Kemungkinan baru dalam pengobatan hemangioma infantil dengan propranolol

Hemangioma bayi (IG) adalah tumor vaskular jinak yang umum terjadi terutama pada bayi prematur dan balita, dengan lokalisasi terutama pada kepala dan leher. Kejadian di antara bayi yang berdasar adalah, menurut penulis yang berbeda, dari 1,1-2,6% sampai 10-12%. Hemangioma bayi ditentukan saat lahir atau segera setelah itu. Sebuah fitur dari hemangioma infantil adalah kemungkinan pertumbuhan yang cepat selama minggu-minggu pertama dan bulan kehidupan dengan pembentukan cacat kosmetik kotor dan pelanggaran fungsi vital.

Hemangioma adalah bagian dari kelompok besar anomali vaskular. Selama studi patologi ini, banyak klasifikasi yang berbeda telah dikembangkan. Pekerjaan ini didasarkan pada klasifikasi internasional yang diterima oleh International Society for Study of Vascular Anomalies (ISSVA), yang menurutnya semua anomali vaskular harus dibagi menjadi tumor vaskular dan malformasi vaskular (malformasi).

Hemangioma bayi adalah tumor vaskular yang paling umum. Hemangioma kongenital (HH) mirip dengan hemangioma infantil. Fitur mereka adalah pertumbuhan tumor intrauterine yang maksimal, yang seringkali mencapai ukuran besar saat lahir dan dapat memiliki fokus nekrosis sebagai manifestasi regresi spontan yang telah dimulai.

Jarang mengalami tumor vaskular termasuk angioma "berumbai" dan hemangiendothelioma kaposiiform, dapat dikombinasikan dengan trombositopenia konsumsi (sindrom Caza-bach-Merritt).

Malformasi vaskular biasanya tidak terlihat saat lahir atau bertopeng untuk hemangioma. Bagi mereka, tidak ada kemunduran spontan maupun pertumbuhan yang cepat. Lesi yang meningkat dimungkinkan selama periode peregangan fisiologis.

Dalam perkembangannya, hemangioma infantil mengalami empat fase. Fase pertama (proliferasi cepat) ditandai dengan pertumbuhan yang cepat, kemudian pertumbuhan tumor melambat dan fase proliferasi lambat dimulai. Selama fase stabilisasi, tumor tidak tumbuh, namun selama fase involusi ia mengalami pembalikan perkembangan.

Pada kebanyakan pasien, fase proliferasi cepat berlangsung dari 1 sampai 4 bulan, fase proliferasi lambat - sampai 6 bulan, sampai satu tahun - fase stabilisasi dan setelah satu tahun - fase involusi.

Pertumbuhan patologis sel endotel memainkan peran kunci dalam patogenesis hemangioma infantil. Dalam proses embriogenesis, pembuluh darah dan sel darah terbentuk dari mesoderm. Di bawah pengaruh aktivator spesifik angiogenesis, mesoderm dibedakan menjadi hemangioblasts dan, yang tidak merata, membentuk kelompok angiogenik: sel endotel terbentuk dari sel-sel eksternal kelompok angiogenik, dan sel darah dari sel internal.

Hemangioma bayi berasal dari hemangioblasts. Sel hemangioma mengekspresikan spidol dari hemopoietik, dan sel endotel. Di masa depan, kelompok angiogenik yang terdiferensiasi berubah menjadi tabung vaskular primer (vasculogenesis), dan kemudian pertumbuhan tabung vaskular yang telah terbentuk, penyatuan mereka menjadi pembuluh darah tertutup (angiogenesis) terjadi. Angiogenesis normal berakhir pada saat lahir dan dilanjutkan hanya pada periode pertumbuhan yang cepat, dengan penyakit dan kondisi tertentu (iskemia, trauma) sebagai reaksi kompensasi, serta berbagai kondisi patologis (misalnya pada tumor).

Peraturan Angiogenesis - adalah proses multifaktorial yang kompleks, tetapi sebagai regulator utama dari dua faktor dapat diidentifikasi: VEGF - faktor pertumbuhan endotel vaskular, yang tergantung pada fase dan FRF - faktor pertumbuhan fibroblast, yang naik di fase proliferasi cepat dan dikurangi dan kemudian benar-benar menghilang fase stabilisasi dan involusi.

Pada 85-90% kasus, hemangioma infantil mengalami regresi spontan sebelum onset usia sekolah, sedangkan pada tahap penanda tumor involusi ditentukan oleh spidol apoptosis. Mekanisme onset pengurangan hemangioma infantil tidak jelas. Diketahui bahwa pengurangannya dikaitkan dengan peningkatan jumlah sel mast dan peningkatan lima kali jumlah sel apoptosis, sepertiga di antaranya adalah sel endotel.

Pada 10-15% kasus, hemangioma infantil memerlukan intervensi dalam fase proliferatif karena lokalisasi yang mengancam jiwa (saluran udara), komplikasi lokal (ulserasi dan pendarahan), defek kosmetik kotor dan trauma psikologis.

Sampai saat ini, terapi hemangioma infantil telah cukup standar - cukup lama dan pada dosis tinggi glukokortikoid (prednisolon atau metilprednisolon) digunakan. Dengan ketidakefektifan terapi hormon, obat lini kedua, interferon, diresepkan, dan dengan ketidakefektifannya, vincristine.

Glukokortikoid sangat efektif dalam fase proliferasi awal pada tingkat tinggi VEGF, yang merupakan target utama steroid. Mereka menghambat pertumbuhan tumor dan mengurangi ukurannya. Frekuensi stabilisasi dan remisi yang tidak sempurna mencapai 30-60% dengan tanda pertama perbaikan hanya pada 2-3 minggu. Prednisolon per os biasanya diberikan dengan dosis 5 mg / kg selama 6-9 minggu, kemudian pada dosis 2-3 mg / kg selama 4 minggu lagi, penerimaan bolak-balik selama 6 minggu ke depan. Steroid dengan rejimen dosis ini harus segera dihentikan secara bertahap untuk menghindari adrenal dan pembaharuan pertumbuhan hemangioma.

Interferon alfa-2a atau 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unit / m2) menginduksi involusi awal hemangioma besar, menghalangi migrasi endotel dan sel otot polos, dan fibroblas dengan mengurangi produksi kolagen dan faktor pertumbuhan fibroblast dasar dengan tanda-tanda pertama dari regresi setelah 2-12 ned pengobatan.

Efektivitas vincristine mendekati 100% dengan rejimen dosis infus 0,05-1 mg / m ² seminggu sekali dengan tanda awal involusi setelah 3 minggu pengobatan.

Namun, bila menggunakan obat standar, efek samping yang serius sering terjadi. Dalam pengobatan prednisolon - katarak, kardiomiopati hipertrofi obstruktif, diabetes, steatosis hati; interferon - demam, mialgia, leukopenia, anemia hemolitik, pulmonitis, nefritis interstisial; vincristine - sembelit, nyeri di rahang bawah, neuropati perifer, myelotoxicity.

Metode alternatif pengobatan hemangioma anak-anak adalah operasi laser, sklerosil dan zat pembentuk embrio, cryodestruction, operasi atau berbagai kombinasinya. Namun, dalam kasus ini tidak selalu mungkin untuk mencapai hasil yang diinginkan.

Oleh karena itu, informasi baru tentang agen yang menjanjikan untuk farmakoterapi hiperplasia vaskular, propranolol, yang telah lama dikenal sebagai obat antihipertensi, sangat diminati.

Propranolol adalah bloker beta non-selektif dengan efek antiangen, hipotensi dan antiaritmia. Unselectively memblokir beta-adrenoreseptor, ia memiliki efek chrono-, dromo, batmo dan inotropik yang negatif. Ini mengurangi denyut jantung, menghambat konduksi dan rangsangan, mengurangi kontraktilitas miokard).

Selama bertahun-tahun, propranolol telah digunakan tidak hanya pada orang dewasa untuk pengobatan hipertensi, tetapi juga pada anak-anak dengan patologi jantung untuk memperbaiki penyakit jantung kongenital dan aritmia. Selama pengobatan patologi jantung pada anak-anak, staf rumah sakit di Bordeaux (Prancis), yang dipimpin oleh Dr. S. Leaute-Labreze, menemukan bahwa propranolol dapat menghambat pertumbuhan dan menyebabkan regresi dengan hemangioma. Pada anak dengan patologi gabungan - miokardiopati hipertrofi obstruktif dan hemangioma nasal persisten, keesokan harinya setelah inisiasi pengobatan dengan propanol, diketahui bahwa tumor menjadi lebih lembut dan lebih gelap.

Dosis kortikosteroid, yang digunakan untuk mengobati hemangioma dengan sedikit keberhasilan, berkurang, namun tumor terus menurun. Setelah penghentian pengobatan dengan kortikosteroid, pertumbuhan hemangioma tidak berlanjut, dan permukaannya menjadi datar pada bulan ke 14. Kehidupan anak.

Pengamatan kedua di rumah sakit yang sama dilakukan pada anak dengan hemangioma kapiler atrofi superfisial yang dilokalisasi di sisi kanan kepala, yang tidak memungkinkan membuka mata kanan. Meski diobati dengan kortikosteroid, tumor terus meningkat. Selain itu, MRI mengungkapkan adanya struktur intra-artikular yang menyebabkan kompresi trakea dan kerongkongan. USG yang dilakukan pada pasien menunjukkan peningkatan curah jantung, sehubungan dengan pengobatan dengan propranolol dalam dosis 2 mg / kg / hari dimulai. Tujuh hari kemudian, anak itu bisa membuka mata kanannya, dan formasi di dekat kelenjar parotis secara signifikan berkurang ukurannya. Pengobatan dengan prednisolon dihentikan pada bulan ke 4. Kehidupan anak, kambuhnya pertumbuhan tidak muncul. Pada bulan ke 9. Mata kanan dibuka dengan memuaskan dan tidak ada gangguan penglihatan yang serius.

Setelah informed consent tertulis diterima dari orang tua, propranolol diberikan kepada sembilan anak lagi dengan hemangioma kapiler anak yang parah atau menodai. Pada semua pasien, 24 jam setelah dimulainya pengobatan, perubahan warna diamati dengan hemangioma dari sangat merah menjadi ungu dan pelunakan lesi yang nyata. Setelah itu, hemangioma terus mengalami kemunduran sampai menjadi hampir rata, dengan telangiektasia residu pada kulit. Tidak ada efek samping sistemik yang dilaporkan.

Karyawan Rumah Sakit Klinik Anak di Zurich (Swiss) melakukan analisis data secara retrospektif dari Desember 2008 sampai Desember 2009 mengenai keefektifan propranolol sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hiperplasia vaskular, juga pengaruhnya terhadap hemodinamik. Evaluasi dilakukan pada kelompok homogen anak dengan hemangioma masalah proliferatif terhadap pengobatan dengan propanolol (2 mg / kg / hari). Soal hemangioma didefinisikan sebagai hemangioma, yang pasti memerlukan cacat fungsional atau kosmetik jika tidak ada perawatan. Pasien yang tidak berusia lebih dari 9 bulan yang menjalani pemeriksaan nosokomial 2 hari penuh disertakan dalam penelitian ini, asalkan tidak ada terapi kortikosteroid sebelumnya. Orangtua pasien harus menyetujui penggunaan obat tersebut untuk tujuan tidak langsung. Selain pengobatan dengan propranolol, tidak ada terapi alternatif atau terapi adjuvant (dua bayi sebelumnya tidak berhasil diberi terapi laser - tumor mereka terus meningkat dalam ukuran).

Hasilnya diperkirakan dari foto menggunakan skala analog visual (VAS), sesuai dengan ultrasound dan, jika perlu, pemeriksaan oftalmologis. Kerentanan terhadap parameter terapi dan hemodinamik dicatat dari awal terapi untuk waktu yang lama pada waktu yang tetap. Dua puluh lima anak dimasukkan dalam penelitian ini (rata-rata berusia 3,6 (1,5-9,1) bulan). Waktu tindak lanjut rata-rata adalah 14 (9-20) bulan. Dan 14 pasien menyelesaikan pengobatan pada usia rata-rata 14,3 (11,4-22,1) bulan. Dengan durasi rata-rata pengobatan 10,5 (7,5-16) bulan. Pada semua pasien setelah 7 bulan. Penurunan yang signifikan dalam intensitas pewarnaan hemangioma (sampai -9 pada VAS) dan penurunan hiperplasia yang signifikan (sampai -10 VAS) diamati. Ketebalan lesi yang terdeteksi dengan ultrasound, pada awal pengobatan dan setelah 1 bulan, rata-rata 14 (7-28) mm dan 10 (5-23) mm. Pada anak-anak dengan lesi situs periokular, astigmatisme dan ambliopia dihilangkan dalam waktu 8 minggu. Toleransi keseluruhan obat itu baik, tidak ada perubahan hemodinamik yang dicatat. Secara umum, efek samping selama pengobatan dengan propranolol sangat kecil dibandingkan dengan efek samping yang serius dari kortikosteroid dan interferon-a (pengembangan diplegia spastik dengan probabilitas hingga 25%). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kerentanan antara hemangioma dalam dan superfisial, namun ada beberapa kesan bahwa hemangioma superfisial meninggalkan setelah perubahan kulit telangiectasis, sementara hemangioma dalam lebih cenderung hilang sama sekali.

Pada dua dari 14 pasien yang menjalani perawatan, pertumbuhan kembali dan penggelapan hiperplasia sedikit diamati 8 minggu setelah penghentian terapi. Pasien-pasien ini diberi perawatan ulang dengan propranolol 11 dan 8,5 bulan. Masing dengan hasil yang sukses. Kambuhnya, tampaknya, terjadi pada sekitar 20-40% kasus. Perlu dicatat bahwa pertumbuhan hemangioma berulang setelah menghentikan terapi juga diamati pada anak-anak yang berusia lebih dari 12-14 bulan, yaitu pada saat proliferasi hiperplasia diyakini telah selesai. Fenomena tak terduga ini dapat mengindikasikan bahwa propranolol menghambat pertumbuhan alami hemangioma. Tanda yang menunjukkan kemungkinan dimulainya kembali pertumbuhan setelah penghentian pengobatan belum diketahui. Namun, kekambuhan hemangioma biasanya terjadi dengan mudah, dan pasien merespon dengan baik untuk mengulangi terapi.

Kriteria yang ketat untuk seleksi berbeda dengan penelitian dokter Swiss, yang menggambarkan kelompok pasien dengan usia yang berbeda yang memiliki stadium dan arus hemangioma yang berbeda dan mendapat terapi alternatif bersamaan dengan propanolol. Efek yang sangat baik dan tolerabilitas yang baik dari propranolol telah dikonfirmasi dan diusulkan untuk menggunakannya sebagai obat lini pertama untuk mengobati hemangioma anak-anak.

J. Goswamy dkk. Melaporkan penggunaan propranolol (2 mg / kg / hari, dibagi menjadi 3 dosis) pada 12 anak (9 anak perempuan) dengan usia rata-rata 4,5 bulan selama 1-9 minggu. (rata-rata - 4 minggu), yang sebelumnya diobati dengan kortikosteroid sebagai terapi lini pertama. Tidak ada efek samping dalam pengobatan propranolol, kecuali bradikardia sementara pada satu pasien, yang hilang dengan sendirinya. Penulis percaya bahwa propranolol mungkin pilihan yang lebih disukai untuk pengobatan hemangioma infantil sebagai obat lini pertama.

Hasil serupa diperoleh oleh YBJin et al. Dalam penelitian prospektif penggunaan propranolol sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hemangioma infantil pada 78 anak dengan usia rata-rata 3,7 bulan (1,1-9,2 bulan). Terapi berlangsung rata-rata 7,6 bulan (2,1-18 bulan). Setelah seminggu pengobatan, regresi hemangioma diamati pada 88,5% kasus, dan setelah 1 bulan. - dalam 98,7% Sebelum pengobatan, ulserasi hemangioma terjadi pada 14 pasien, hal itu terjadi setelah 2 bulan. Pengobatan dengan propranolol. Efek samping propranol yang lemah ada pada 15,4% kasus, pertumbuhan hemangioma berulang setelah penghentian pengobatan - pada 35,9%.

A. Zvulunov dkk. Melaporkan hasil pengobatan dengan propranolol (2,1 mg / kg / hari, kisaran 1,5 sampai 3 mg / kg / hari, selama 1-8 bulan, rata-rata 3,6 bulan.) 42 anak yang sakit (umur dari 7 sampai 12 bulan) dengan hemangioma pada fase pasca-proliferatif. Indeks skala visual hemangioma akibat pengobatan menurun dari 6,8 menjadi 2,6 (p <0,001). Sebelum pengobatan, nilai indikator ini menurun selama bulan sebesar 0,4%, dan pada perlakuan dengan propranolol - sebesar 0,9% (p <0,001). Efek sampingnya kecil dan diamati pada 4 pasien: 2 mengalami gangguan tidur sementara, saya mengalami dyspnea sementara dan saya mengantuk. Dalam kasus apapun tidak perlu untuk mengganggu pengobatan dengan propranolol. Berdasarkan hasil ini, penulis membuat kesimpulan yang valid bahwa propagolol memiliki khasiat unik dalam pengobatan hemangioma dan dapat direkomendasikan sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hemangioma infantil, tidak hanya pada tahap proliferatif, tetapi juga pada tahap pasca-proliferatif.

Jadi, menurut literatur, hasil penggunaan propranolol pada hemangioma infantil selama 3 tahun menunjukkan keuntungan nyata dari obat ini dibandingkan prednisolon yang sebelumnya digunakan, interferon, vincristine:

• Penangguhan tidak hanya pertumbuhan, tapi juga pengurangan ukuran tumor dengan hasil 100%;
• tanda pertama perbaikan (perubahan warna dan kerapatan tumor) sejak hari pertama pengobatan;
• penurunan yang signifikan dalam perjalanan waktu perjalanan alami hemangioma infantil;
• kemungkinan pembatalan glukokortikoid;
• kurang durasi pengobatan;
• jarang kambuh;
• kurang jumlah dan kemudahan efek samping;
• murahnya obat;
• mekanisme aksi multidirectional.

Mari kita pertimbangkan secara lebih rinci mekanisme aksi propranolol. Propranolol menyebabkan penyempitan pembuluh hemangioma. Diketahui bahwa hal itu diatur oleh berbagai faktor endogen, di antaranya mediator adrenalin sistem saraf otonom memainkan peran kunci, yang dapat menyebabkan vasokonstriksi, mengaktifkan beta1-adrenoreseptor, atau vasodilatasi, mengaktifkan beta-adrenoreseptor. Bergantung pada tekanan parsial oksigen dan karbon dioksida, nada pembuluh darah meningkat atau menurun. Selain itu, nada ini diatur oleh mediator lain, yang mempersempit pembuluh darah (endothelin-1, angiotensin II, vasopressin), atau memperluasnya (prostasiklin, oksida nitrat, dopamin).

Efek vasodilatasi epinefrin, yang disebabkan oleh aktivasi beta-adrenoreseptor, dimediasi oleh serangkaian transmisi sinyal biokimia. Reseptor beta2 yang diaktifkan adrenalin berinteraksi dengan protein Gs pada sel endotel. Protein GTP-binding trimerik ini dalam interaksi dengan reseptor terurai di-subunit, yang merupakan pertukaran PDB untuk GTP diaktifkan, dan beta-gamma-subunit (mungkin memiliki aktivitas intrinsik), a-subunit berinteraksi dengan enzim membran adenilat siklase. Adenilat siklase mengkatalisis konversi ATP ke adenosin monofosfat siklik (cAMP), yang bertindak sebagai mediator sekunder dan mengaktifkan protein kinase A (cAMP-dependent A-kinase). Subunit katalitik yang diaktifkan dari A-kinase kemudian memfosforilasi berbagai protein, yang merupakan substratnya. Ini memindahkan kelompok fosfat dari ATP ke residu asam amino tertentu (seri atau treonin). Pada sel endotel, A-kinase yang diaktifkan merangsang NO-synthase, yang menyebabkan peningkatan pembentukan dan pelepasan NO. Pada gilirannya, NO berdifusi ke dalam sel-sel otot polos, di mana ia mengaktifkan omega guanylate larut yang mengkatalisis pembentukan guanosin monofosfat siklik (cGMP). Yang terakhir ini mengaktifkan protein kinase G, yang menginduksi relaksasi vaskular dengan fosforilasi miosin.

Propranolol menghambat aksi vasodilator adrenalin dengan menghalangi beta-adrenoreseptor. Akibat penyempitan pembuluh darah, aliran darah dalam tumor menurun, warna tumor berubah dan intensitasnya menjadi (lebih ringan) 1-3 hari setelah dimulainya pengobatan.

1. Vasodilasi. Kontrol nada vaskular, agonis beta-adrenergik menyebabkan vasodilatasi melalui pelepasan NO. Sebaliknya, antagonis beta-adrenergik, seperti propranolol, menyebabkan vasokonstriksi (dengan menghambat sintesis dan melepaskan NO).
2. Angiogenesis. Agonis beta-adrenergik merangsang sintesis faktor pro-angiogenik (faktor pertumbuhan (VEGF dan bFGF) dan matriks metalloproteinase (MMP-2 dan MMP-9)) dan mengaktifkan kaskade pro-angiogenik (ERK / MAPK), yang disertai dengan peningkatan angiogenesis. Propranolol mengurangi tingkat protein pro-angiogenik dan menghambat kaskade ERK / MAPK, yang disertai dengan penurunan angiogenesis.
3. Apoptosis. Agonis beta-adrenergik menghambat apoptosis dengan src. Sebaliknya, beta-blocker menunjukkan apoptosis.

Propranolol juga mengurangi ekspresi VEGF. Pada fase proliferatif hemangioma, pembentukan kolagenase IV, faktor pro-angiogenik: faktor pertumbuhan endotel (VEGF) dan, pada tingkat yang lebih rendah, faktor pertumbuhan fibroblas meningkat. Dengan involusi hemangioma, pembentukannya menurun. Penghambat jaringan metaloproteinase (TIMP) hanya diekspresikan dalam fase involusi hemangioma. Saat hipoksia meningkat, ekspresi VEGF meningkat karena peningkatan transkripsi faktor yang disebabkan oleh HIF-la hypoxia: kekurangan oksigen menyebabkan peningkatan konsentrasi intraseluler HIF-la dalam bentuk aktif. HIF-la menginduksi transkripsi gen VEGF, mengakibatkan peningkatan proliferasi sel endotel dan sekitarnya protease disekresikan (metalloproteases), yang diperlukan untuk reorganisasi diferensiasi matriks sel ekstraseluler koordinasi vaskular (sel endotel, sel otot polos, pericytes) dan angiogenesis. Kapal yang baru terbentuk meningkatkan pengiriman oksigen, yang menyebabkan penurunan tingkat bentuk aktif HIF-la dan ekspresi VEGF berikutnya. Akibatnya, ada mekanisme fisiologis untuk mengatur angiogenesis bila tekanan parsial perubahan oksigen.

Penting untuk dicatat bahwa ekspresi VEGF dikendalikan tidak hanya oleh tekanan parsial oksigen (dengan partisipasi HIF-la), tetapi juga akibat stimulasi adrenergik. Telah ditunjukkan bahwa epinefrin dan norepinephrine dapat menginduksi ekspresi VEGF. Src - adalah mediator dari protein kinase A, yang termasuk keluarga sitoplasma kinase tirosin yang terlibat dalam kaskade transduksi sinyal dari sinyal-dependent kinase ekstraseluler (ERK) / protein kinase mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK dan MAPK adalah serin / treonin kinase yang memfosforilasi faktor transkripsi nuklir yang mengatur ekspresi banyak gen yang terlibat dalam pengendalian proliferasi. VEGF sendiri memiliki efek pro-angiogenik, setidaknya sebagian, karena aktivasi kaskade ERK / MAPK. Karena itu, ketika merangsang proliferasi beta2-adrenoceptor sel endotel dapat diaktifkan dengan dua mekanisme yang berbeda: meningkatkan aktivitas signaling jalur ERK / MAPK (mungkin oleh src, reseptor non-selular) dan induksi pelepasan VEGF, yang dengan sendirinya dapat mengaktifkan kaskade dari ERK / MAPK . Oleh karena itu, beta-blocker, seperti propranolol, menurunkan ekspresi VEGF, menghambat angiogenesis. Dengan mempertimbangkan bahwa sel gangguan proliferasi endotel sangat penting dalam patogenesis hemangioma, kemampuan untuk menghambat beta-blocker aktivitas VEGF dapat dijelaskan dengan efek diucapkan mereka pada proliferasi hemangioma. Menarik untuk dicatat bahwa efek yang sama telah diidentifikasi untuk kortikosteroid yang masih digunakan untuk mengobati hemangioma.

Fitur lain dari beta-blocker adalah efeknya pada aktivitas matriks metaloproteinase (MMP) yang terkait dengan proteinase terlarut dan membran yang terikat yang mengkatalisis degradasi dan transformasi protein matriks ekstraselular. Mereka memainkan peran kunci dalam proses fisiologis dan patofisiologis, seperti proliferasi sel, migrasi dan adhesi, embriogenesis, penyembuhan luka, dan proses angiogenesis yang terlibat dalam pertumbuhan tumor dan metastasis. Dalam kondisi fisiologis, aktivitas MMP diatur pada berbagai tingkat: transkripsi, aktivasi prekursor tidak aktif (simbus), interaksi dengan komponen matriks ekstraselular dan penghambatan oleh inhibitor endogen seperti TIMP.

Pada anak-anak dengan hemangioma pada fase proliferatif, peningkatan kadar isoenzim MMP-2 dan MMP-9 pada sampel darah dan jaringan terungkap. MMP-9 terlibat dalam migrasi sel endotel dan tubulogenesis (tahap awal angiogenesis). Telah ditunjukkan bahwa penghambatan MMP-9 memperlambat angiogenesis sel endotel dari microvessels manusia.

Ada bukti bahwa ekspresi MMP-9 dan MMP-2 diatur oleh beta-adrenoreseptor. Ekspresi MMP-2 dan MMP-9 yang meningkat, yang disebabkan oleh agonis (epinephrine dan norepinephrine), dihambat oleh propranolol. Penurunan ekspresi propranolol MMP-9 menyebabkan penghambatan tubulogenesis sel endotel, yang merupakan mekanisme efek antiangiogenik propranolol.

Proses apoptosis diatur oleh sejumlah capsas, procapsase dan protein dari keluarga sel B dari limfoma 2 (bcl-2). Tingkat apoptosis yang rendah diamati pada fase proliferatif pada hemangioma. Namun, pada fase involusi, frekuensi apoptosis meningkat 5 kali lipat, dan ekspresi apoptosis penghambat protein bcl-2 berkurang secara paralel. Blokade reseptor beta-adrenergik dengan propranolol dapat menginduksi apoptosis di berbagai sel: pada sel endotel atau sel kanker pankreas. Menariknya, beta-selektif blocker metoprolol memiliki efek apoptosis yang jauh lebih sedikit, dan butoxamine blocker beta2 sangat menginduksi apoptosis dibandingkan dengan propranolol. Akibatnya, induksi apoptosis mungkin merupakan mekanisme lain yang mungkin untuk tindakan terapeutik propranolol melawan hemangioma anak-anak.

Dengan segala kelebihan propranolol, itu seperti obat apapun, tidak terlepas dari kekurangan - efek samping. Ini adalah bradikardia yang terkenal, hipotensi, AV-blokade, bronkospasme (biasanya pada anak-anak atopik), sindrom Raynaud, jarang-reaksi alergi kulit.

Jika pelanggaran tersebut terjadi pada awalnya, ini adalah kontraindikasi terhadap pengangkatan propranolol. Makanya hati-hati memilih pasien sebelum memulai terapi dengan obat ini. Penggunaan beta-blocker harus dihindari selama minggu pertama kehidupan, ketika bayi yang baru lahir secara bertahap mencapai tingkat asupan susu yang optimal dan kemungkinan terjadinya hipoglikemia spontan tinggi. Sebagian besar bayi dengan hemangioma menerima perawatan lebih tua dan memiliki status gizi yang cukup.

Propranolol digunakan pada anak-anak untuk berbagai indikasi (hipertensi, kelainan jantung bawaan, takikardia supraventricular, memanjang QT syndrome selang, hipertiroidisme) dengan dosis 8 mg / kg / hari. Dalam pengobatan hemangioma propranolol diamati komplikasi seperti hipotensi, bradikardi dan hipoglikemia sinus, yang tidak memiliki signifikansi klinis yang serius, tetapi menunjuk perlunya pemantauan hati-hati dan pemantauan semua bayi dengan propranolol dalam pengobatan hemangioma. Efek samping yang mungkin dari propranolol jauh lebih penting secara klinis daripada efek samping yang serius (diplegia spastik) dari obat anti-angiogenik yang sebelumnya digunakan, seperti interferon-a. Efek terapi kortikosteroid yang tidak diinginkan juga diketahui.

Regimen dosis propranolol - 2-3 mg / kg dalam 2-3 dosis - tidak mempertimbangkan karakteristik individu pasien. Derajat biotransformasi propranolol berbeda secara signifikan pada pasien yang berbeda, dan sehubungan dengan ini, ketika dosis obat yang sama diberikan, konsentrasi yang berbeda satu sama lain dengan faktor 10-20 dapat diperoleh. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa propranolol dimetabolisme dengan partisipasi sitokrom B-450 isoenzim CYP2D6, yang memiliki polimorfisme genetik. Seluruh populasi dibagi menjadi metabolizer lambat, cepat dan normal. Hasil mutasi gen CYP2D6 mungkin adalah kurangnya sintesis enzim ini, sintesis protein yang kurang aktivitas atau dengan aktivitas berkurang. Prevalensi metabolisme lambat di antara berbagai kelompok etnis sangat bervariasi. Diketahui bahwa di populasi Eropa, termasuk di kalangan orang Rusia, ada 5-10% dari jumlah tersebut.

Signifikansi klinis metabolisme yang lambat adalah peningkatan efek propanolol yang diberikan pada dosis terapeutik biasa dan efek samping yang jauh lebih sering dan lebih awal (karena rendahnya clearance) seperti hipotensi, bradikardia, blokade AV dan bronkospasme.

Metabolisme cepat untuk CYP2D6 adalah pembawa alel mutan, yang merupakan penggandaan (duplikasi) gen CYP2D6.

Pada pasien tersebut, seseorang harus mengharapkan penurunan efek terapeutik karena biotransformasi dan eliminasi obat yang dipercepat, sehingga propranolol harus diberikan pada dosis tinggi 3 mg / kg atau lebih sering 4 kali sehari.

Namun, bahkan dengan tingkat metabolisme propranolol yang normal, penggunaan jangka panjangnya menyebabkan penurunan biotransformasi obat, yang disertai dengan peningkatan periode semi-eliminasi. Dengan demikian, frekuensi pemberian obat harus dikurangi atau dosisnya dikurangi menjadi 1/4-1 / 2 dosis awal. Oleh karena itu akan sesuai pada pasien dengan hemangioma infantil sebelum meresepkan propranolol menentukan kegiatan awal dari CYP2D6, yang akan mengidentifikasi sekelompok orang dengan metabolisme yang lambat, cepat dan normal propranolol untuk memilih regimen dosis yang tepat diberikan kepada pasien dalam rangka mengoptimalkan dosis propranolol dan efek terapeutik. Pada saat yang sama ketidakmungkinan menentukan sitokrom isoenzim P450 dapat mulai pengobatan dengan propranolol dengan dosis awal 1 mg / kg, dengan menerima frekuensi 2 kali sehari, dan dengan tidak adanya perubahan jelas dalam denyut jantung, tekanan darah atau efek samping lain meningkatkan ke Tingkat direkomendasikan 2 mg / kg 3 kali sehari.

Diberikan di atas, penulis menyarankan taktik pemantauan berikut pasien yang diberi resep propranolol.

Dalam 6 jam pertama setelah meresepkan propranolol, tekanan darah dan denyut nadi dipantau setiap jam. Dengan tidak adanya efek samping, anak dilepaskan untuk perawatan di rumah dan kemudian diperiksa 10 hari kemudian, kemudian sebulan sekali - untuk menilai tolerabilitas obat tersebut. Dalam hal ini, tekanan darah dan denyut nadi, berat (untuk penyesuaian dosis) diukur. Jika memungkinkan, pengukuran ultrasonografi tumor dilakukan pada hari ke 60 pengobatan. Pada setiap kunjungan, tumor tersebut difoto. Sebuah pita sentimeter biasa juga bisa digunakan untuk mengukur tumor.

Studi klinis penggunaan propranolol untuk pengobatan hemangioma infantil dilakukan di RCCH (Moskow).

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui indikasi, untuk mengetahui rejimen pengobatan, untuk memantau terapi obat dan kriteria efektivitas untuk pengobatan penghambat angiogenesis oleh hemangioma infantil.

Pasien dengan hemangioma infantil dipilih pada tahap proliferasi (45 pasien dari 2 bulan sampai 1,5 tahun). Studi ini tidak mencakup pasien dengan kontraindikasi terhadap penunjukan beta-blocker.

Semua pasien yang termasuk dalam penelitian ini diberi resep propranolol untuk jangka waktu 6 bulan. Dosis awal adalah 1 mg / kg / hari. Dengan regresi tumor yang tidak terdeteksi, dosisnya meningkat menjadi 3 mg / kg / hari atau prednisolon diresepkan tambahan, dan pada pasien yang berusia lebih dari 1 tahun, oklusi endovaskular dilakukan.

Sebelum perawatan dimulai, deskripsi rinci tentang status lokal dan pemotretan dilakukan. Setelah pengangkatan terapi selama 7 hari, status lokal dinilai setiap hari, lalu - sekali sebulan.

Untuk mengetahui keamanan terapi pada pasien sebelum penunjukan pengobatan, elektrokardiografi dengan penilaian denyut jantung dan konduksi atrioventrikular dilakukan. Selama 7 hari pertama. Denyut jantung diukur setiap hari, dan pada hari ketujuh elektrokardiografi (selanjutnya - bulanan) dilakukan. Pasien berusia di atas 10 tahun juga dipantau untuk tekanan darah arteri dan fungsi respirasi eksternal.

Dengan perkembangan bradikardia, blokade atrioventrikular derajat II-III, hipotensi arteri dan obstruksi bronkial, terapi dihentikan.

Hasilnya dievaluasi dengan menghentikan pertumbuhan dan mengurangi ukuran hemangioma, mengurangi kepadatan dan kecerahannya, serta penyembuhan gangguan trofik pada permukaan tumor dan tidak adanya dinamika klinis negatif.

Perawatan enam bulan selesai pada 10 pasien, pada 6 pasien pengobatan dihentikan karena efek samping, pada 29 - pengobatan berlanjut. Semua pasien yang menyelesaikan pengobatan memiliki regresi lengkap hemangioma, namun tiga pasien memerlukan peningkatan dosis propranolol, dan satu memiliki oklusi endovaskular. Dalam pengobatan berlanjut, hemangioma berada pada tahap regresi yang berbeda, namun tingkat regresi bervariasi. Pada 11 pasien, itu tidak memadai, yang memerlukan koreksi pengobatan: meningkatkan dosis propranolol (10 pasien), menambahkan perawatan lain, termasuk kortikosteroid (3 pasien) dan oklusi endovaskular (5 pasien).

Sebagai hasil penelitian kami, dapat disimpulkan bahwa propranolol efektif dan cukup aman dalam pengobatan hemangioma infantil dan dapat digunakan sebagai persiapan lini pertama. Efek terapeutik yang diucapkan dari propranolol terhadap pertumbuhan hemangioma dapat disebabkan oleh tiga mekanisme molekuler: vasokonstriksi, penghambatan angiogenesis, dan induksi apoptosis. Semuanya bisa dilibatkan dalam semua tahap pengobatan: dini (perubahan warna permukaan oleh hemangioma), intermediate (menghentikan pertumbuhan hemangioma) dan terlambat (regresi tumor). Apoptosis tidak selalu menyebabkan regresi lengkap hemangioma dan setelah penghentian pengobatan dengan propranolol, pertumbuhannya bisa berlanjut. Pengobatan harus berlangsung sampai selesainya fase proliferatif hemangioma. Untuk mengembangkan protokol untuk dosis optimal setiap pasien, diperlukan penelitian lebih lanjut.

Prof. Yu A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Sayang ilmu AA Mylnikov, Cand. Sayang RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Kemungkinan baru dalam pengobatan hemangioma infantil dengan bantuan propranolol // Pengobatan praktis. 8 (64) Desember 2012 / volume 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],