Kanker prostat metastasis - Pengobatan

Menurut definisinya, kanker prostat stadium lanjut dan metastasis tidak dapat diobati secara radikal. Secara historis, sebagian besar pasien didiagnosis dengan bentuk penyakit ini. Namun, dengan munculnya era pemeriksaan PSA, situasinya telah berubah menjadi lebih baik. Akan tetapi, meskipun demikian, masih banyak pria di dunia yang didiagnosis dengan penyakit ini pada stadium lanjut.

Kanker prostat stadium lanjut berarti kanker telah menyebar ke luar kapsul tanpa metastasis jauh atau metastasis kelenjar getah bening regional. Kanker prostat metastatik berarti metastasis kelenjar getah bening, metastasis tulang, atau metastasis jaringan lunak.

Metode pengobatan utama bagi pasien dengan kanker prostat stadium lanjut lokal dan metastasis adalah terapi hormonal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pengobatan hormonal untuk kanker prostat

Efektivitas perawatan hormonal (pengebirian bedah dan pemberian estrogen) pada pasien dengan kanker prostat metastatik pertama kali ditunjukkan pada tahun 1941.

Sejak saat itu, terapi hormon telah menjadi salah satu metode utama untuk mengobati pasien dengan kanker prostat stadium lanjut. Saat ini, penggunaan terapi hormon tidak terbatas pada sekelompok pasien dengan bentuk metastasis penyakit; penggunaannya sebagai monoterapi atau sebagai bagian dari pengobatan multimoda juga sedang dibahas untuk kanker prostat non-metastasis.

Dasar Molekuler Kontrol Hormon Prostat

Pertumbuhan, aktivitas fungsional, dan proliferasi sel prostat dapat terjadi dengan stimulasi androgen yang memadai. Androgen utama yang beredar dalam darah adalah testosteron. Meskipun tidak memiliki sifat onkogenik, ia diperlukan untuk pertumbuhan sel tumor.

Sumber utama androgen dalam tubuh pria adalah testis, sekitar 5-10% androgen disintesis oleh kelenjar adrenal. Lebih dari separuh testosteron dalam darah terikat pada hormon seks, sekitar 40% pada albumin. Bentuk testosteron yang aktif secara fungsional dan tidak terikat hanya 3%.

Setelah difusi pasif melalui membran sel, testosteron diubah menjadi dihidrotestosteron oleh enzim 5-a-reduktase. Meskipun efek fisiologis testosteron dan dihidrotestosteron serupa, yang terakhir 13 kali lebih aktif. Efek biologis kedua zat tersebut terwujud dengan mengikat reseptor androgen yang terletak di sitoplasma sel. Selanjutnya, kompleks ligan-reseptor bergerak ke inti sel, tempat ia menempel pada zona promotor gen tertentu.

Sekresi testosteron berada di bawah pengaruh regulasi aksis hipotalamus-hipofisis-gonad. LHRH yang disekresikan oleh hipotalamus merangsang sekresi LH dan FSH di kelenjar hipofisis anterior. Tindakan LH ditujukan untuk merangsang sekresi testosteron oleh sel-sel Leydig interstisial di testis.

Umpan balik negatif dengan hipotalamus disediakan oleh androgen dan estrogen yang beredar dalam darah, terbentuk dari androgen sebagai hasil biotransformasi.

Pengaturan sintesis androgen di kelenjar adrenal terjadi melalui aksis "hipotalamus (faktor pelepas kortikotropin) kelenjar pituitari (hormon adrenokortikotropik) - kelenjar adrenal (androgen)" melalui mekanisme umpan balik. Hampir semua androgen yang disekresikan oleh kelenjar adrenal berada dalam keadaan terikat albumin, aktivitas fungsionalnya sangat rendah dibandingkan dengan testosteron dan dihidrotestosteron. Kadar androgen yang disekresikan oleh kelenjar adrenal tetap pada tingkat yang sama setelah orkiektomi bilateral.

Deprivasi androgen pada sel prostat berakhir dengan apoptosis (kematian sel terprogram).

Pembuatan blokade androgen

Saat ini, dua prinsip utama digunakan untuk menciptakan blokade androgen:

• penekanan sekresi androgen oleh testis melalui pengebirian medis atau bedah;
• penghambatan aksi androgen yang beredar dalam darah pada tingkat interaksi reseptor pada sel prostat (antiandrogen).

Kombinasi kedua prinsip ini tercermin dalam konsep “blokade androgen maksimum (atau lengkap)”

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Penurunan kadar testosteron dalam darah (pengebirian)

Orkiektomi bilateral

Orkiektomi bilateral menyebabkan penurunan kadar testosteron hingga kurang dari 50 ng/dl dalam waktu singkat (berdasarkan hasil operasi, kadar ini dianggap sebagai pengebirian). 24 jam setelah pengebirian bedah, konsentrasi testosteron menurun hingga 90%. Mengingat hal ini, orkiektomi bilateral dianggap sebagai standar "emas" untuk menciptakan blokade androgen, efektivitas semua metode lain dinilai dengan membandingkannya dengan operasi ini.

Operasi ini dapat dilakukan secara rawat jalan dengan anestesi lokal menggunakan salah satu dari dua metode: orkiektomi total atau orkiektomi subkapsular dengan mempertahankan epididimis dan lapisan viseral membran vagina. Orkiektomi subkapsular memungkinkan pasien untuk menghindari dampak psikologis negatif dari skrotum yang "kosong", tetapi memerlukan perhatian dari ahli urologi untuk mengangkat seluruh jaringan intratestikular yang mengandung sel Leydig. Jika operasi dilakukan secara teknis dengan benar, hasil orkiektomi propoi dan subkapsular identik.

Akhir-akhir ini, dapat dicatat adanya penurunan prevalensi pengebirian bedah, yang dikaitkan dengan sifat diatonik penyakit pada stadium awal, serta penggunaan metode pengobatan farmakologis yang efektivitasnya setara dengan pengebirian.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogen

Estrogen memiliki mekanisme aksi multikomponen:

• penurunan sekresi LHRH karena mekanisme umpan balik:
• inaktivasi androgen;
• penghambatan langsung fungsi sel Leydig:
• efek sitotoksik langsung pada epitel prostat (hanya terbukti secara in vitro).

Estrogen yang paling umum digunakan adalah dietilstilbestrol. Penggunaan estrogen dibatasi karena tingkat kardiotoksisitas yang tinggi dan risiko komplikasi vaskular (sifat trombogenik metabolit estrogen) bahkan pada dosis rendah (1 mg), meskipun efektivitasnya sebanding dengan pengebirian bedah.

Saat ini, minat terhadap terapi estrogen didasarkan pada tiga posisi.

• Dibandingkan dengan agonis reseptor LHRH, estrogen lebih murah dan tidak menimbulkan efek samping berbahaya (osteoporosis, gangguan kognitif).
• Estrogen sangat efektif pada pasien dengan kanker prostat refrakter androgen.
• Reseptor estrogen kelas beta baru kini telah ditemukan, yang mungkin terkait dengan onkogenesis prostat.

Untuk mencegah toksisitas kardiovaskular akibat estrogen, diusulkan untuk menggunakan rute pemberian obat parenteral (untuk menyingkirkan pembentukan metabolit toksik akibat efek lintas pertama melalui hati), serta obat kardioprotektif. Akan tetapi, penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan antikoagulan dan agen antiplatelet berdasarkan efek angioprotektifnya tidak benar-benar mengurangi risiko komplikasi tromboemboli.

[ 21 ], [ 22 ]

Penghambat pelepasan hormon

Agonis reseptor hormon pelepas (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) adalah analog sintetis LHRH. Mekanisme kerjanya terdiri dari stimulasi awal reseptor LHRH hipofisis dan sekresi LH dan FSH, yang meningkatkan produksi testosteron oleh sel Leydig. Setelah 2-4 minggu, mekanisme umpan balik menekan sintesis LH dan FSH hipofisis, yang menyebabkan penurunan kadar testosteron darah ke tingkat pengebirian. Namun, penggunaan agonis reseptor LHRH tidak mencapai hal ini pada sekitar 10% kasus.

Sebuah meta-analisis terhadap 24 penelitian besar yang melibatkan sekitar 6.600 pasien menemukan bahwa kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker prostat yang diobati dengan agonis reseptor LHRH saja tidak berbeda dengan pasien yang telah menjalani orkiektomi bilateral.

"Kenaikan" awal konsentrasi LH, dan karenanya testosteron dalam darah, dimulai 2-3 hari setelah penyuntikan obat ini dan berlangsung hingga 10-20 hari. "Kenaikan" seperti itu dapat menyebabkan eksaserbasi gejala penyakit yang mengancam jiwa, terutama pada pasien dengan bentuknya yang meluas. Di antara gejala tersebut harus dicantumkan nyeri tulang, retensi urin akut, gagal ginjal karena penyumbatan ureter, kompresi sumsum tulang belakang, komplikasi serius dari sistem kardiovaskular karena kecenderungan hiperkoagulasi. Ada perbedaan antara fenomena "kenaikan klinis" dan "kenaikan biokimia" (peningkatan kadar PSA). Pasien dengan kerusakan jaringan tulang dalam jumlah besar, yang bergejala (sekitar 4-10% pasien dengan penyakit stadium M1), paling rentan terhadap fenomena "kenaikan klinis".

Bila menggunakan agonis reseptor LHRH, perlu untuk meresepkan obat antiandrogenik secara bersamaan, yang mencegah efek yang tidak diinginkan akibat peningkatan kadar testosteron. Antiandrogen digunakan selama 21-28 hari.

Untuk pasien dengan risiko tinggi kompresi sumsum tulang belakang, perlu digunakan agen yang menyebabkan penurunan cepat kadar testosteron darah (kastrasi bedah, antagonis LHRH).

Antagonis reseptor hormon pelepas

Pemberian antagonis reseptor LHRH (cetrorelix) menyebabkan penurunan kadar testosteron secara cepat karena blokade reseptor LHRH di kelenjar pituitari: dalam waktu 24 jam setelah pemberian, konsentrasi LH menurun hingga 84%. Oleh karena itu, tidak perlu pemberian obat antiandrogen karena tidak adanya fenomena “flare”.

Kemanjuran monoterapi dengan antagonis LHRH sebanding dengan agonis LHRH yang diberikan dalam kombinasi dengan antiandrogen.

Kemungkinan meluasnya penggunaan obat-obatan dalam kelompok ini diperumit oleh sejumlah fakta. Sebagian besar antagonis reseptor LHRH mampu menyebabkan reaksi alergi serius yang dimediasi histamin, termasuk setelah pemberian sebelumnya yang berhasil. Mengingat hal ini, obat-obatan ini diresepkan kepada pasien yang menolak pengebirian bedah, yang tidak memungkinkan untuk menjalani pengobatan hormonal dengan pilihan obat lain.

Staf medis memantau pasien selama 30 menit setelah pemberian obat karena tingginya risiko reaksi alergi.

Penghambat sintesis androgen

Ketoconazole adalah obat antijamur oral yang menghambat sintesis androgen oleh kelenjar adrenal dan testosteron oleh sel Leydig. Efek setelah pemberian obat terjadi sangat cepat, terkadang dalam waktu 4 jam setelah pemberian: efek ketoconazole juga cepat pulih, sehingga diperlukan dosis tetap (400 mg setiap 8 jam) untuk mempertahankan testosteron pada tingkat rendah.

Ketoconazole adalah obat yang cukup efektif dan dapat ditoleransi dengan baik; obat ini diresepkan kepada pasien yang pengobatan hormonal lini pertama terbukti tidak efektif.

Meskipun efeknya berkembang cepat, pengobatan jangka panjang dengan ketoconazole pada pasien tanpa modulasi hormonal bersamaan (pembedahan, pengebirian obat) menyebabkan peningkatan bertahap kadar testosteron darah ke nilai normal dalam waktu 5 bulan.

Saat ini, penggunaan ketoconazole terbatas pada sekelompok pasien dengan kanker prostat yang resistan terhadap androgen.
Efek samping pengobatan ketoconazole meliputi ginekomastia, kelesuan, kelemahan umum, disfungsi hati, gangguan penglihatan, dan mual.
Mengingat penekanan fungsi adrenal, ketoconazole biasanya diresepkan dalam kombinasi dengan hidrokortison (20 mg 2 kali sehari).

Pengobatan antiandrogen

Antiandrogen memblokir reseptor intraseluler dengan afinitas lebih besar daripada testosteron, sehingga menyebabkan apoptosis sel prostat.

Antiandrogen yang diberikan secara oral terbagi menjadi dua kelompok utama:

• antiandrogen dengan struktur steroid (siproteron, medroksiprogesteron);
• antiandrogen nonsteroid (flutamid, bicalutamide, nilutamide).

Antiandrogen steroid juga mempunyai efek supresif pada kelenjar pituitari, yang menyebabkan kadar testosteron menurun, sedangkan pada penggunaan obat non-steroid kadar testosteron tetap normal atau sedikit meningkat.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Antiandrogen steroid

Cyproterone adalah salah satu obat pertama dan paling terkenal dalam kelompok antiandrogen dengan aksi pemblokiran langsung pada reseptor androgen, juga mengurangi konsentrasi testosteron dalam darah karena penekanan sentral (sifat progestogenik). Cyproterone diminum secara oral, dosis yang dianjurkan adalah 100 mg 2-3 kali sehari.

Dalam monoterapi, kemanjuran siproteron sebanding dengan flutamid.

Efek samping siproteron disebabkan oleh hipogonadisme (penurunan libido, impotensi, peningkatan kelelahan), hingga 10% pasien dapat mengalami komplikasi berat dari sistem kardiovaskular, yang membatasi penggunaan obat ini. Ginekomastia merupakan efek samping pada kurang dari 20% pria yang mengonsumsi siproteron. Literatur menyebutkan pengamatan langka tentang hepatotoksisitas fulminan.

Antiandrogen nonsteroid (antiandrogen "murni")

Pemblokiran reseptor androgen dengan antiandrogen meningkatkan konsentrasi LH dan testosteron sekitar 1,5 kali lipat karena mekanisme umpan balik positif dengan hipotalamus. Tidak adanya penurunan kadar testosteron memungkinkan terhindarnya sejumlah efek samping yang disebabkan oleh hipogonadisme: hilangnya libido, kesehatan yang buruk, osteoporosis.

Meskipun perbandingan langsung dari ketiga obat yang digunakan (bicalutamide, flutamide, nilutamide) dalam monoterapi belum dilakukan, ketiganya secara praktis sama dalam hal tingkat keparahan efek samping farmakologis: ginekomastia, mastodynia, hot flashes. Namun, bcalutamil agak lebih aman dibandingkan dengan nilutamide dan flutamide.

Ginekomastia, mastodynia, hot flashes disebabkan oleh aromatisasi perifer testosteron berlebih menjadi estradiol.
Toksisitas gastrointestinal (terutama diare) lebih umum terjadi pada pasien yang mengonsumsi flutamil. Semua antiandrogen bersifat hepatotoksik dalam berbagai tingkatan (dari bentuk ringan hingga fulminan), dan oleh karena itu pemantauan berkala terhadap fungsi hati diperlukan.

Meskipun mekanisme kerja antiandrogen "murni" tidak melibatkan penurunan kadar testosteron, pelestarian fungsi ereksi jangka panjang hanya mungkin dilakukan pada setiap pasien kelima.

Nilutamide: Saat ini tidak ada penelitian mengenai penggunaan obat ini sebagai monoterapi untuk kanker prostat dibandingkan dengan antiandrogen lain atau pengebirian.

Studi terkini tentang penggunaan nilutamide sebagai obat lini kedua untuk pengobatan pasien dengan kanker prostat refrakter androgen telah menunjukkan respons yang baik terhadap terapi.

Efek samping nonfarmakologis nilutamide meliputi gangguan penglihatan (adaptasi berkepanjangan terhadap kegelapan setelah cahaya terang - sekitar 25% pasien), pneumonia interstisial (hingga fibrosis paru) mungkin terjadi pada 1% pasien, hepatotoksisitas, mual, dan sensitisasi terhadap alkohol.

Waktu paruh nilutamide adalah 56 jam. Eliminasi terjadi dengan partisipasi sistem sitokrom P450 hati. Dosis obat yang dianjurkan adalah 300 mg sekali sehari selama 1 bulan, kemudian dosis pemeliharaan 150 mg sekali sehari.

Flutamide adalah obat pertama dari keluarga antiandrogen "murni". Flutamide adalah obat awal. Waktu paruh metabolit aktif, 2-hydroxyflutamide, adalah 5-6 jam, yang memerlukan dosis 3 kali sehari (250 mg 3 kali sehari). 2-hydroxyflutamide diekskresikan oleh ginjal. Tidak seperti antiandrogen steroid, tidak ada efek samping akibat retensi cairan atau komplikasi tromboemboli.

Penggunaan flutamide sebagai monoterapi dibandingkan dengan orkiektomi dan blokade androgen maksimum tidak mempengaruhi kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker prostat stadium lanjut.

Efek samping nonfarmakologis - diare, hepatotoksisitas (jarang - bentuk fulminan).

Bicalutamide adalah antiandrogen nonsteroid dengan waktu paruh yang panjang (6 hari). Bicalutamide diresepkan sekali sehari dan ditandai dengan kepatuhan yang tinggi.

Bicalutamide memiliki aktivitas tertinggi dan profil keamanan terbaik di antara antiandrogen "murni". Farmakokinetik obat tidak terpengaruh oleh usia, insufisiensi ginjal dan hati ringan hingga sedang.

Pada sebagian besar pasien, kadar testosteron dalam darah tetap tidak berubah. Penggunaan bicalutamide dengan dosis 150 mg pada pasien dengan bentuk penyakit yang lanjut secara lokal dan metastasis memiliki efektivitas yang sebanding dengan pengebirian bedah atau medis. Pada saat yang sama, obat ini memiliki toleransi yang jauh lebih baik dalam hal aktivitas seksual dan fisik. Namun, insiden ginekomastia (66,2%) dan mastodynia (72,8%) pada kelompok pasien ini tinggi.

Bicalutamide tidak direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit terbatas karena dikaitkan dengan penurunan harapan hidup.

Setelah pemberian obat yang menyebabkan deprivasi androgen, efeknya lebih atau kurang jelas pada sebagian besar pasien. Mengingat bahwa target untuk pengobatan hormonal adalah sel prostat yang sensitif terhadap androgen, efek yang tidak lengkap atau terhapus menunjukkan adanya populasi sel yang refrakter terhadap androgen. PSA sebagai penanda biologis memiliki kemampuan prediktif tertentu mengenai respons terhadap pengobatan hormonal. Misalnya, pada pasien dengan dinamika penurunan PSA lebih dari 80% setelah 1 bulan terapi hormonal, harapan hidup menjadi jauh lebih lama. Indikator seperti nadir PSA dan kadar testosteron sebelum pengobatan juga memiliki kemampuan prediktif.

Kemungkinan terjadinya transisi ke kanker prostat refrakter androgen dalam waktu 24 bulan adalah 15 kali lebih tinggi pada pasien yang kadar PSA-nya belum mencapai nilai yang tidak terdeteksi dalam darah selama pengobatan hormonal. Peningkatan jumlah Gleason sebesar 1 poin meningkatkan kemungkinan berkembangnya kanker refrakter androgen sebesar 70%.

Saat menghitung kemungkinan perkembangan penyakit, perlu memperhitungkan dinamika peningkatan kadar PSA sebelum dimulainya pengobatan dan penurunan kadar selama pengobatan hormonal. Peningkatan kadar PSA yang cepat sebelum dimulainya pengobatan dan penurunannya yang lambat merupakan faktor yang secara prognostik tidak menguntungkan dalam kaitannya dengan harapan hidup pasien.

Hampir semua pasien tanpa kecuali yang secara klinis tidak lagi responsif terhadap pengobatan hormonal (transisi ke kanker prostat refrakter androgen) perlu berada dalam keadaan blokade androgen, karena tetap refrakter terhadap tidak adanya androgen, sel-sel prostat sensitif terhadapnya. Menurut beberapa penulis, prediktor harapan hidup pada kelompok pasien ini adalah status somatik umum, aktivitas LDH dan alkali fosfatase dalam serum darah, kadar hemoglobin dan tingkat keparahan respons terhadap pengobatan lini kedua. Prediktor juga adalah penurunan 50% pada tingkat PSA selama kemoterapi, ada atau tidaknya penyakit pada organ dalam, tingkat PSA awal.

Pengobatan hormonal gabungan

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Blokade androgen minimal (blokade androgen perifer)

Ini melibatkan penggunaan inhibitor 5-a-reduktase dan obat antiandrogen non-steroid secara bersamaan. Keuntungan dari rejimen pengobatan ini adalah mempertahankan kualitas hidup dan fungsi seksual pada tingkat yang dapat diterima.

Sampai hasil akhir uji klinis diperoleh, penggunaan rejimen pengobatan ini tidak disarankan.

Blokade androgen maksimum

Mengingat bahwa setelah pengebirian bedah atau medis, kadar androgen rendah tertentu yang disekresikan oleh kelenjar adrenal dipertahankan dalam darah, konsep blokade androgen maksimum (kombinasi pengebirian dan antiandrogen) menjadi menarik.

Namun, manfaat klinis dari pengobatan semacam itu dipertanyakan dalam praktik klinis sehari-hari.

Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari studi skala besar yang baru saja diselesaikan telah menunjukkan bahwa kelangsungan hidup 5 tahun pasien yang diobati dengan blokade androgen maksimum kurang dari 5% lebih tinggi daripada pasien yang diobati dengan monoterapi (pengebirian).

Penggunaan blokade androgen maksimum pada pasien dengan kanker prostat stadium lanjut dikaitkan dengan frekuensi dan tingkat keparahan efek samping yang tinggi, serta peningkatan biaya pengobatan yang signifikan.

Pengobatan hormonal berkelanjutan atau intermiten

Setelah beberapa waktu sejak dimulainya pengobatan deprivasi androgen, sel kanker prostat menjadi refrakter terhadap androgen: tidak adanya androgen tidak lagi memicu apoptosis untuk lini sel tertentu.

Konsep terapi hormon intermiten didasarkan pada asumsi bahwa ketika terapi hormon dihentikan, perkembangan tumor lebih lanjut terjadi karena diferensiasi garis sel yang sensitif terhadap androgen. Dengan demikian, memungkinkan fenomena penarikan androgen digunakan berulang kali. Inilah sebabnya mengapa transisi kanker prostat menjadi refrakter androgen dapat ditunda pada waktunya.

Selain itu, pengobatan hormonal intermiten dapat meningkatkan kualitas hidup pasien di antara siklus pengobatan dan mengurangi biaya pengobatan.

Kesetaraan pendekatan intermiten dan berkelanjutan dalam pengobatan pasien dengan kanker prostat metastatik, serta kekambuhan setelah pengobatan radikal, telah dikonfirmasi oleh sejumlah studi klinis.

Dalam satu penelitian, titik terendah PSA yang dicapai setelah 9 bulan pengobatan hormonal awal berfungsi sebagai faktor prognosis independen untuk kelangsungan hidup pasien. Penurunan kadar PSA setelah siklus pengobatan awal kurang dari 0,2 ng/mL, kurang dari 4 ng/mL, atau lebih dari 4 ng/mL berhubungan dengan kelangsungan hidup rata-rata 75 bulan, 44 bulan, dan 13 bulan, masing-masing, pada pasien dengan kanker prostat stadium lanjut.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Perawatan hormonal segera atau tertunda

Saat ini belum ada pendapat yang jelas mengenai waktu dimulainya pengobatan hormonal. Regimen yang diusulkan sebelumnya menyarankan kemungkinan memulai terapi segera setelah kegagalan pengobatan radikal dan setelah munculnya tanda-tanda klinis metastasis.

Situasi ini dikaitkan dengan kurangnya kemungkinan untuk mengekstrapolasi hasil studi klinis karena keterbatasannya dalam praktik sehari-hari.

Perjalanan kanker prostat dan penggunaan pengobatan hormonal ditandai oleh sejumlah fakta.

Pertama, bahkan pada pria yang hormonnya masih utuh, kanker prostat berkembang dalam jangka waktu yang panjang. Penelitian menunjukkan bahwa setelah kanker prostat kambuh, diperlukan waktu 8 tahun untuk terjadinya metastasis. Diperlukan waktu 5 tahun lagi sejak saat metastasis hingga pasien meninggal.

Kedua, pada 20% pria yang menjalani pengobatan hormonal untuk kanker prostat, penyebab kematian tidak akan terkait dengan penyakit ini, sedangkan sisanya, penyebab kematian adalah transisi kanker ke bentuk yang tidak dapat disembuhkan oleh hormon. Salah satu studi prospektif acak menunjukkan bahwa 10 tahun setelah dimulainya pengobatan hormonal, hanya 7% dari kelompok pasien yang masih hidup. Harapan hidup rata-rata setelah dimulainya terapi hormonal adalah 4,4 tahun, setelah 8 tahun, sekitar 4,5% pasien masih hidup.

Ketiga, pengobatan hormonal tidaklah berbahaya. Terlepas dari efek samping terapi, pria yang menerima pengobatan hormonal untuk kanker prostat menua lebih cepat, yang menyebabkan kematian dini akibat penyebab yang berkaitan dengan usia.

Oleh karena itu, diperlukan pendekatan rasional terhadap waktu dimulainya pengobatan hormonal pada pasien kanker prostat.

Saat ini terdapat posisi yang sangat jelas mengenai pengobatan hormonal pada pasien dengan kanker prostat terlokalisasi. Harapan hidup kelompok pasien ini yang menjalani terapi hormonal secara signifikan lebih rendah daripada yang menjalani strategi pengobatan tertunda. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa penunjukan pengobatan hormonal menyebabkan penuaan dini pada pasien yang risiko kematiannya akibat kanker prostat sudah rendah.

Dalam situasi seperti ini, penunjukan pengobatan hormonal harus didiskusikan secara rinci dengan pasien.

Kanker prostat dengan metastasis ke kelenjar getah bening regional

Hasil pengobatan segera dan tertunda dengan obat hormonal pada pasien dengan penyakit stadium pN1-3 (pemeriksaan histologis setelah RP) dinilai oleh sekelompok peneliti dari Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dan Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker Kandung Kemih.

Studi pertama menunjukkan bahwa setelah 7,1 tahun tindak lanjut, angka kematian lebih tinggi pada kelompok yang ditunda pengobatannya daripada pada kelompok yang menjalani terapi hormon langsung. Pembaruan selanjutnya dari studi ini menunjukkan bahwa median kelangsungan hidup adalah 13,9 tahun pada kelompok yang menjalani pengobatan langsung dibandingkan 11,3 tahun pada kelompok yang menjalani pengobatan tertunda. Meskipun angka kematian akibat kanker non-prostat tinggi (55% dibandingkan 11% pada kelompok yang menjalani pengobatan tertunda), terapi hormon langsung memiliki keuntungan klinis yang jelas.

Namun, interpretasi yang jelas dan objektivitas hasil penelitian ini terbatas karena kecilnya kelompok pasien yang diteliti (100 pria), kurangnya perhitungan korelasi antara harapan hidup dan tingkat diferensiasi sel tumor, dan tidak adanya kelompok pasien yang hanya menerima perawatan hormonal.

Sebuah studi oleh kelompok Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker Kandung Kemih (302 pasien dengan penyakit stadium pN1-3.M0 tanpa perawatan utama pada lesi primer) menunjukkan bahwa waktu bertahan hidup rata-rata pasien yang menerima perawatan hormonal segera setelah diagnosis adalah 7,8 tahun dibandingkan dengan 6,2 tahun pada kelompok pasien dengan terapi yang tertunda.

Kanker prostat metastasis stadium lanjut lokal dan asimtomatik

Salah satu penelitian oleh Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 pasien), yang dimulai pada tahun 1997 (hasilnya dinilai pada tahun 2004), menunjukkan bahwa bagi pasien dalam kelompok ini, pemberian pengobatan hormonal secara langsung memiliki efek positif pada waktu bertahan hidup khusus kanker dan tingkat keparahan gejala yang terkait dengan kanker prostat. Namun, dengan latar belakang pengamatan jangka panjang terhadap pasien, waktu bertahan hidup secara keseluruhan tidak berubah secara signifikan tergantung pada waktu dimulainya pengobatan hormonal.

Kesimpulan

• Perawatan hormonal tidak boleh digunakan pada pria dengan kanker prostat lokal karena tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan hanya memperburuk mortalitas akibat penyebab lain.
• Bagi pasien dengan kanker prostat stadium lanjut, metastasis asimtomatik, dan bergejala tetapi tidak berstadium, penggunaan perawatan hormonal segera menghasilkan peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup khusus kanker tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan.
• Pada pasien dengan kanker prostat stadium N+ setelah RP, waktu bertahan hidup rata-rata secara signifikan lebih lama dengan perawatan hormonal segera; untuk pasien tanpa perawatan primer, peningkatan waktu bertahan hidup tidak signifikan.

Tindak lanjut pasien kanker prostat yang menerima pengobatan hormonal

• Pasien diperiksa pada 3 dan 6 bulan setelah dimulainya pengobatan. Ruang lingkup pemeriksaan minimal adalah penentuan kadar PSA, pemeriksaan colok dubur, dan penilaian gejala secara menyeluruh yang bertujuan untuk memperoleh bukti efektivitas pengobatan dan efek sampingnya.
• Pasien dipantau secara individual, dengan mempertimbangkan gejala, faktor prognosis, dan perawatan yang ditentukan.
• Pasien dengan penyakit stadium M0 yang merespons pengobatan dengan baik diperiksa (penilaian gejala, pemeriksaan colok dubur, penentuan PSA) setiap 6 bulan.
• Pasien dengan penyakit stadium M1 yang merespons pengobatan dengan baik dinilai (penilaian gejala, pemeriksaan rektal digital, penentuan PSA, hitung darah lengkap, kreatinin, alkali fosfatase) setiap 3-6 bulan.
• Dalam kasus di mana ada tanda-tanda perkembangan penyakit atau respons yang buruk terhadap pengobatan, pendekatan pemantauan individual diperlukan.
• Penggunaan rutin metode pemeriksaan instrumental (USG, MRI, CT, osteoscintigraphy) pada kondisi pasien yang stabil tidak dianjurkan.

Komplikasi pengobatan hormonal untuk kanker prostat

Efek samping pengobatan hormonal bagi pasien kanker prostat telah diketahui sejak lama (Tabel 33-19). Beberapa di antaranya berdampak negatif terhadap kualitas hidup pasien, terutama kaum muda, sementara yang lain dapat secara signifikan meningkatkan risiko masalah kesehatan yang terkait dengan perubahan terkait usia.

Efek samping pengobatan hormonal

Pengebirian
Efek samping	Pengobatan/Pencegahan
Libido menurun	TIDAK
Ketidakmampuan	Inhibitor fosfodiesterase-5, suntikan intrakavernosa, terapi tekanan negatif lokal
Rasa panas (55-80% pasien)	Siproteron, klonidin, venlafaksin
Ginekomastia, mastodynia (blokade androgen maksimum 50%, pengebirian 10-20%)	Terapi radiasi profilaksis, mamektomi, tamoxifen, inhibitor aromatase
Kenaikan berat badan	Latihan fisik
Kelemahan otot	Latihan fisik
Anemia (parah pada 13% pasien dengan blokade androgen maksimal)	Persiapan eritropoietin
Osteopenia	Olahraga, suplemen kalsium dan vitamin D, bifosfonat
Gangguan kognitif	TIDAK
Patologi kardiovaskular (infark miokard, gagal jantung, stroke, trombosis vena dalam, emboli paru)	Pemberian parenteral, antikoagulan
Obat antiandrogen
Obat Steroid
Efek samping farmakologis: penurunan libido, impotensi, jarang terjadi ginekomastia
Non-farmakologis
Obat nonsteroid
Efek samping farmakologis: mastodynia (40-72%), hot flashes (9-13%), ginekomastia (49-66%)	Terapi radiasi profilaksis, mamektomi, tamoxifen, inhibitor aromatase
Non-farmakologis

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Penyakit keropos tulang

Risiko patah tulang pada kelompok pasien yang menerima pengobatan hormonal untuk kanker prostat secara signifikan lebih tinggi daripada pada populasi umum. Pengobatan hormonal selama 5 tahun meningkatkan risiko patah tulang hingga 1,5 kali lipat, dan selama 15 tahun, hingga lebih dari 2 kali lipat.

Diagnosis osteoporosis melibatkan pelaksanaan absorptiometri sinar-X untuk menentukan kepadatan tulang femur, yang dilakukan pada semua pria yang direncanakan menjalani perawatan hormonal.

Olahraga teratur, berhenti merokok, dan mengonsumsi suplemen kalsium dan vitamin D dapat membantu meningkatkan kepadatan mineral. Bisfosfonat (sebaiknya asam zoledronat) harus diresepkan kepada semua pria yang telah dipastikan menderita osteoporosis untuk mencegah osteoporosis.

Rasa panas yang tak tertahankan

Rasa panas membara adalah sensasi subjektif berupa panas pada tubuh bagian atas dan kepala, yang secara objektif disertai dengan peningkatan keringat.

Agaknya, penyebab komplikasi ini adalah peningkatan tonus pusat adrenergik di hipotalamus, penyimpangan patologis pada konsentrasi beta-endorfin, dan pengaruh peptida yang terkait dengan gen kalsitonin pada pusat pengaturan suhu tubuh hipotalamus.

Pengobatan rasa panas hanya boleh dilakukan pada pasien yang tidak toleran terhadap efek samping pengobatan hormonal ini.

Siproteron (dosis awal 50 mg/hari, kemudian dititrasi menjadi 300 mg/hari) secara signifikan mengurangi frekuensi rasa panas karena efek progestogeniknya.

Penggunaan estrogen (dosis minimal dietilstilbestrol atau estradiol transdermal) adalah yang paling efektif (lebih dari 90% efektif). Namun, mastodynia berat dan komplikasi tromboemboli akibat pemberian estrogen biasanya membatasi penggunaannya.

Antidepresan (terutama selective serotonin reuptake inhibitor, venlafaxine) mengurangi frekuensi rasa panas hingga 50%.

Fungsi seksual

Sekitar 20% pasien yang menerima perawatan hormonal masih bisa mempertahankan fungsi seksualnya. Libido lebih terpengaruh secara negatif. Hanya sekitar 5% pasien yang masih bisa mempertahankan minat seksual yang tinggi.

Pada kelompok pasien tertentu, penghambat fosfodiesterase tipe 5 oral dan suntikan alprostadil intrakavernosa efektif.

Ginekomastia

Ginekomastia disebabkan oleh kelebihan estrogen dalam tubuh (terapi estrogen, transformasi perifer androgen menjadi estrogen selama pengobatan dengan obat antiandrogen); hingga 66% pasien yang mengonsumsi bicalutamide dengan dosis 150 mg mendeteksi ginekomastia, yang hingga 72% melaporkan nyeri pada kelenjar susu.

Untuk mencegah atau menghilangkan ginekomastia yang menyakitkan, kemungkinan penggunaan terapi radiasi (10 Gy) diteliti, yang tidak efektif jika ginekomastia telah muncul. Sedot lemak dan mastektomi juga digunakan untuk mengobati komplikasi ini. Tamoxifen digunakan untuk mengurangi keparahan mastodynia.

Anemia

Anemia normokromik normositik ditemukan pada 90% pasien yang menerima pengobatan hormonal untuk kanker prostat. Biasanya, terjadi penurunan kadar hemoglobin sekitar 10%. Konsentrasi hemoglobin menurun setelah 1 bulan pada sebagian besar pria (87%) dan kembali ke nilai dasar setelah 24 bulan karena mekanisme kompensasi.

Untuk pengobatan anemia, apa pun etiologinya, preparat eritropoietin rekombinan digunakan. Anemia dapat disembuhkan setelah penghentian terapi hormon dalam waktu satu tahun.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]