Kemungkinan baru dalam pengobatan hemangioma infantil dengan propranolol

Hemangioma infantil (IH) merupakan tumor vaskular jinak yang umum terjadi terutama pada bayi prematur dan bayi perempuan, yang sebagian besar terlokalisasi di kepala dan leher. Insidensi pada bayi baru lahir cukup bulan, menurut berbagai penulis, berkisar antara 1,1-2,6% hingga 10-12%. Hemangioma infantil didiagnosis saat lahir atau segera setelahnya. Ciri khas hemangioma infantil adalah kemungkinan pertumbuhan yang cepat selama minggu-minggu dan bulan-bulan pertama kehidupan, dengan terbentuknya cacat kosmetik yang parah dan gangguan fungsi vital.

Hemangioma merupakan bagian dari kelompok besar anomali vaskular. Selama studi patologi ini, banyak klasifikasi berbeda telah dikembangkan. Karya ini didasarkan pada klasifikasi yang diterima dalam praktik dunia, yang diusulkan oleh International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), yang menurutnya semua anomali vaskular harus dibagi menjadi tumor vaskular dan malformasi vaskular (cacat perkembangan).

Hemangioma infantil merupakan tumor vaskular yang paling umum. Hemangioma kongenital (CH) mirip dengan hemangioma infantil. Keunikannya adalah pertumbuhan tumor intrauterin yang maksimal, yang sering kali mencapai ukuran besar saat lahir dan mungkin memiliki fokus nekrosis sebagai manifestasi regresi spontan yang telah dimulai.

Tumor vaskular langka meliputi angioma berumbai dan hemangioendothelioma Kaposiform; tumor ini dapat dikombinasikan dengan trombositopenia konsumsi (sindrom Kazakh-Merritt).

Malformasi vaskular biasanya tidak terlihat saat lahir atau disamarkan sebagai hemangioma. Malformasi ini tidak ditandai dengan regresi spontan atau pertumbuhan cepat. Peningkatan volume lesi mungkin terjadi selama periode peregangan fisiologis.

Hemangioma infantil mengalami empat fase dalam perkembangannya. Fase pertama (proliferasi cepat) ditandai dengan pertumbuhan yang cepat, kemudian pertumbuhan tumor melambat dan terjadi fase proliferasi yang lambat. Pada fase stabilisasi, tumor tidak tumbuh, dan pada fase involusi, tumor mengalami perkembangan terbalik.

Pada sebagian besar pasien, fase proliferasi cepat berlangsung dari 1 hingga 4 bulan, fase proliferasi lambat berlangsung hingga 6 bulan, fase stabilisasi berlangsung hingga satu tahun, dan setelah satu tahun, fase involusi.

Pertumbuhan patologis sel endotel berperan penting dalam patogenesis hemangioma infantil. Selama embriogenesis, pembuluh darah dan sel darah terbentuk dari mesoderm. Di bawah pengaruh aktivator angiogenesis tertentu, mesoderm berdiferensiasi menjadi hemangioblas dan, dengan pemadatan yang tidak merata, membentuk kelompok angiogenik: sel endotel terbentuk dari sel eksternal kelompok angiogenik, dan sel darah terbentuk dari sel internal.

Hemangioma infantil berasal dari hemangioblas. Sel hemangioma mengekspresikan penanda dari sel hematopoietik dan endotel. Selanjutnya, kelompok angiogenik yang berdiferensiasi berubah menjadi tabung vaskular primer (vaskulogenesis), dan kemudian terjadi pertumbuhan tabung vaskular yang sudah terbentuk, penyatuannya menjadi jaringan vaskular tertutup (angiogenesis). Angiogenesis normal sepenuhnya berakhir saat lahir dan dilanjutkan hanya selama periode pertumbuhan cepat, pada beberapa penyakit dan kondisi (iskemia, trauma) sebagai reaksi kompensasi, serta dalam berbagai kondisi patologis (misalnya, tumor).

Pengaturan angiogenesis adalah proses multifaktorial yang kompleks, tetapi dua faktor dapat diidentifikasi sebagai pengatur utama: VEGF - faktor pertumbuhan endotel vaskular, tergantung pada fase, dan FRF - faktor pertumbuhan fibroblas, yang meningkat pada fase proliferasi cepat dan menurun, lalu menghilang sepenuhnya pada fase stabilisasi dan involusi.

Pada 85-90% kasus, hemangioma infantil mengalami regresi spontan sebelum usia sekolah, dan pada fase involusi, penanda apoptosis ditentukan dalam sel tumor. Mekanisme timbulnya reduksi hemangioma infantil tidak jelas. Diketahui bahwa reduksinya dikaitkan dengan peningkatan jumlah sel mast dan peningkatan lima kali lipat jumlah sel apoptosis, sepertiganya adalah sel endotel.

Pada 10-15% kasus, hemangioma infantil memerlukan intervensi pada fase proliferatif karena lokalisasi yang mengancam jiwa (saluran pernapasan), komplikasi lokal (ulserasi dan pendarahan), cacat kosmetik besar dan trauma psikologis.

Hingga saat ini, terapi untuk hemangioma infantil telah cukup terstandarisasi - glukokortikoid (prednisolon atau metilprednisolon) telah digunakan dalam waktu yang cukup lama dan dalam dosis tinggi. Jika terapi hormonal tidak efektif, obat lini kedua, interferon, diresepkan, dan jika tidak efektif, vinkristin.

Glukokortikoid sangat efektif dalam fase proliferasi dini dengan kadar VEGF yang tinggi, yang merupakan target utama steroid. Glukokortikoid menghambat pertumbuhan tumor dan mengurangi ukurannya. Frekuensi stabilisasi dan remisi tidak lengkap mencapai 30-60% dengan tanda-tanda perbaikan pertama hanya pada minggu ke-2-3. Prednisolon per os biasanya diresepkan dengan dosis 5 mg/kg selama 6-9 minggu, kemudian dengan dosis 2-3 mg/kg selama 4 minggu berikutnya, asupan bergantian - 6 minggu berikutnya. Steroid dengan rejimen dosis ini harus dihentikan secara bertahap untuk menghindari krisis adrenal dan dimulainya kembali pertumbuhan hemangioma.

Interferon alfa-2a atau 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) menginduksi involusi awal hemangioma besar dengan menghalangi migrasi sel endotel dan otot polos, serta fibroblas dengan mengurangi produksi kolagen dan faktor pertumbuhan fibroblas dasar dengan tanda-tanda regresi pertama setelah 2-12 minggu pengobatan.

Kemanjuran vincristine mendekati 100% pada dosis 0,05-1 mg/m2 ^melalui infus seminggu sekali dengan tanda-tanda awal involusi setelah 3 minggu pengobatan.

Namun, ketika menggunakan obat standar, efek samping yang serius sering terjadi. Ketika diobati dengan prednisolon - katarak, kardiomiopati hipertrofik obstruktif, diabetes, steatosis hati; dengan interferon - demam, mialgia, leukopenia, anemia hemolitik, pulmonitis, nefritis interstisial; dengan vinkristin - sembelit, nyeri di rahang bawah, neuropati perifer, mielotoksisitas.

Metode alternatif untuk mengobati hemangioma infantil meliputi pembedahan laser, sklerosan dan agen embolik, kriodestruksi, pembedahan, atau berbagai kombinasinya. Akan tetapi, bahkan dalam kasus ini, hasil yang diinginkan tidak selalu dapat dicapai.

Oleh karena itu, minat besar timbul oleh informasi baru tentang obat yang menjanjikan untuk farmakoterapi hiperplasia vaskular - propranolol, yang telah lama dikenal sebagai obat antihipertensi.

Propranolol adalah beta-blocker non-selektif dengan efek antiangina, hipotensi, dan antiaritmia. Propranolol secara non-selektif memblokir reseptor beta-adrenergik, dan memiliki efek krono-, dromo-, bathmo-, dan inotropik negatif (memperlambat denyut jantung, menghambat konduksi dan eksitabilitas, mengurangi kontraktilitas miokardium).

Selama bertahun-tahun, propranolol telah digunakan tidak hanya pada orang dewasa untuk mengobati hipertensi, tetapi juga pada anak-anak dengan kelainan jantung untuk memperbaiki kelainan jantung bawaan dan aritmia. Dalam proses pengobatan kelainan jantung pada anak-anak, karyawan rumah sakit Bordeaux (Prancis), yang dipimpin oleh Dr. S. Leaute-Labreze, menemukan bahwa propranolol dapat menghambat pertumbuhan dan menyebabkan regresi hemangioma. Pada anak dengan kelainan gabungan - kardiomiopati hipertrofik obstruktif dan hemangioma hidung persisten, keesokan harinya setelah dimulainya pengobatan dengan propanol, terlihat bahwa tumor menjadi lebih lunak dan lebih gelap.

Dosis kortikosteroid, yang selama ini digunakan untuk mengobati hemangioma namun tidak berhasil, dikurangi, tetapi tumor terus menyusut. Setelah menghentikan pengobatan kortikosteroid, hemangioma tidak tumbuh lagi, dan permukaannya menjadi rata sepenuhnya pada bulan ke-14 kehidupan anak tersebut.

Pengamatan kedua di rumah sakit yang sama dilakukan pada seorang anak dengan hemangioma kapiler infantil superfisial yang terlokalisasi di sisi kanan kepala, yang mencegah pembukaan mata kanan. Meskipun telah diobati dengan kortikosteroid, tumor terus tumbuh. Selain itu, MRI mengungkapkan adanya lesi intraservikal yang menyebabkan kompresi trakea dan esofagus. Ultrasonografi yang dilakukan pada pasien menunjukkan peningkatan curah jantung, sehubungan dengan itu pengobatan dengan propranolol dimulai dengan dosis 2 mg/kg/hari. Tujuh hari kemudian, anak tersebut mampu membuka mata kanan, dan massa di dekat kelenjar parotis telah berkurang ukurannya secara signifikan. Pengobatan dengan prednisolon dihentikan pada bulan ke-4 kehidupan anak tersebut, dan tidak ada kekambuhan pertumbuhan. Pada bulan ke-9, mata kanan terbuka dengan memuaskan dan tidak ada gangguan penglihatan serius yang dicatat.

Setelah persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua, propranolol mulai diberikan pada sembilan anak tambahan dengan hemangioma kapiler infantil yang parah atau merusak penampilan. Semua pasien mengalami perubahan warna hemangioma dari merah pekat menjadi ungu dan pelunakan lesi yang nyata dalam waktu 24 jam setelah memulai pengobatan. Hemangioma kemudian terus mengecil hingga hampir rata, dengan sisa telangiektasia pada kulit. Tidak ada efek samping sistemik yang dilaporkan.

Staf Rumah Sakit Klinis Anak Zurich (Swiss) melakukan analisis retrospektif data dari Desember 2008 hingga Desember 2009 tentang kemanjuran propranolol sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hiperplasia vaskular, serta efeknya pada hemodinamik. Evaluasi dilakukan pada kelompok anak-anak homogen dengan hemangioma bermasalah yang berproliferasi yang diobati dengan propranolol (2 mg/kg/hari). Hemangioma bermasalah didefinisikan sebagai hemangioma yang pasti menyebabkan cacat fungsional atau kosmetik jika tidak diobati. Penelitian ini melibatkan pasien berusia 9 bulan atau lebih muda, yang telah menjalani pemeriksaan lengkap di rumah sakit selama 2 hari, dan yang belum pernah menerima terapi kortikosteroid sebelumnya. Orang tua pasien harus memberikan persetujuan untuk penggunaan obat untuk tujuan di luar label. Selain pengobatan propranolol, tidak ada terapi alternatif atau adjuvan yang diberikan (dua bayi sebelumnya telah diobati dengan terapi laser tetapi tidak berhasil - tumor mereka terus bertambah besar).

Hasilnya dinilai dengan foto-foto menggunakan skala analog visual (VAS), data ultrasonografi dan, jika perlu, pemeriksaan oftalmologi. Respons terhadap terapi dan parameter hemodinamik dicatat dari awal terapi selama periode panjang pada titik waktu yang tetap. Dua puluh lima anak (usia rata-rata 3,6 (1,5-9,1) bulan) diikutsertakan dalam penelitian ini. Waktu tindak lanjut rata-rata adalah 14 (9-20) bulan dan 14 pasien menyelesaikan rangkaian pengobatan pada usia rata-rata 14,3 (11,4-22,1) bulan dengan durasi pengobatan rata-rata 10,5 (7,5-16) bulan. Semua pasien setelah 7 bulan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam intensitas pewarnaan hemangioma (menjadi - 9 menurut VAS) dan penurunan yang signifikan dalam ukuran hiperplasia (menjadi - 10 menurut VAS). Ketebalan lesi rata-rata yang terdeteksi oleh USG pada awal pengobatan dan setelah 1 bulan masing-masing adalah 14 (7-28) mm dan 10 (5-23) mm. Pada anak-anak dengan lesi di daerah periokular, astigmatisme dan ambliopia sembuh dalam waktu 8 minggu. Toleransi obat secara keseluruhan baik, tidak ada perubahan hemodinamik yang dicatat. Secara umum, efek samping selama pengobatan dengan propranolol sangat kecil dibandingkan dengan efek samping serius dari kortikosteroid dan interferon-a (berkembangnya diplegia spastik dengan kemungkinan hingga 25%). Tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam kerentanan antara hemangioma dalam dan superfisial, tetapi ada beberapa kesan bahwa hemangioma superfisial meninggalkan perubahan telangiektasis pada kulit, sementara hemangioma dalam lebih mungkin menghilang sepenuhnya.

Pada dua dari 14 pasien yang menyelesaikan pengobatan, pertumbuhan kembali yang ringan dan penggelapan hiperplasia diamati 8 minggu setelah menghentikan terapi. Pasien-pasien ini diobati ulang dengan propranolol masing-masing selama 11 dan 8,5 bulan, dengan hasil yang berhasil. Kekambuhan tampaknya terjadi pada sekitar 20-40% kasus. Perlu dicatat bahwa pertumbuhan kembali hemangioma setelah menghentikan terapi juga diamati pada anak-anak yang berusia lebih dari 12-14 bulan, yaitu, pada saat fase proliferatif hiperplasia diyakini telah selesai. Fenomena yang tidak terduga ini dapat menunjukkan bahwa propranolol menghambat pertumbuhan alami hemangioma. Tanda-tanda yang menunjukkan kemungkinan pertumbuhan kembali setelah menghentikan pengobatan belum diketahui. Namun, kekambuhan hemangioma biasanya ringan, dan pasien merespons dengan baik terhadap pengobatan ulang.

Penelitian yang dilakukan oleh dokter Swiss dibedakan berdasarkan kriteria seleksi yang ketat, yang menggambarkan kelompok pasien dari berbagai usia, dengan berbagai stadium dan perjalanan hemangioma, serta menerima terapi alternatif bersama dengan propranolol. Efek yang sangat baik dan tolerabilitas propranolol yang baik telah dikonfirmasi dan diusulkan untuk menggunakannya sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hemangioma pada anak-anak.

J. Goswamy dkk. melaporkan penggunaan propranolol (2 mg/kg/hari, dibagi menjadi 3 dosis) pada 12 anak (9 anak perempuan) dengan usia rata-rata 4,5 bulan selama 1-9 minggu (rata-rata 4 minggu) yang sebelumnya diobati dengan kortikosteroid sebagai terapi lini pertama. Tidak ada efek samping dengan pengobatan propranolol, kecuali bradikardia sementara pada satu pasien, yang sembuh secara spontan. Penulis menyarankan bahwa propranolol mungkin merupakan pilihan yang lebih baik untuk pengobatan hemangioma infantil sebagai obat lini pertama.

Hasil serupa diperoleh oleh YBJin dkk. dalam studi prospektif propranolol sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hemangioma infantil pada 78 anak dengan usia rata-rata 3,7 bulan (1,1-9,2 bulan). Terapi berlangsung rata-rata 7,6 bulan (2,1-18,3 bulan). Setelah seminggu pengobatan, regresi hemangioma diamati pada 88,5% kasus, dan setelah 1 bulan - pada 98,7%. Sebelum pengobatan, ulserasi hemangioma terjadi pada 14 pasien, sembuh setelah 2 bulan pengobatan dengan propranolol. Efek samping ringan propranolol diamati pada 15,4% kasus, dan pertumbuhan hemangioma berulang setelah menghentikan pengobatan - pada 35,9%.

A. Zvulunov dkk. melaporkan hasil pengobatan dengan propranolol (2,1 mg/kg/hari, kisaran 1,5 hingga 3 mg/kg/hari, selama 1-8 bulan, rata-rata 3,6 bulan) pada 42 pasien anak (usia 7 hingga 12 bulan) dengan hemangioma pada fase pascaproliferatif. Indeks skala hemangioma visual menurun dari 6,8 menjadi 2,6 sebagai akibat pengobatan (p < 0,001). Sebelum pengobatan, nilai indeks ini menurun sebesar 0,4% per bulan, dan selama pengobatan dengan propranolol - sebesar 0,9% (p < 0,001). Efek sampingnya ringan dan diamati pada 4 pasien: 2 mengalami gangguan tidur sementara, 1 mengalami dispnea sementara, dan 1 mengalami kantuk. Dalam kasus apa pun, pengobatan dengan propranolol tidak perlu dihentikan. Berdasarkan hasil ini, penulis membuat kesimpulan yang masuk akal bahwa propranolol memiliki kemanjuran unik dalam pengobatan hemangioma dan dapat direkomendasikan sebagai obat lini pertama untuk pengobatan hemangioma infantil tidak hanya pada fase proliferatif tetapi juga pada fase pascaproliferatif.

Dengan demikian, menurut literatur, hasil penggunaan propranolol pada hemangioma infantil selama 3 tahun menunjukkan keuntungan yang jelas dari obat ini dibandingkan prednisolon, interferon, dan vincristine yang digunakan sebelumnya:

• menghentikan tidak hanya pertumbuhan, tetapi juga mengurangi ukuran tumor dengan hasil 100%;
• tanda-tanda pertama perbaikan (perubahan warna dan kepadatan tumor) sudah ada pada hari pertama pengobatan;
• pengurangan yang signifikan dalam perjalanan alami hemangioma infantil;
• kemungkinan penghentian glukokortikoid;
• durasi pengobatan lebih pendek;
• kekambuhan yang jarang terjadi dan dapat diobati;
• efek samping yang lebih sedikit dan ringan;
• murahnya obat;
• mekanisme tindakan multiarah.

Mari kita pertimbangkan mekanisme kerja propranolol secara lebih rinci. Propranolol menyebabkan vasokonstriksi hemangioma. Seperti diketahui, propranolol diatur oleh berbagai faktor endogen, di antaranya peran kunci dimainkan oleh mediator sistem saraf otonom, adrenalin, yang mampu menyebabkan vasokonstriksi dengan mengaktifkan beta1-adrenoreseptor, atau vasodilatasi dengan mengaktifkan beta2-adrenoreseptor. Bergantung pada tekanan parsial oksigen dan karbon dioksida, tonus vaskular meningkat atau menurun sesuai dengan itu. Selain itu, tonus ini diatur oleh mediator lain yang menyempitkan pembuluh darah (endotelin-1, angiotensin II, vasopresin) atau melebarkannya (prostasiklin, oksida nitrat, dopamin).

Efek vasodilatasi adrenalin, yang disebabkan oleh aktivasi beta2-adrenoreseptor, dimediasi oleh kaskade transmisi sinyal biokimia. Reseptor beta2 yang diaktifkan oleh adrenalin berinteraksi dengan protein Gs dalam sel endotel. Protein pengikat GTP trimerik ini, setelah berinteraksi dengan reseptor, hancur menjadi subunit α, yang diaktifkan setelah pertukaran GDP dengan GTP, dan subunit β-γ (mungkin memiliki aktivitasnya sendiri), subunit α berinteraksi dengan enzim membran adenilat siklase. Adenilat siklase mengkatalisis konversi ATP menjadi siklik adenosin monofosfat (cAMP), yang bertindak sebagai pembawa pesan kedua dan mengaktifkan protein kinase A (kinase A yang bergantung pada cAMP). Kemudian, subunit katalitik yang diaktifkan dari kinase A memfosforilasi berbagai protein yang merupakan substratnya. Dalam kasus ini, gugus fosfat dipindahkan dari ATP ke residu asam amino tertentu (seri atau treonin). Pada sel endotel, kinase A yang diaktifkan menstimulasi sintase NO, yang menyebabkan peningkatan pembentukan dan pelepasan NO. Pada gilirannya, NO berdifusi ke dalam sel otot polos, tempat ia mengaktifkan guanilat siklase terlarut, yang mengkatalisis pembentukan siklik guanosin monofosfat (cGMP). Yang terakhir mengaktifkan protein kinase G, yang menginduksi relaksasi vaskular dengan memfosforilasi miosin.

Propranolol menghambat efek vasodilatasi adrenalin dengan cara memblokir reseptor beta2-adrenergik. Akibat vasokonstriksi, aliran darah ke tumor berkurang, warna tumor dan ketegangannya berubah (menjadi lebih lunak) 1-3 hari setelah dimulainya pengobatan.

1. Vasodilatasi. Pengendalian tonus pembuluh darah, agonis beta-adrenergik menyebabkan vasodilatasi melalui pelepasan NO. Sebaliknya, antagonis beta-adrenergik seperti propranolol menyebabkan vasokonstriksi (melalui penghambatan sintesis dan pelepasan NO).
2. Angiogenesis. Agonis beta-adrenergik merangsang sintesis faktor proangiogenik (faktor pertumbuhan (VEGF dan bFGF) dan metaloproteinase matriks (MMP-2 dan MMP-9)) dan mengaktifkan kaskade proangiogenik (ERK/MAPK), yang disertai dengan peningkatan angiogenesis. Propranolol mengurangi kadar protein proangiogenik dan menghambat kaskade ERK/MAPK, yang disertai dengan penurunan angiogenesis.
3. Apoptosis. Agonis beta-adrenergik menghambat apoptosis melalui src. Sebaliknya, beta-blocker menginduksi apoptosis.

Propranolol juga mengurangi ekspresi VEGF. Pada fase proliferatif hemangioma, pembentukan kolagenase IV, faktor proangiogenik meningkat: faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan, pada tingkat yang lebih rendah, faktor pertumbuhan fibroblas. Selama involusi hemangioma, pembentukannya menurun. Inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMP) diekspresikan hanya pada fase involusi hemangioma. Di bawah hipoksia, ekspresi VEGF meningkat karena peningkatan transkripsi faktor yang diinduksi hipoksia HIF-la: kekurangan oksigen menyebabkan peningkatan konsentrasi intraseluler HIF-la dalam bentuk aktifnya. HIF-la menginduksi transkripsi gen VEGF, yang menghasilkan peningkatan proliferasi sel endotel di dekatnya dan sekresi protease (metaloproteinase), yang diperlukan untuk reorganisasi matriks ekstraseluler, koordinasi diferensiasi sel vaskular (sel endotel, sel otot polos, perisit) dan angiogenesis. Pembuluh darah yang baru terbentuk meningkatkan pengiriman oksigen, yang menyebabkan penurunan kadar bentuk aktif HIF-la dan ekspresi VEGF berikutnya. Oleh karena itu, ada mekanisme fisiologis yang mengatur angiogenesis dengan perubahan tekanan parsial oksigen.

Yang penting, ekspresi VEGF dikendalikan tidak hanya oleh tekanan parsial oksigen (melalui HIF-la) tetapi juga oleh stimulasi adrenergik. Telah ditunjukkan bahwa epinefrin dan norepinefrin dapat menginduksi ekspresi VEGF. Src adalah mediator protein kinase A, yang termasuk dalam keluarga tirosin kinase sitoplasma yang terlibat dalam kaskade transduksi sinyal kinase yang bergantung pada sinyal ekstraseluler (ERK)/mitogen-stimulated protein kinase (MAPK). ERK dan MAPK adalah kinase serin/treonin yang memfosforilasi faktor transkripsi nuklir yang mengatur ekspresi banyak gen yang terlibat dalam pengendalian proliferasi. VEGF sendiri memiliki efek proangiogenik, setidaknya sebagian karena aktivasi kaskade ERK/MAPK. Dengan demikian, stimulasi reseptor beta2-adrenergik dapat mengaktifkan proliferasi sel endotel melalui dua mekanisme yang berbeda: peningkatan regulasi jalur pensinyalan ERK/MAPK (mungkin melalui src, yang tidak terkait dengan reseptor sel) dan induksi pelepasan VEGF, yang dengan sendirinya dapat mengaktifkan kaskade ERK/MAPK. Oleh karena itu, beta-blocker seperti propranolol, dengan mengurangi ekspresi VEGF, menghambat angiogenesis. Mengingat bahwa gangguan proliferasi sel endotel merupakan hal yang sangat penting dalam patogenesis hemangioma, kemampuan beta-blocker untuk menekan aktivitas VEGF dapat menjelaskan efeknya yang nyata pada proliferasi hemangioma. Menariknya, efek serupa telah ditemukan untuk kortikosteroid, yang masih digunakan untuk mengobati hemangioma.

Fitur lain dari beta-blocker adalah efeknya pada aktivitas metaloproteinase matriks (MMP), yang merupakan proteinase yang larut dan terikat membran yang mengkatalisis degradasi dan transformasi protein matriks ekstraseluler. Mereka memainkan peran kunci dalam proses fisiologis dan patofisiologis seperti proliferasi sel, migrasi dan adhesi, embriogenesis, penyembuhan luka, dan proses angiogenesis yang terlibat dalam pertumbuhan tumor dan metastasis. Dalam kondisi fisiologis, aktivitas MMP diatur pada berbagai tingkatan: transkripsi, aktivasi prekursor yang tidak aktif (simogen), interaksi dengan komponen matriks ekstraseluler, dan penghambatan oleh inhibitor endogen seperti TIMP.

Anak-anak dengan hemangioma dalam fase proliferatif memiliki kadar isoenzim MMP-2 dan MMP-9 yang tinggi dalam sampel darah dan jaringan. MMP-9 terlibat dalam migrasi sel endotel dan tubulogenesis (tahap awal angiogenesis). Penghambatan MMP-9 telah terbukti memperlambat angiogenesis pada sel endotel mikrovaskular manusia.

Ada bukti bahwa ekspresi MMP-9 dan MMP-2 diatur oleh reseptor beta-adrenergik. Peningkatan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 yang disebabkan oleh agonis (epinefrin dan norepinefrin) dihambat oleh propranolol. Penurunan ekspresi MMP-9 oleh propranolol menyebabkan penghambatan tubulogenesis sel endotel, yang merupakan mekanisme efek antiangiogenik propranolol.

Proses apoptosis diatur oleh sejumlah kapsase, prokapsase, dan protein dari famili limfoma sel B 2 (bcl-2). Pada fase proliferatif, tingkat apoptosis yang rendah diamati pada hemangioma. Namun, pada fase involusi, frekuensi apoptosis meningkat 5 kali lipat, dan ekspresi protein bcl-2, yang menghambat apoptosis, menurun secara paralel. Blokade reseptor beta-adrenergik dengan propranolol dapat menginduksi apoptosis pada berbagai sel: pada sel kanker endotel atau pankreas. Menariknya, penghambat selektif beta1 metoprolol memiliki efek apoptosis yang jauh lebih sedikit, dan penghambat selektif beta2 butoxamine menginduksi apoptosis lebih kuat daripada propranolol. Oleh karena itu, induksi apoptosis mungkin merupakan mekanisme lain yang mungkin dari efek terapeutik propranolol pada hemangioma infantil.

Dengan semua kelebihan propranolol, seperti obat lainnya, propranolol juga memiliki kekurangan - efek samping. Efek samping yang umum terjadi adalah bradikardia, hipotensi, blok AV, bronkospasme (biasanya pada anak-anak dengan atopi), sindrom Raynaud, dan yang jarang terjadi - reaksi alergi pada kulit.

Jika kelainan tersebut muncul pada awalnya, ini merupakan kontraindikasi terhadap penggunaan propranolol. Oleh karena itu, pemilihan pasien harus dilakukan secara cermat sebelum memulai terapi dengan obat ini. Penggunaan beta-blocker harus dihindari selama minggu pertama kehidupan, saat bayi baru lahir secara bertahap mencapai asupan susu yang optimal dan kemungkinan terjadinya hipoglikemia spontan tinggi. Sebagian besar bayi dengan hemangioma yang menerima pengobatan berusia lebih tua dan memiliki gizi yang cukup.

Propranolol digunakan pada anak kecil untuk berbagai indikasi (hipertensi, kelainan jantung bawaan, takikardia supraventrikular, sindrom QT panjang, tirotoksikosis) dengan dosis hingga 8 mg/kg/hari. Komplikasi seperti hipotensi, bradikardia sinus, dan hipoglikemia telah diamati selama pengobatan hemangioma dengan propranolol dan tidak memiliki signifikansi klinis yang serius, tetapi mengindikasikan perlunya observasi dan pemantauan yang cermat pada semua bayi dengan hemangioma yang diobati dengan propranolol. Kemungkinan efek samping propranolol memiliki signifikansi klinis yang jauh lebih sedikit dibandingkan dengan efek samping serius (diplegia spastik) dari obat antiangiogenik yang digunakan sebelumnya seperti interferon-a. Efek yang tidak diinginkan yang melekat pada terapi kortikosteroid juga sudah diketahui.

Regimen dosis propranolol yang diusulkan - 2-3 mg/kg dalam 2-3 dosis - tidak memperhitungkan karakteristik individu pasien. Tingkat biotransformasi propranolol bervariasi secara signifikan di antara pasien, dan oleh karena itu, ketika meresepkan dosis obat yang sama, konsentrasi dapat berbeda satu sama lain hingga 10-20 kali lipat. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa propranolol dimetabolisme dengan partisipasi isoenzim sitokrom B-450 CYP2D6, yang memiliki polimorfisme genetik. Seluruh populasi dibagi menjadi metabolisme lambat, cepat dan normal. Mutasi pada gen CYP2D6 dapat menyebabkan tidak adanya sintesis enzim ini, sintesis protein cacat yang tidak memiliki aktivitas atau aktivitas yang berkurang. Prevalensi metabolisme lambat di antara berbagai kelompok etnis sangat bervariasi. Diketahui bahwa pada populasi Eropa, termasuk Rusia, mereka mencapai 5-10%.

Signifikansi klinis dari metabolisme lambat adalah dalam peningkatan efek propranolol yang diresepkan dalam dosis terapi normal dan perkembangan efek samping yang jauh lebih sering dan dini (karena penurunan pembersihan) seperti hipotensi, bradikardia, blok atrioventrikular, dan bronkospasme.

Metabolizer ekstensif CYP2D6 adalah pembawa alel mutan yang merupakan duplikasi gen CYP2D6.

Pada pasien tersebut, penurunan efek terapeutik harus diharapkan terjadi karena biotransformasi dan eliminasi obat yang dipercepat, sehingga propranolol harus diresepkan kepada mereka dalam dosis yang ditingkatkan sebesar 3 mg/kg atau lebih sering - 4 kali sehari.

Akan tetapi, bahkan dengan tingkat metabolisme propranolol yang normal, penggunaan jangka panjangnya menyebabkan penurunan biotransformasi obat, yang disertai dengan peningkatan periode setengah eliminasinya. Oleh karena itu, frekuensi pemberian obat harus dikurangi atau dosisnya harus dikurangi menjadi 1/4-1/2 dari dosis awal. Oleh karena itu, disarankan untuk menentukan aktivitas awal CYP2D6 pada pasien dengan hemangioma infantil sebelum meresepkan propranolol, yang akan memungkinkan identifikasi kelompok orang dengan metabolisme propranolol yang lambat, cepat, dan normal untuk memilih rejimen dosis yang sesuai untuk pasien tertentu guna mengoptimalkan dosis propranolol dan efek terapeutiknya. Pada saat yang sama, jika tidak mungkin untuk menentukan isoenzim sitokrom P450, pengobatan propranolol dapat dimulai dengan dosis awal 1 mg / kg dengan frekuensi pemberian 2 kali sehari, dan jika tidak ada perubahan signifikan pada detak jantung, tekanan darah atau efek samping lainnya, dapat ditingkatkan ke tingkat yang disarankan yaitu 2 mg / kg 3 kali sehari.

Dengan mempertimbangkan hal di atas, penulis mengusulkan taktik berikut untuk memantau pasien yang diberi resep propranolol.

Dalam 6 jam pertama setelah pemberian propranolol, tekanan darah dan denyut nadi dipantau setiap jam. Jika tidak ada efek samping, anak diperbolehkan pulang untuk menjalani perawatan di rumah dan kemudian diperiksa setelah 10 hari, kemudian sebulan sekali - untuk menilai tolerabilitas obat. Pada saat yang sama, tekanan darah dan denyut nadi diukur, berat badan (untuk menyesuaikan dosis). Jika memungkinkan, pengukuran tumor dengan USG dilakukan pada hari ke-60 pengobatan. Pada setiap kunjungan, tumor difoto. Pita pengukur biasa juga dapat digunakan untuk mengukur tumor.

Studi klinis penggunaan propranolol untuk pengobatan hemangioma infantil dilakukan di Rumah Sakit Klinis Anak Rusia (Moskow).

Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan indikasi, mengembangkan rejimen pengobatan, memantau terapi obat dan kriteria efektivitas dalam pengobatan hemangioma infantil dengan penghambat angiogenesis.

Pasien dengan hemangioma infantil pada stadium proliferatif dipilih (45 pasien berusia 2 bulan hingga 1,5 tahun). Penelitian ini tidak mengikutsertakan pasien dengan kontraindikasi terhadap pemberian beta-blocker.

Semua pasien yang diikutsertakan dalam penelitian ini diberi resep propranolol selama 6 bulan. Dosis awal adalah 1 mg/kg/hari. Jika tumor mengalami regresi ringan, dosis ditingkatkan menjadi 3 mg/kg/hari atau prednisolon juga diresepkan, dan pada pasien berusia di atas 1 tahun, dilakukan oklusi endovaskular.

Sebelum perawatan, dilakukan deskripsi terperinci tentang kondisi lokal dan pemotretan. Setelah terapi diresepkan, kondisi lokal dinilai setiap hari selama 7 hari, kemudian sebulan sekali.

Untuk menentukan keamanan terapi, pasien menjalani elektrokardiografi dengan penilaian denyut jantung dan konduksi atrioventrikular sebelum pengobatan diresepkan. Selama 7 hari pertama, denyut jantung diukur setiap hari, dan pada hari ketujuh, elektrokardiografi dilakukan (kemudian - setiap bulan). Pada pasien berusia di atas 10 tahun, tekanan darah juga dipantau dan fungsi pernapasan eksternal dinilai.

Bila terjadi bradikardia, blok atrioventrikular derajat II-III, hipotensi arteri, dan obstruksi bronkus, terapi dihentikan.

Hasilnya dinilai berdasarkan penghentian pertumbuhan dan pengurangan ukuran hemangioma, pengurangan kepadatan dan kecerahan warnanya, serta penyembuhan gangguan trofik pada permukaan tumor dan tidak adanya dinamika klinis negatif.

Pengobatan selama enam bulan diselesaikan pada 10 pasien, pengobatan dihentikan pada 6 pasien karena efek samping, dan pengobatan dilanjutkan pada 29 pasien. Semua pasien yang menyelesaikan pengobatan menunjukkan regresi hemangioma yang lengkap, tetapi tiga pasien memerlukan peningkatan dosis propranolol, dan satu pasien menjalani oklusi endovaskular. Pada pasien yang melanjutkan pengobatan, hemangioma berada pada tahap regresi yang berbeda, tetapi laju regresi bervariasi. Pada 11 pasien, hasilnya tidak mencukupi, yang memerlukan penyesuaian pengobatan: peningkatan dosis propranolol (10 pasien), penambahan metode pengobatan lain, termasuk pemberian kortikosteroid (3 pasien) dan oklusi endovaskular (5 pasien).

Studi kami menunjukkan bahwa propranolol efektif dan cukup aman untuk mengobati hemangioma infantil dan dapat digunakan sebagai obat lini pertama. Efek terapeutik propranolol yang nyata pada pertumbuhan hemangioma mungkin disebabkan oleh tiga mekanisme molekuler: vasokonstriksi, penghambatan angiogenesis, dan induksi apoptosis. Ketiganya mungkin terlibat dalam semua tahap pengobatan: awal (perubahan warna permukaan hemangioma), menengah (penghentian pertumbuhan hemangioma), dan lanjut (regresi tumor). Apoptosis tidak selalu menghasilkan regresi hemangioma yang lengkap, dan pertumbuhannya dapat berlanjut setelah penghentian pengobatan propranolol. Pengobatan harus dilanjutkan hingga fase proliferatif hemangioma selesai. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengembangkan protokol dosis yang optimal untuk setiap pasien.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Kemungkinan Baru dalam Pengobatan Hemangioma Infantil dengan Propranolol // Practical Medicine. 8 (64) Desember 2012 / Volume 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]