-tanda alergi: kadang-kadang gejala epidermal, ruam, manifestasi anafilaktoid dan anafilaksis muncul;
• lainnya: demam, gejala lokal, alopecia, gangguan bicara sementara, dan dehidrasi. Selain itu, peningkatan sementara aktivitas alkaline phosphatase, transaminase dan GGT, kreatinin, bilirubin, dan nitrogen urea serum berkembang, nyeri, sepsis, hiponatremia, -volemia, -kalemia atau -magnesemia, gangguan dalam pekerjaan CVS, berat badan kehilangan dan pingsan. Nyeri pada tulang dada, infeksi sistem urogenital, dan sindrom kerusakan tumor juga dapat terjadi. Jarang, gagal ginjal akut dan disfungsi ginjal, aliran darah yang tidak mencukupi atau hipotensi terjadi pada orang yang telah mengalami dehidrasi yang disebabkan oleh muntah atau diare, atau pada orang dengan sepsis.

Overdosis

Dalam kasus overdosis, diare dan neutropenia dapat muncul.

Rawat inap diperlukan, tindakan simtomatik dan pengamatan yang cermat terhadap kerja sistem tubuh vital. Obat itu tidak memiliki penawarnya.

Interaksi dengan obat lain

Karena obat ini memiliki efek antikolinesterase, bila digunakan bersama dengan garam suksametonium, blokade neuromuskular dapat diperpanjang; dalam kasus penggunaan dalam kombinasi dengan relaksan otot tipe non-depolarisasi, efek antagonis terhadap blokade neuromuskular dapat terjadi.

Penggunaan dalam kombinasi dengan terapi radiasi dan mielosupresan meningkatkan efek toksik pada sumsum tulang (trombositosis, leukopenia).

Kombinasi obat dengan kortikosteroid (misalnya, deksametason) meningkatkan kemungkinan hiperglikemia (terutama pada penderita diabetes atau orang dengan toleransi glukosa rendah) dan limfositopenia.

Pengenalan bersama dengan diuretik meningkatkan dehidrasi, yang berkembang karena muntah dan diare. Penggunaan obat pencahar dalam kombinasi dengan irinotecan dapat meningkatkan keparahan dan frekuensi diare.

Penggunaan dalam kombinasi dengan proklorperazin meningkatkan risiko gejala akatisia.

Kombinasi obat dengan zat herbal yang mengandung Hypericum perforatum, dan di samping antikonvulsan yang menginduksi isoenzim CYP3A (seperti fenobarbital, karbamazepin atau fenitoin), menyebabkan penurunan kadar plasma produk degradasi aktif SN-38.

Obat dan metabolit aktifnya SN-38 terlibat dalam proses metabolisme menggunakan isoenzim CYP3A4 dan UDP-GT1A1. Pengenalan obat dengan zat yang memperlambat aksi isoenzim CYP3A4 atau UDP-HT1A1 dapat memicu peningkatan paparan total zat aktif dan produk dekomposisi SN-38. Poin ini harus diperhitungkan saat menggunakan kombinasi obat-obatan tersebut.

Pemberian bersamaan dengan atazanavir, ketoconazole, dan sebagai tambahan dengan obat yang menghambat isoenzim CYP3A dan UGT1A1, dapat menyebabkan peningkatan indeks plasma produk degradasi SN-38.

Obat tidak dapat dicampur dengan obat lain di dalam botol yang sama.

Penggunaan vaksin yang dilemahkan atau hidup pada orang yang diobati dengan obat antikanker (di antaranya Irinotecan) dapat memicu infeksi parah atau fatal. Penting untuk menolak memberikan vaksin hidup kepada orang yang menggunakan irinotecan. Vaksin yang tidak aktif atau mati dapat diberikan, tetapi respons terhadapnya mungkin melemah.

Kombinasi obat dengan bevacizumab dapat menyebabkan peningkatan efek toksik yang saling menguntungkan.

Kondisi penyimpanan

Irinotecan harus disimpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C. Pada suhu dalam tanda 15-25 ° C, obat dapat disimpan tidak lebih dari 24 jam, dan dalam kasus pengenceran dengan dekstrosa 5% - pada suhu dalam 2-8 ° C, dalam waktu 48 jam.

Kehidupan rak

Irinotecan dapat digunakan untuk jangka waktu 24 bulan sejak zat terapeutik dipasarkan.