Kanker prostat metastatik: pengobatan

Menurut definisi, kanker prostat stadium lanjut dan metastatik tidak memberikan pengobatan radikal. Secara historis, sebagian besar pasien diwakili dengan bentuk penyakit ini. Namun, seiring dengan dimulainya era penyaringan PSA, situasinya telah berubah menjadi lebih baik. Namun, meski begitu, banyak pria di dunia yang didiagnosis menderita penyakit ini pada tahap akhir.

Kanker prostat stadium lanjut melibatkan penyebaran di luar kapsul tanpa adanya metastase dan metastasis jauh di kelenjar getah bening regional. Kanker prostat metastatik berarti metastasis di kelenjar getah bening, metastase tulang atau metastasis di jaringan lunak

Metode utama untuk mengobati pasien dengan kanker prostat stadium lanjut dan metastatik adalah perawatan hormonal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Pengobatan hormonal kanker prostat

Keefektifan perawatan hormonal (pengelupasan operasi dan pemberian estrogen) pada pasien dengan kanker prostat metastatik pertama kali ditunjukkan pada tahun 1941.

Sejak saat ini, terapi hormon merupakan salah satu metode utama untuk mengobati pasien dengan bentuk kanker prostat stadium lanjut. Saat ini, penggunaan terapi hormon tidak terbatas pada sekelompok pasien dengan bentuk metastasis penyakit, menggunakannya sebagai monoterapi atau sebagai bagian dari pengobatan multimodal yang juga dibahas untuk kanker prostat non metastatik.

Dasar molekuler kontrol hormonal prostat

Pertumbuhan, aktivitas fungsional dan proliferasi sel prostat dimungkinkan dengan stimulasi androgen yang adekuat. Androgen utama, beredar di darah, testosteron. Tidak memiliki kualitas onkogenik, perlu adanya pertumbuhan sel tumor.

Sumber utama androgen di testis laki-laki, sekitar 5-10% androgen mensintesis kelenjar adrenal. Lebih dari separuh testosteron terikat dalam darah dengan hormon seks, sekitar 40% dengan albumin. Aktif secara fungsional Bentuk testosteron yang tidak terkait hanya 3%.

Setelah difusi pasif melalui membran sel, testosteron mengalami konversi menjadi dihidrotestosteron di bawah aksi enzim 5-a-reduktase. Terlepas dari kenyataan bahwa efek fisiologis testosteron dan dihidrotestosteron serupa, yang terakhir memiliki aktivitas 13 kali lebih banyak. Efek biologis kedua zat tersebut diwujudkan dengan mengikat reseptor androgen yang terletak di sitoplasma sel. Kemudian, kompleks reseptor ligan bergerak ke nukleus sel, di mana ia bergabung dengan zona promotor spesifik gen.

Sekresi testosteron berada di bawah pengaruh regulasi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad. LHRH yang disekresikan oleh hipotalamus merangsang sekresi LH dan FSH di hipofisis anterior. Tindakan LH ditujukan untuk merangsang pelepasan testosteron oleh sel Leydig interstisial pada testis.

Umpan balik negatif dari hipotalamus diberikan oleh androgen dan estrogen, terbentuk dari androgen sebagai akibat dari biotransformasi, yang bersirkulasi dalam darah.

Peraturan sintesis androgen pada kelenjar adrenal terjadi melalui sumbu "hypothalamus (faktor corticotropin-releasing), hipofisis (adrenokortikotropik hormon) - adrenal (androgen)" mekanisme umpan balik. Hampir semua androgen yang disekresikan oleh kelenjar adrenal berada dalam keadaan terikat albumin, aktivitas fungsionalnya sangat rendah dibandingkan dengan testosteron dan dihidrotestosteron. Tingkat androgen. Disekresikan oleh kelenjar adrenal, tetap pada tingkat yang sama setelah orthhectomy bilateral.

Kekurangan androgen sel prostat diselesaikan oleh apoptosis mereka (kematian sel terprogram).

Penciptaan blokade androgen

Saat ini, dua prinsip utama digunakan untuk menciptakan blokade androgen:

• penekanan sekresi androgen oleh testis karena pengebirian obat atau operasi;
• Penghambatan aksi androgen beredar dalam darah pada tingkat interaksi reseptor pada sel prostat (antiandrogen).

Kombinasi dari dua prinsip ini tercermin dalam konsep "blokade androgen androgen maksimum (atau lengkap)"

[9], [10], [11], [12],

Pengurangan konsentrasi testosteron dalam darah (pengebirian)

Orchiectomy bilateral

Orchiectomy bilateral dalam waktu singkat menyebabkan penurunan kadar testosteron kurang dari 50 ng / dL (berdasarkan hasil operasi, tingkat ini dianggap pengebirian). 24 jam setelah pengebirian operasi, konsentrasi testosteron berkurang 90%. Dengan mempertimbangkan hal ini, orchiectomy bilateral dianggap sebagai standar "emas" untuk menciptakan blokade androgen, keefektifan semua metode lainnya dinilai jika dibandingkan dengan operasi ini.

Hal ini dimungkinkan untuk melakukan operasi ini secara rawat jalan dengan anestesi lokal dengan menggunakan salah satu dari dua metode: orchiektomi orchectomy or orkoleektomi atau subkapsular dengan pelestarian epididimis dan daun viseral dari membran vagina. Oriektomi subkapsular memungkinkan pasien untuk menghindari efek psikologis negatif dari skrotum "kosong", namun, ahli urologi perlu memperhatikan pengangkatan lengkap jaringan intratekstil yang mengandung sel Leydig. Dengan operasi yang benar secara teknis, hasil orchiectomy prostetik dan subkapsular identik.

Dalam beberapa tahun terakhir, kita dapat mencatat penurunan prevalensi pengebirian operasi yang terkait dengan diatonis penyakit pada tahap awal, serta penggunaan metode farmakologis perlakuan setara dalam efisiensi pengebirian.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogens

Estrogen memiliki mekanisme aksi multikomponen:

• penurunan sekresi LHRH karena mekanisme umpan balik:
• inaktivasi androgen;
• Penekanan langsung fungsi sel Leydig:
• Efek sitotoksik langsung pada epitel prostat (terbukti hanya secara in vitro).

Estrogen yang paling umum digunakan adalah dietilstilbestrol. Penggunaan estrogen terbatas karena tingginya tingkat kardiotoksisitas dan risiko komplikasi vaskular (sifat trombogenik metabolit estrogen), bahkan pada dosis rendah (1 mg), meskipun khasiatnya sebanding dengan pengebirian operasi.

Saat ini, minat terapi estrogen didasarkan pada tiga posisi.

• Dibandingkan dengan agonis reseptor LHRH, estrogen lebih rendah dan tidak menyebabkan efek samping yang berbahaya (osteoporosis, gangguan kognitif).
• Estrogen sangat efektif pada pasien dengan kanker prostat androgen refraktori.
• Saat ini, reseptor baru untuk estrogen kelas beta telah ditemukan. Mungkin berhubungan dengan onkogenesis pada prostat.

Untuk mencegah toksisitas kardiovaskular estrogen, penggunaan rute pemberian obat parenteral (untuk menyingkirkan pembentukan metabolit toksik, karena efek dari pemeriksaan pertama melalui hati), dan juga obat kardioprotektif. Namun demikian, penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan antikoagulan dan agen antiplatelet untuk efek angioprotektif mereka sebenarnya tidak mengurangi risiko komplikasi tromboemboli.

[21], [22],

Inhibitor hormon pelepasan

Agonis reseptor hormon pelepas (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) adalah analog sintetis LHRH. Mekanisme tindakan mereka terdiri dari stimulasi awal reseptor LHRH pada kelenjar pituitari dan pelepasan LH dan FSH, yang meningkatkan produksi testosteron oleh sel Leydig. Setelah 2-4 minggu, mekanisme umpan balik menekan sintesis LH dan FSH pituitari, yang menyebabkan penurunan kadar testosteron darah sebelum pengebirian. Meskipun demikian, penggunaan agonis reseptor LHRH tidak memungkinkan hal ini dicapai pada sekitar 10% dari pengamatan.

Sebuah meta-analisis dari 24 studi besar, termasuk sekitar 6.600 pasien, menunjukkan bahwa harapan hidup pasien dengan kanker prostat dalam kondisi monoterapi dengan agonis reseptor LHRH tidak berbeda dengan pasien yang menjalani orthochromia bilateral.

Wabah "awal" konsentrasi LH, dan sesuai dengan testosteron dalam darah, dimulai 2 3 hari setelah suntikan obat ini dan berlangsung hingga 10-20 hari. Seperti "wabah" dapat menyebabkan kejengkelan yang mengancam jiwa dari gejala penyakit ini, terutama pada pasien dengan bentuk umum. Di antara gejala tersebut, orang harus mencantumkan rasa sakit pada tulang, retensi urin akut, gagal ginjal akibat penyumbatan ureter, kompresi sumsum tulang belakang, komplikasi serius dari sistem kardiovaskular karena kecenderungan hiperkoagulabel. Ada perbedaan antara fenomena "wabah klinis" dan "wabah biokimia" (peningkatan tingkat PSA). Pasien yang paling terkena dampak adalah mereka yang memiliki lesi jaringan tulang dalam jumlah besar yang bergejala (sekitar 4-10% pasien dengan penyakit stadium Ml).

Bila menggunakan agonis reseptor LHRH, perlu untuk secara bersamaan meresepkan obat antandrogenik, yang mencegah efek yang tidak diinginkan dari tingkat testosteron yang meningkat. Antiandrogen digunakan selama 21-28 hari.

Untuk pasien dengan risiko kompresi tulang belakang yang tinggi, perlu menggunakan alat yang menyebabkan penurunan kadar testosteron dalam darah (pengebirian operasi, antagonis LHRH) secara cepat.

Melepaskan antagonis reseptor hormon

Pemberian antagonis reseptor LHRH (cetrorelix) menyebabkan penurunan kadar testosteron yang cepat karena blokade reseptor LHRH di hipofisis: dalam waktu 24 jam setelah pemberian, konsentrasi LH menurun sampai 84%. Mengingat hal ini, tidak perlu meresepkan obat antiandrogenik karena tidak adanya fenomena "kilat".

Efektivitas monoterapi dengan antagonis LHRH sebanding dengan agonis LHRH yang dikombinasikan dengan antiandrogen.

Kemungkinan penggunaan narkoba secara meluas di kelompok ini mempersulit sejumlah fakta. Sebagian besar antagonis reseptor LHRH dapat menyebabkan reaksi alergi serius yang dimediasi histamin, termasuk setelah janji sukses sebelumnya. Mengingat hal ini. Obat ini diresepkan untuk pasien yang menolak pengebirian operasi, dimana pilihan obat yang tersisa untuk pengobatan hormonal tidak mungkin dilakukan.

Petugas medis memantau pasien dalam waktu 30 menit setelah pemberian obat karena risiko tinggi reaksi alergi.

Inhibitor sintesis androgen

Ketokonazol adalah obat antijamur oral yang menghambat sintesis androgen oleh kelenjar adrenal dan testosteron oleh sel Leydig. Efek setelah pemberian obat terjadi sangat cepat, kadang dalam 4 jam setelah pengangkatan: efek ketokonazol juga cepat reversibel, oleh karena itu rejimen dosis konstan (400 mg setiap 8 jam) diperlukan untuk mempertahankan kadar testosteron pada tingkat rendah.

Ketokonazol adalah obat yang cukup dapat ditoleransi dan efektif, obat ini diresepkan untuk pasien yang penanganan hormon pada jalur pertama tidak efektif.

Meskipun efeknya berkembang dengan cepat, pengobatan berkepanjangan dengan ketokonazol pada pasien tanpa modulasi hormonal bersamaan (pembedahan obat-obatan terlarang) menyebabkan peningkatan testosteron secara bertahap dalam darah hingga nilai normal dalam 5 bulan.

Saat ini, penggunaan ketokonazol terbatas pada sekelompok pasien dengan kanker prostat androgen refrakter.
Efek samping pengobatan ketokonazol: ginekomastia, kelesuan, kelemahan umum, disfungsi hati, gangguan penglihatan, mual.
Mengingat penekanan fungsi adrenal, ketokonazol biasanya diresepkan dalam kombinasi dengan hidrokortison (20 mg dua kali sehari).

Pengobatan antiandrogen

Antiandrogens memblokir reseptor intraselular, memiliki afinitas lebih besar daripada testosteron, sehingga menginduksi apoptosis sel prostat.

Obat antiandrogen oral dikelompokkan menjadi dua kelompok utama:

• antiandrogen yang memiliki struktur steroid (cyproterone, medroxyprogesterone);
• antiandrogen nonsteroid (flutamide, bicalutamide, nilutamid).

Antiandrogen steroid juga memiliki efek menekan pada kelenjar pituitari, karena kadar testosteronnya menurun, sedangkan dengan latar belakang penggunaan obat-obatan non steroid, kadar testosteron tetap normal atau sedikit meningkat.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antiandrogen steroid

Ciproterone adalah salah satu obat pertama dan paling terkenal di kelompok antiandrogen dengan efek pemblokiran langsung pada reseptor androgen, yang juga mengurangi konsentrasi testosteron dalam darah karena penekanan sentral (sifat progestagenik). Ciproterone diambil secara oral, dosis yang dianjurkan adalah -100 mg 2-3 kali sehari.

Dalam rezim monoterapi, efektivitas siproteron sebanding dengan flutamid.

Efek samping dari cyproterone disebabkan oleh hipogonadisme (penurunan libido, impotensi, kelelahan), hingga 10% pasien mungkin mengalami komplikasi parah akibat sistem kardiovaskular, yang membatasi penggunaan obat ini. Ginekomastia adalah efek samping kurang dari 20% pria yang mengonsumsi siproterone. Dalam literatur, pengamatan langka tentang hepatotoksisitas fulminan disebutkan.

Anti-androgen non steroid (antiandrogen murni)

Pemblokiran reseptor androgen oleh antiandrogen menyebabkan peningkatan konsentrasi LH dan testosteron sekitar 1,5 kali karena mekanisme umpan balik positif ke hipotalamus. Tidak adanya penurunan kadar testosteron menghindari sejumlah efek samping yang disebabkan oleh hipogonadisme: hilangnya libido, kesehatan yang buruk, osteoporosis.

Terlepas dari kenyataan bahwa perbandingan langsung ketiga obat yang digunakan (bicalutamide, flutamide, nilutamide) tidak dilakukan dalam mode monoterapi, mereka praktis tidak berbeda dalam tingkat keparahan efek samping farmakologis: ginekomastia, mastodynia, hot flushes. Namun, Bnalutamyl agak lebih aman dibandingkan dengan Nilutamide dan Flutamide.

Gynecomastia, mastodynia, hot flushes disebabkan oleh perifer aromatisasi kelebihan testosteron terhadap zestradiol.
Toksisitas pada saluran cerna (terutama diare) lebih khas pada pasien yang menggunakan flutamyl. Hepatotoksik (dari paru-paru sampai fulminan) sampai batas tertentu semua anti-androgen, dalam hal ini, pemantauan fungsi hati secara berkala diperlukan.

Terlepas dari kenyataan bahwa mekanisme tindakan antiandrogen "murni" tidak berarti pengurangan testosteron, pelestarian fungsi ereksi jangka panjang hanya mungkin untuk setiap pasien kelima.

Nilutamida. Sampai saat ini, tidak ada penelitian tentang penggunaan obat ini untuk monoterapi kanker prostat dibandingkan dengan anti-androgen atau pengebirian lainnya.

Sebuah studi baru-baru ini tentang penggunaan nilutamida sebagai obat lini kedua untuk pengobatan pasien dengan kanker prostat androgen refraktori menunjukkan respon yang baik terhadap terapi.

Efek samping non-farmakologis nilutamide meliputi gangguan penglihatan (adaptasi lama terhadap kegelapan setelah cahaya terang - sekitar 25% pasien), 1% pasien mungkin memiliki pneumonia interstisial (sampai fibrosis paru-paru), hepatotoksisitas, mual, sensitisasi alkohol.

Waktu paruh nilutamida adalah 56 jam. Eliminasi terjadi dengan partisipasi sistem sitokrom P450 hati. Dosis obat yang dianjurkan adalah 300 mg sekali per hari selama 1 bulan, kemudian simpan 150 mg sekali sehari.

Flutamide adalah obat pertama dari famili "murni" antiandrogen. Flutamide adalah prodrug. Setengah hari metabolit aktif, 2-hidroksiflutamida, 5-6 jam, ini membuat perlu dilakukan rejimen dosis 3 kali lipat (250 mg 3 kali sehari). Ekskresi 2-hydroxyflutamide dilakukan oleh ginjal. Tidak seperti antiandrogen steroid, efek samping karena retensi cairan di tubuh atau komplikasi tromboemboli tidak ada.

Penggunaan flutamida sebagai monoterapi dibandingkan dengan orchiectomy dan blokade androgen maksimum tidak mempengaruhi harapan hidup pasien dengan bentuk kanker prostat stadium lanjut.

Efek samping non farmakologis - diare, hepatotoksisitas (bentuk jarang - fulminan).

Bicalutamide adalah antiandrogen non steroid dengan waktu paruh yang lama (6 hari). Bicalutamide diresepkan sekali sehari, ditandai dengan kepatuhan yang tinggi.

Bicalutamide memiliki aktivitas terbaik dan profil keamanan terbaik di antara antiandrogen "murni". Farmakokinetik obat tidak dipengaruhi oleh umur, insufisiensi ginjal dan hati dengan tingkat keparahan ringan dan sedang.

Pada kebanyakan pasien, kadar testosteron dalam darah tetap tidak berubah. Penggunaan bicalutamide dalam dosis 150 mg pada pasien dengan bentuk penyakit maju dan metastasis lokal sebanding dengan efektivitas pengebirian bedah atau obat. Pada saat yang sama, dia memiliki tolerabilitas yang jauh lebih baik dari sudut pandang aktivitas seksual dan fisik. Namun, frekuensi ginekomastia (66,2%) dan mastodynia (72,8%) pada kelompok pasien ini tinggi.

Penggunaan bicalutamide tidak direkomendasikan untuk pasien dengan bentuk penyakit yang terbatas, karena dikaitkan dengan penurunan harapan hidup. Respon terhadap pengobatan hormonal

Setelah meresepkan obat yang menyebabkan kekurangan androgen. Efeknya lebih atau kurang jelas pada kebanyakan pasien. Mengingat bahwa target pengobatan hormonal adalah sel prostat androgen-sensitif, efek yang tidak lengkap atau terhapus menunjukkan adanya populasi sel tahan-hidrogen. PSA sebagai penanda biologis memiliki kemampuan prediktif tertentu dalam menanggapi pengobatan hormonal. Misalnya, pada pasien dengan dinamika penurunan PSA lebih dari 80% setelah 1 bulan terapi hormonal, harapan hidup jauh lebih besar. Kemampuan prediktif lainnya adalah indikator nadir PSA dan testosteron sebelum memulai pengobatan.

Kemungkinan beralih ke bentuk refraktori androgen dari kanker prostat dalam waktu 24 bulan adalah 15 kali lebih tinggi pada pasien di mana tingkat PSA di latar belakang pengobatan hormon belum mencapai nilai yang tidak terdeteksi dalam darah. Peningkatan skor Gleason sebesar 1 poin meningkatkan probabilitas perkembangan kanker refraktori androgen sebesar 70%.

Ketika menghitung probabilitas perkembangan penyakit, perlu mempertimbangkan dinamika pertumbuhan jumlah PSA sebelum dimulainya pengobatan dan penurunan tingkat perlakuan hormonal. Kenaikan cepat pada tingkat PSA sebelum dimulainya pengobatan dan penurunannya yang lambat adalah faktor prognostik yang tidak menguntungkan mengenai harapan hidup pasien.

Hampir semua pasien tanpa terkecuali, secara klinis tidak lagi merespons pengobatan hormonal (transisi ke bentuk refraktori androgen dari kanker prostat), harus dalam keadaan blokade androgen, karena tetap tidak tahan terhadap tidak adanya androgen, sel prostat peka terhadapnya. Menurut beberapa penulis, prediktor harapan hidup pada kelompok pasien ini adalah status somatik keseluruhan, aktivitas LDH dan alkaline phosphatase di serum, tingkat hemoglobin dan tingkat keparahan respons terhadap pengobatan lini kedua. Prediktor juga merupakan penurunan 50% tingkat PSA melawan kemoterapi, ada tidaknya penyakit dalam, tingkat PSA awal.

Gabungan pengobatan hormonal

[28], [29], [30], [31], [32]

Blokade androgenik minimal (blokade androgen perifer)

Ini mengasumsikan penggunaan simultan dari inhibitor 5-a-reduktase dan obat anti-androgen non steroid. Keuntungan dari skema perawatan ini - pelestarian kualitas hidup dan fungsi seksual pada tingkat yang dapat diterima

Sampai hasil akhir uji klinis diperoleh, penggunaan rejimen ini tidak dianjurkan.

Blokade androgen maksimum

Mengingat bahwa setelah pembedahan atau pengebirian obat, tingkat androgens rendah yang dikeluarkan oleh kelenjar adrenal dipertahankan dalam darah, konsep blokade androgen yang maksimal (kombinasi pengebirian dan antiandrogen) sangat menarik.

Meskipun demikian, manfaat klinis dari rejimen semacam itu patut dipertanyakan dalam konteks praktik klinis rutin.

Tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap penelitian berskala besar yang telah selesai baru-baru ini telah menunjukkan bahwa ketahanan hidup 5 tahun pasien dengan latar belakang blokade androgenik maksimum lebih tinggi daripada pasien yang menerima monoterapi (pengebirian) kurang dari 5%.

Penggunaan blokade androgen maksimum pada pasien dengan bentuk kanker prostat stadium lanjut dikaitkan dengan frekuensi dan tingkat keparahan efek samping yang tinggi, serta peningkatan biaya pengobatan yang signifikan.

Pengobatan hormonal kontinyu atau intermiten

Setelah beberapa waktu setelah dimulainya pengobatan yang ditujukan untuk kekurangan androgen, sel kanker di prostat diberi status tahan api androgen: tidak adanya androgen tidak lagi berfungsi sebagai pemicu apoptosis untuk jalur sel tertentu.

Konsep pengobatan hormon intermiten didasarkan pada asumsi bahwa. Bahwa dengan penghapusan terapi hormonal, perkembangan tumor lebih lanjut disebabkan oleh diferensiasi garis sel androgen-sensitif. Sehingga memungkinkan penggunaan berulang-ulang fenomena penarikan androgen. Inilah sebabnya mengapa bagian dari kanker prostat menjadi refrakter androgen dapat ditunda pada waktunya.

Selain itu, pengobatan hormon intermiten dapat meningkatkan kualitas hidup pasien antara siklus terapeutik, sekaligus mengurangi biaya pengobatan.

Kesamaan pendekatan intermiten dan kontinyu dalam pengobatan pasien dengan kanker prostat metastatik, serta kambuh setelah pengobatan radikal telah dikonfirmasi oleh sejumlah studi klinis.

Dalam sebuah penelitian, nadir PSA, yang diraih setelah 9 bulan pengobatan hormon pengantar, berfungsi sebagai faktor prognostik independen dalam harapan hidup pasien. Penurunan PSA setelah siklus pengantar kurang dari 0,2 ng / ml, kurang dari 4 ng / ml, lebih dari 4 ng / ml, sesuai dengan harapan hidup rata-rata pasien dengan kanker prostat stadium lanjut 75 bulan, 44 bulan dan 13 bulan.

[33], [34], [35], [36]

Perawatan hormonal segera atau tertunda

Saat ini, tidak ada pendapat yang jelas mengenai waktu terjadinya terapi hormonal. Regimen yang diusulkan sebelumnya menyarankan kemungkinan untuk memulai terapi segera setelah kegagalan pengobatan radikal, dan setelah munculnya tanda-tanda klinis metastasis.

Situasi ini terkait dengan kurangnya kesempatan untuk melakukan ekstrapolasi hasil studi klinis karena keterbatasan mereka dalam praktik sehari-hari.

Perjalanan kanker prostat dan penggunaan pengobatan hormonal mencirikan sejumlah fakta.

Pertama, bahkan pada pria, utuh dalam rencana hormonal, perkembangan kanker prostat membutuhkan waktu lama. Studi menunjukkan bahwa setelah kambuhnya kanker prostat sebelum metastasis adalah 8 tahun. 5 tahun lagi dari saat metastasis hingga kematian pasien.

Kedua, pada 20% pria dengan latar belakang pengobatan hormonal untuk kanker prostat, penyebab kematian tidak akan terkait dengan penyakit ini, sementara penyebab kematian lainnya - transisi kanker menjadi bentuk tahan hormon. Satu percobaan acak prospektif. Bahwa dalam 10 tahun setelah dimulainya pengobatan hormonal pada sekelompok pasien, hanya 7% yang tetap hidup. Harapan hidup rata-rata setelah dimulainya terapi hormon adalah 4,4 tahun, setelah 8 tahun, sekitar 4,5% pasien tetap hidup.

Ketiga, pengobatan hormonal sama sekali tidak berbahaya. Tanpa memperhitungkan efek samping terapi, pria yang menerima pengobatan hormon untuk kanker prostat tumbuh lebih cepat, menyebabkan kematian dini akibat penyebab yang berkaitan dengan usia.

Dalam hal ini, pendekatan yang masuk akal terhadap waktu terjadinya pengobatan hormonal pada pasien kanker prostat sangat dibutuhkan.

Saat ini, ada posisi pasti mengenai perawatan hormonal pada pasien dengan kanker prostat lokal. Harapan hidup kelompok pasien ini dalam kondisi terapi hormon jauh lebih rendah daripada strategi pengobatan yang ditangguhkan. Hal ini disebabkan fakta. Bahwa pengangkatan perawatan hormonal menyebabkan penuaan cepat pada pasien yang memiliki risiko meninggal akibat kanker prostat dan sangat rendah.

Dalam situasi ini, penunjukan perawatan hormonal harus didiskusikan secara mendetail dengan pasien sendiri.

Kanker prostat dengan metastase di kelenjar getah bening regional

Pengobatan segera dan tertunda dengan obat hormonal pada pasien dengan penyakit stadium pNl-3 (histologi setelah RP) dinilai oleh Kelompok Kardioperasi Koperasi Timur (ECOG) dan Organisasi Penelitian dan Pengobatan Kanker Kandung Kemih Eropa.

Studi pertama menunjukkan bahwa setelah 7.1 tahun masa tindak lanjut, angka kematian pada kelompok pasien dengan pengobatan ditangguhkan melebihi kelompok pasien dengan terapi hormonal segera. Pembaruan informasi selanjutnya pada penelitian ini menunjukkan bahwa rata-rata harapan hidup dengan pengobatan segera adalah 13,9 tahun dibandingkan dengan 11,3 tahun pada pasien dengan terapi tertunda penyakit. Meskipun angka kematiannya tinggi akibat penyebab kanker non-prostat (55 banding 11% pada kelompok terapi yang ditangguhkan), penerapan pengobatan hormon secara langsung memiliki keuntungan klinis yang tidak diragukan lagi.

Namun demikian, interpretasi dan objektivitas yang jelas dari hasil penelitian ini terbatas sehubungan dengan sekelompok kecil pasien yang diteliti (100 pria), tidak adanya perhitungan korelasi harapan hidup dan tingkat diferensiasi sel tumor, tidak adanya kelompok pasien yang hanya menerima pengobatan hormonal.

Sebuah studi yang dilakukan oleh European Bladder Cancer Research and Treatment Group (302 pasien dengan stadium pN1-ZM0 tanpa perawatan primer untuk fokus utama) menunjukkan bahwa harapan hidup rata-rata pasien yang menerima pengobatan hormon segera setelah diagnosis adalah 7,8 tahun dibandingkan dengan 6,2 tahun pada kelompok pasien dengan terapi tertunda.

Kanker prostat metastatik secara lokal dan asimtomatik

Dalam salah satu penelitian Dewan Riset Medis Kelompok Penyidik Kelompok Kanker Prostat (934 pasien), dimulai pada tahun 1997 (hasilnya dievaluasi pada tahun 2004), ditunjukkan bahwa untuk pasien dalam kelompok ini, pemberian hormonal segera memberikan efek positif, harapan hidup yang spesifik, dan keparahan gejala yang terkait dengan kanker prostat. Namun demikian, dengan latar belakang tindak lanjut pasien jangka panjang, harapan hidup secara keseluruhan tidak berubah secara signifikan, tergantung pada waktu onset pengobatan hormonal.

Kesimpulan

• Pengobatan hormonal tidak dapat digunakan pada pria dengan kanker prostat lokal, karena ini tidak menyebabkan peningkatan harapan hidup secara keseluruhan, hanya memperburuk tingkat kematian karena penyebab lainnya.
• Untuk pasien dengan kanker metastatik, gejala asimtomatik dan simtomatik namun tidak bersifat prostat, penggunaan pengobatan hormonal segera menghasilkan peningkatan harapan hidup spesifik kanker yang signifikan, tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan.
• Pada pasien dengan kanker prostat dengan stadium N + setelah RP, harapan hidup rata-rata secara signifikan lebih tinggi dengan penggunaan pengobatan hormonal langsung, untuk pasien tanpa pengobatan primer, peningkatan harapan hidup tidak signifikan.

Pengamatan pasien kanker prostat menerima pengobatan hormon

• Pasien diperiksa pada 3 dan 6 bulan setelah dimulainya pengobatan. Volume minimal pemeriksaan: penentuan tingkat PSA, pemeriksaan rektal digital dan evaluasi gejala secara hati-hati, ditujukan untuk mendapatkan bukti efektivitas pengobatan dan efek sampingnya.
• Observasi terhadap pasien dilakukan secara individual, dengan mempertimbangkan gejala, faktor prognostik dan pengobatan yang diresepkan.
• Pasien dengan penyakit stadium M0 dengan respon yang baik terhadap pengobatan diperiksa (skor gejala, pemeriksaan rektal digital, penentuan PSA) setiap 6 bulan.
• Pasien dengan penyakit stadium M1 dengan respon yang baik terhadap pengobatan diperiksa (skor gejala, pemeriksaan rektal digital, penentuan PSA, tes darah klinis umum, kreatinin, alkali fosfatase) setiap 3-6 bulan.
• Dalam kasus dimana ada tanda-tanda perkembangan penyakit atau respons yang buruk terhadap pengobatan, pendekatan individual untuk pemantauan diperlukan.
• Rutin menggunakan metode pemeriksaan instrumental (ultrasound, MRI, CT, osteoscintigraphy) dengan status pasien yang stabil tidak dianjurkan.

Komplikasi pengobatan hormonal kanker prostat

Efek samping pengobatan hormonal terhadap penderita kanker sudah lama diketahui (Tabel 33-19). Beberapa dari mereka ke Cosine secara negatif mempengaruhi kualitas hidup pasien, terutama anak muda, sementara yang lain dapat secara signifikan meningkatkan risiko masalah kesehatan yang terkait dengan perubahan terkait usia.

Efek samping dari pengobatan hormonal

Castration
Efek Samping	Pengobatan / Pencegahan
Berkurangnya libido	Tidak
Impotensi	Inhibitor fosfodiesterase-5, injeksi intracavernous, terapi dengan tekanan negatif lokal
Hot flushes (55-80% pasien)	Cyproterone, klonidin. Venlafaxin
Gynecomastia, mastodynia (blokade androgen 50% maksimal, pengebirian 10-20%)	Terapi radiasi preventif, mamektomi, tamoxifen, penghambat aromatase
Berat badan	Latihan
Kelemahan otot	Latihan
Anemia (berat pada 13% pasien dengan blokade androgen maksimal)	Persiapan eritropoinsin
Osteopenia	Berolahraga, persiapan kalsium dan vitamin D, bifosfonat
Gangguan Kognitif	Tidak
Patologi sistem kardiovaskular (infark miokard, gagal jantung, stroke, deep vein thrombosis, pulmonary embolism)	Pemberian parenteral, antikoagulan
Antiandrogenı
steroid
Efek samping farmakologis: penurunan libido, impotensi, jarang ginekomastia
Non-farmakologis
Non steroid
Efek samping farmakologis: mastodinia (40-72%), hot flashes (9-13%), ginekomastia (49-66%)	Terapi radiasi preventif, mamektomi, tamoxifen, penghambat aromatase
Non-farmakologis

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporosis

Kemungkinan patah tulang pada kelompok pasien yang menerima pengobatan hormon untuk kanker prostat secara signifikan lebih tinggi daripada populasi. Pengobatan hormonal selama 5 tahun meningkatkan risiko patah tulang 1,5 kali, lebih dari 15 tahun - lebih dari 2 kali.

Diagnosis oteoporosis terdiri dalam melakukan penyerapan sinar-X untuk menentukan kepadatan tulang femur, dilakukan oleh semua pria yang merencanakan pengobatan hormonal.

Meningkatkan kepadatan mineral memungkinkan olahraga teratur, berhenti merokok, penggunaan kalsium dan vitamin D. Untuk mencegah osteoporosis menggunakan obat-obatan dari kelompok bifosfonat Bifosfonat (disukai asam zoledronic) harus diberikan kepada semua orang dengan osteoporosis dikonfirmasi.

Hot flushes

Hot flushes adalah sensasi subjektif panas di bagian atas tubuh dan kepala. Obyektif disertai keringat berlebih.

Agaknya, penyebab komplikasi ini adalah peningkatan nada pusat adrenergik di hipotalamus, kelainan patologis pada konsentrasi beta-endorphin, efek peptida yang terkait dengan gen kalsitonin pada pusat termoregulasi hipotalamus.

Pengobatan hot flushes harus dilakukan hanya pada pasien yang tidak toleran terhadap efek samping pengobatan hormonal ini.

Cyproterone (dosis awal 50 mg / hari titrasi lebih lanjut sampai 300 mg / hari) karena efek progestagennya secara signifikan mengurangi frekuensi hot flashes.

Penggunaan estrogen (dietilstilbestrol dalam dosis minimal atau estradiol dalam bentuk transdermal) paling efektif (kemanjuran lebih dari 90%). Meskipun demikian, mastodynia parah dan komplikasi tromboemboli karena pemberian estrogen, sebagai aturan, membatasi penggunaannya.

Antidepresan (khususnya inhibitor reuptake selektif serotonin, venlafaxin) mengurangi kejadian hot flashes sebesar 50%.

Fungsi seksual

Sekitar 20% pasien yang menerima pengobatan hormon, bagaimanapun juga mempertahankan fungsi seksual. Libido lebih terpengaruh. Hanya sekitar 5% pasien mempertahankan tingkat ketertarikan seksual yang tinggi.

Pada sekelompok pasien tertentu, penghambat phosphodiesterase oral tipe 5, suntikan alprostadil intracavernous efektif.

Ginekomastia

Ginekomastia disebabkan oleh kelebihan estrogen dalam tubuh (terapi estrogen, transformasi perifer androgen ke estrogen dalam pengobatan obat antiandrogenik); sampai 66% pasien memakai bicalutamide dalam dosis 150 mg. Mereka mendeteksi ginekomastia, yang sampai 72% menunjukkan rasa sakit pada kelenjar susu.

Untuk mencegah atau menghilangkan ginekomastia yang menyakitkan, kemungkinan penggunaan terapi radiasi (10 Gy) diselidiki, yang tidak efektif jika ginekomastia telah terwujud. Liposuction dan mastektomi juga digunakan untuk mengobati komplikasi ini. Untuk mengurangi keparahan penggunaan mastodin tamoxifen.

Anemia

Normokromik, anemia normositik ditemukan pada 90% pasien yang menerima pengobatan hormon untuk kanker prostat. Sebagai aturan, penurunan kadar hemoglobin sekitar 10% dicatat. Konsentrasi hemoglobin menurun setelah 1 bulan. Pada kebanyakan pria (87%) kembali ke nilai awal setelah 24 bulan karena mekanisme kompensasi.

Untuk pengobatan anemia, terlepas dari etiologi, digunakan sediaan eritropoietin rekombinan. Anemia reversibel setelah penghapusan terapi hormon selama satu tahun.

[42], [43], [44]