Kesatuan patofisiologis perkembangan osteoporosis dan arteriosklerosis pembuluh darah

Dalam struktur mortalitas di negara maju, peran utama termasuk penyakit sistem peredaran darah. Penyakit kardiovaskular (hipertensi arterial, penyakit jantung iskemik, infark miokard), berdasarkan aterosklerosis, secara tepat disebut epidemi abad XXI.

. Menurut WHO, jumlah kematian akan meningkat menjadi 20 juta saat yang sama, salah satu penyebab utama gangguan fungsional dan kecacatan pada populasi orang dewasa adalah osteoporosis (OP) di dunia untuk tahun akibat penyakit kardiovaskuler membunuh lebih dari 17 juta orang dan pada tahun 2015 - yang paling dikenal dan sering terjadi di dunia penyakit sistem tulang dengan prevalensi terkait usia. Osteoporosis adalah penyakit poligenik multifaktorial dari kerangka, yang merupakan bentuk osteopati metabolik yang paling umum. Penyakit ini ditandai dengan hilangnya massa tulang, sebuah pelanggaran terhadap mikroarsitektur (penghancuran trabekula), penurunan kekuatan dan disertai dengan risiko patah tulang yang tinggi.

Ini adalah fraktur, yang merupakan fraktur tulang femur dan jari-jari paling parah di sepertiga bagian bawah lengan bawah, menentukan signifikansi medis dan mediko-sosial dari penyakit ini, termasuk peningkatan angka kematian dan kerugian ekonomi yang signifikan. Keunikan osteoporosis terletak pada kenyataan bahwa penyakit ini banyak menyerang orang tua dan pikun. Kenaikan yang signifikan dalam kejadian osteoporosis, diamati dari paruh kedua abad ke-20, secara alami mencerminkan perubahan demografis yang terjadi pada populasi dan diwujudkan oleh penuaan populasi di semua negara industri di dunia. Sejumlah studi epidemiologi, yang dilakukan baru-baru ini di dunia dan di Eropa, menunjukkan korelasi positif antara penyakit kardiovaskular dan patologi sistem tulang. Pada saat bersamaan, banyak penulis mengasosiasikan osteoporosis dengan perkembangan aterosklerosis, termasuk kalsifikasi dinding pembuluh darah. Pada wanita dengan fraktur osteoporosis, terjadi peningkatan frekuensi kalsifikasi aorta dan arteri koroner, tingkat keparahannya berkorelasi dengan penurunan kepadatan mineral tulang (BMD).

Studi S. O. Song et al. Sebuah hubungan ditemukan antara penurunan BMD tulang belakang dan femur proksimal dan peningkatan kadar kalsium di arteri koroner sesuai dengan tomografi computed beam elektron. M. Naves dkk. Menemukan bahwa pada wanita dengan osteoporosis pascamenopause, penurunan BMD oleh satu standar deviasi dari massa tulang puncak dikaitkan dengan peningkatan risiko mortalitas keseluruhan sebesar 43% dan kematian dini akibat penyakit kardiovaskular. Dalam penelitian lain, ditemukan juga bahwa pada pasien dengan penurunan BMD, konsentrasi lipid dalam darah lebih sering diamati, peningkatan aterosklerosis koroner yang lebih parah, risiko pengembangan stroke dan infark miokard meningkat secara signifikan. Data ini menunjukkan bahwa peningkatan frekuensi osteoporosis, pengapuran ektopik dan aterosklerosis pada pasien yang sama memiliki dasar patogenetik yang umum. Konsep bahwa penyakit kardiovaskular dan osteoporosis dihubungkan melalui spidol yang secara simultan mempengaruhi sel vaskular dan tulang telah dikonfirmasi dalam penelitian eksperimental yang ekstensif.

Pemohon untuk peran penanda ini adalah protein osteoprotegerin yang baru ditemukan (OPG), termasuk keluarga reseptor faktor nekrosis tumor dan termasuk dalam sistem RANKL-RANK-OPG-sitokin.

[1], [2]

Remodeling tulang dan peran rankl-rank-opg-system

Osteoporosis - penyakit yang didasarkan pada proses gangguan tulang renovasi dengan peningkatan resorpsi tulang dan penurunan fusi tulang. Kedua proses pembentukan tulang terkait erat dan merupakan hasil dari interaksi seluler osteoblas (OB) dan osteoklas (OC) yang berasal dari prekursor dari berbagai lini sel osteoblas - sel batang mesenchymal, osteoklas - dari sel-sel sumsum tulang monosit-makrofag. Sel mononuklear yang terlibat dalam pembentukan tulang dan mineralisasi sel matriks tulang - osteoblas. Osteoblas memainkan peranan penting dalam modulasi remodeling tulang dan regulasi aktivitas metabolisme sel-sel tulang lainnya. Mereka mengeluarkan berbagai zat aktif biologis dengan cara yang mempengaruhi proses pematangan sel - pendahulu osteoklas, mengubahnya menjadi sel-sel berinti besar yang mampu terlibat dalam resorpsi tulang, yaitu resorpsi tulang, bertindak hanya pada tulang mineralisasi tanpa mengubah matriks sebenarnya tulang .. .

Kematangan dan diferensiasi osteoblas dipengaruhi oleh berbagai faktor spesifik yang mempengaruhi proses transkripsi, yang terpenting adalah protein Cbfal (juga dikenal sebagai faktor transkrip terkait kerdil 2; RUNX2). Pada tikus dengan insufisiensi Cbfal / RUNX2, terjadi perlambatan signifikan dalam proses pembentukan tulang, dan pematangan sel OB tidak diamati. Sebaliknya, pengenalan Cbfal rekombinan ke dalam hewan menginduksi ekspresi gen yang melekat pada osteoblas pada sel neosteogenik. Peran penting yang dimainkan oleh Cbfal / RUNX2 dalam diferensiasi dan pematangan osteoblas juga dimanifestasikan dalam kemampuan protein untuk mengatur fungsi banyak gen yang terlibat dalam sintesis protein tulang: kolagen tipe 1, osteopontin (OPN), osteocalcin dan sialoprotein. Faktor parasut dan / atau autokrin yang mengatur aktivitas proses transkripsi intranuklear, sintesis OPN dan osteocalcin juga mempengaruhi pertumbuhan dan kapasitas fungsional OB. Ini termasuk sejumlah faktor pertumbuhan sel, modulator sitokin, zat aktif biologis hormonal. Asumsi bahwa aktivasi dan pengaturan remodeling tulang merupakan konsekuensi interaksi osteoblas dan osteoklas telah dikonfirmasi di berbagai makalah penelitian. Kemajuan signifikan dalam memahami proses remodeling tulang dicapai dengan ditemukannya sitokin RANKL-RANK-OPG, yang memainkan peran kunci dalam pembentukan, diferensiasi dan aktivitas osteoklas. Penemuan sistem ini telah menjadi batu penjuru untuk memahami patogenesis osteoporosis, osteoklastogenesis dan regulasi resorpsi tulang, serta proses lain yang terlibat dalam remodeling tulang lokal. Regulasi osteoklastogenesis dilakukan terutama dengan bantuan dua sitokin: reseptor-aktivator faktor nuklida kappa-B (RANKL) dan OPG dengan latar belakang efek permisif dari faktor stimulasi koloni makrofag (M-CSF).

RANKL - glikoprotein yang dihasilkan oleh sel-sel seri osteoblastik, diaktifkan T-limfosit, yang termasuk ligan superfamili dari tumor necrosis factor (TNF) yang utama pematangan stimulus osteoklas. Dasar molekul interaksi antar melibatkan RANKL-RANK-OPG-sistem dapat direpresentasikan sebagai berikut: RANKL, diekspresikan pada permukaan osteoblas, hal ini terkait dengan RANK-reseptor yang terletak pada membran sel - prekursor OK, dan menginduksi proses diferensial-tsirovki dan aktivasi osteoklas. Pada saat bersamaan, sel induk sumsum tulang dan OB melepaskan M-CSF. Faktor pertumbuhan polipeptida ini, yang berinteraksi dengan reseptor transmembran afinitas tinggi (c-fms), mengaktifkan tirosin kinase intraseluler, merangsang proliferasi dan diferensiasi sel prekursor osteoklas. Aktivitas proliferatif M-CSF meningkat secara signifikan saat terpapar hormon paratiroid OB, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF dan, sebaliknya, menurun di bawah pengaruh estrogen dan OPG. Estrogen, berinteraksi dengan reseptor OB intraseluler, meningkatkan aktivitas proliferatif dan fungsional sel, sekaligus menurunkan fungsi osteoklas dengan merangsang produksi dengan osteoblas OPG. OPG adalah reseptor terlarut untuk RANKL, disintesis dan dilepaskan oleh sel osteoblastik, serta sel stroma, sel vaskular endotel dan limfosit B. OPG bertindak sebagai reseptor-perangkap endogen untuk RANKL, menghalangi interaksi dengan reseptor sendiri (RANK), dan dengan demikian menghambat pembentukan sel-sel osteoklas multinuklear matang, mengganggu proses osteoklastogenesis dan penurunan aktivitas resorpsi tulang. RANKL yang disintesis dan dilepaskan oleh sel OB adalah faktor spesifik yang diperlukan untuk pengembangan dan berfungsinya OK. RANKL berinteraksi dengan tropic kedalamnya RANK reseptor pada membran sel - pendahulunya OK (prekursor umum untuk osteoklas dan monosit / makrofag), mengakibatkan intraseluler cascade genom trans-formasi. RANK bekerja berdasarkan faktor nuklir kappa-B (NF-kB) melalui protein TRAF6 yang dikuatkan reseptor, yang mengaktifkan dan menerjemahkan NF-kB dari sitoplasma ke dalam inti sel.

Akumulasi NF-kB yang diaktifkan meningkatkan ekspresi protein NFATcl, yang merupakan pemicu spesifik yang memicu transkripsi gen intraselular yang membentuk proses osteoklastogenesis. Osteoklas yang terdiferensiasi mengambil posisi yang pasti pada permukaan tulang dan mengembangkan sitoskeleton khusus yang memungkinkannya membuat rongga resorpsi terisolasi, lingkungan mikro antara osteoklas dan tulang. Membran OK, yang diubah menjadi rongga yang terbentuk oleh sel, membentuk sejumlah lipatan, memperoleh tampilan bergelombang, yang sangat meningkatkan permukaan penyerapan. Lingkungan mikro dari rongga resorpsi yang dibuat diasamkan dengan memompa elektroter proton ke dalamnya. PH intraselular OK dipertahankan dengan partisipasi karbonat anhidrase II dengan pertukaran ion HCO3 / Cl melalui membran antiresorptif sel. Klorin terionisasi melalui saluran anion dari membran resorptif bergelombang menembus ke dalam microcavity resorpsi, akibatnya pH di rongga mencapai nilai 4,2-4,5. Lingkungan asam menciptakan kondisi untuk mobilisasi fase mineral tulang dan membentuk kondisi optimal untuk degradasi matriks organik jaringan tulang dengan partisipasi cathepsin K, enzim disintesis dan dilepaskan ke rongga resorpsi oleh "vesikula asam" OK. Meningkatkan ekspresi RANKL secara langsung mengarah pada pengaktifan resorpsi tulang dan penurunan BMD kerangka. Pengenalan RANKL rekombinan pada akhir hari pertama menyebabkan perkembangan hiperkalsemia, dan pada akhir kejadian ketiga - kehilangan massa tulang secara signifikan dan penurunan MIC. Keseimbangan antara RANKL dan OPG benar-benar menentukan jumlah tulang yang terserap dan tingkat perubahan pada BMD. Pada percobaan hewan, ditemukan bahwa peningkatan ekspresi OPG pada tikus menyebabkan peningkatan massa tulang, osteopetrosis dan ditandai dengan penurunan jumlah dan aktivitas osteoklas. Sebaliknya, ketika gen OPG dimatikan, penurunan BMD diamati, peningkatan yang signifikan dalam jumlah osteoklas maturin multinuklear, penurunan kepadatan tulang, dan terjadinya fraktur vertebra spontan.

Pemberian subkutan kepada tikus OPG rekombinan dengan dosis 4 mg / kg / hari selama seminggu memulihkan MIC. Dalam model artritis ajuvan pada tikus, pemberian OPG (2,5 dan 10 mg / kg / hari) selama 9 hari pada tahap awal proses patologis menghalangi fungsi RANKL dan mencegah hilangnya massa tulang dan jaringan tulang rawan. Percobaan yang dilakukan menunjukkan bahwa fungsi OPG pada dasarnya terdiri dari pengurangan atau penurunan "efek" yang disebabkan oleh RANKL. Sekarang menjadi jelas bahwa mempertahankan hubungan antara RANKL dan OPG merupakan syarat penting untuk menjaga keseimbangan antara resorpsi dan pembentukan tulang. Konjugasi kedua proses ini, konsentrasi relatif RANKL dan OPG dalam jaringan tulang menentukan faktor penentu utama massa dan kekuatan tulang. Sejak ditemukannya sistem RANKL-RAMK-OPG sebagai jalur akhir untuk pembentukan dan diferensiasi osteoklas, banyak peneliti telah mengkonfirmasi peran utama mekanisme molekuler seluler dari patogenesis osteoporosis ini.

Peran sistem rankl-rank-opg-cytokine dalam proses vasodilatasi kapal

Asumsi bahwa ada dasar patogenetik yang umum untuk osteoporosis dan aterosklerosis, kesamaan tertentu antara mekanisme pengembangan osteoporosis dan kalsifikasi vaskular dikonfirmasi dalam banyak pengamatan eksperimental dan klinis. Telah ditunjukkan bahwa jaringan tulang dan vaskular memiliki banyak sifat yang identik pada tingkat seluler dan molekuler. Jaringan tulang dan sumsum tulang mengandung sel endotel, preosteoblasts dan osteoklas - turunan monosit, yang kesemuanya merupakan komponen normal populasi seluler dinding vaskular. Baik jaringan tulang dan dinding pembuluh arteri di bawah kondisi proses aterosklerotik mengandung OPN, osteocalcin, protein tulang morfogenetik, protein matriks Gla, kolagen tipe I, dan matriks vesikula. Dalam patogenesis aterosklerosis dan OP, monosit dengan diferensiasi menjadi makrofag dengan sitoplasma busa di dalam dinding vaskular dan masuk ke dalam osteoklas dalam jaringan tulang. Di dinding pembuluh darah ada unsur seluler yang berdiferensiasi menjadi osteoblas sesuai dengan tahapan pembentukan tulang OM, menghasilkan komponen mineral tulang.

Yang sangat penting adalah fakta bahwa sistem RANKL-RANK-OPG-sitokin yang memulai osteoblasto- dan osteoklastogenesis pada jaringan tulang menginduksi, antara lain, diferensiasi osteoblas dan OK, serta proses mineralisasi dinding pembuluh darah. Diantara komponen sistem ini, secara langsung menunjukkan adanya hubungan antara osteoporosis dan aterosklerosis, OPG menarik perhatian terbesar peneliti. Diketahui bahwa OPG diekspresikan tidak hanya oleh sel tulang, tetapi juga oleh sel-sel sistem kardiovaskular: miokardiosit, sel otot polos arteri dan vena, sel endotel pembuluh darah. OPG adalah modulator kalsifikasi kapal, yang dikonfirmasi dalam karya eksperimental S.Mogopa et al., Dilakukan pada tikus utuh dan hewan dengan pelanggaran / tidak adanya gen yang memberikan ekspresi OPG. Ditemukan bahwa pada tikus dengan kemampuan gangguan untuk mensintesis OPG (OPG - / -), berbeda dengan kelompok kontrol hewan, aktivasi kalsifikasi arteri dalam kombinasi dengan perkembangan osteoporosis dan banyak patah tulang dicatat. Sebaliknya, pemberian pada hewan dengan ekspresi OPG yang tidak mencukupi untuk mensintesisnya mendorong penghambatan kedua resorpsi tulang dan kalsifikasi kapal.

Peradangan memainkan peran kunci dalam semua tahap aterosklerosis, disertai dengan peningkatan yang substansial dalam konsentrasi plasma tanda peradangan - sitokin (interleukin-1, a-TNF), yang, pada gilirannya, menyebabkan resorpsi tulang. Menurut sifat inflamasi perkembangan aterosklerosis, ekspresi dan pelepasan ke dalam aliran darah dan jaringan OPG di sekitarnya oleh sel endotel dan sel otot polos dinding pembuluh darah dilakukan di bawah pengaruh faktor proinflamasi ini. Tidak seperti sel stroma, sel endotel dan jaringan otot polos pembuluh darah tidak bereaksi dengan peningkatan sintesis dan pelepasan OPG untuk mengubah kandungan vitamin D3 atau hormon paratiroid (PTH) di plasma darah. OPG mencegah vitamin D3 karena kalsifikasi ektopik di dalam pembuluh darah, sekaligus meningkatkan OPN kandungan protein non-kolagen matriks tulang dasar yang bertindak sebagai inhibitor mineralisasi pembuluh darah, dan sebagai pemicu sintesis dan melepaskan endotel dan sel otot polos OPG. OPN, yang menghambat pembentukan matriks hidroksiapatit (in vitro) dan kalsifikasi vaskular (in vivo), dalam konsentrasi cukup tinggi disintesis dan dilepaskan oleh sel otot polos dinding vaskular dan makrofag intima. Sintesis OPN dilakukan di tempat-tempat dengan mineralisasi utama dinding vaskular dan diatur oleh faktor pro-inflamasi dan osteogenik. Bersama dengan integrin aux3 yang disintesis oleh sel endotel di situs aterogenesis, OPN menyebabkan efek OPF NF-kB pada pelestarian integritas sel endotel. Dengan demikian, meningkatkan konsentrasi dalam plasma darah dan jaringan pembuluh darah OPG, diamati pada penyakit kardiovaskular mungkin hasil dari aktivitas sel-sel endotel bawah pengaruh penanda inflamasi, dan oleh dampak dari mekanisme OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Aktivasi NF-kB pada makrofag dinding arteri dan di OC juga merupakan salah satu mekanisme penting yang menghubungkan osteoporosis dan aterosklerosis. Peningkatan aktivitas NF-kB disebabkan oleh efek sitokin yang dilepaskan oleh sel T yang diaktifkan di intima pembuluh darah, yang meningkatkan aktivitas serin / treonin kinase (Akt, protein kinase B), merupakan faktor penting untuk fungsi, terutama sel vaskular endotel.

Ditemukan bahwa sebagai akibat dari peningkatan aktivitas protein kinase B, stimulasi eNOS dan peningkatan sintesis oksida nitrat (NO) yang terlibat dalam mekanisme pelestarian integritas sel endotel diamati. Seperti OPG, sintesis dan pelepasan RANKL oleh sel endotel dipengaruhi oleh sitokin peradangan, namun tidak dengan paparan vitamin D3 atau PTH, yang mampu meningkatkan konsentrasi RANKL di OB atau sel stroma.

Meningkatnya konsentrasi RANKL dalam arteri dan vena pembuluh dilakukan sebagai akibat dari efek penghambatan mengubah faktor pertumbuhan (TGF-Pj) dalam proses ekspresi OPG, isi yang jauh berkurang di bawah pengaruh faktor ini memiliki dampak multiarah pada isi RANKL dalam pembuluh tulang dan darah: TGF tulang -Pj mempromosikan ekspresi OPG OB dan, sebagai hasilnya, OPG, mengikat RANKL, menurunkan konsentrasi dan aktivitas osteoklastogenesisnya. Dinding pembuluh TGF-Pj meningkatkan rasio RANKL / OPG, dan akibatnya, RANKL konten dengan berinteraksi dengan RANK reseptor di permukaan membran sel endotel oleh sistem sinyal intraseluler, merangsang sel-sel pembuluh darah osteogenesis akan mengaktifkan proses kalsifikasi, proliferasi dan migrasi sel, renovasi matriks. Hasil konsep baru berdasarkan ide modern mekanisme seluler dan molekuler remodeling tulang pada osteoporosis-tion dan proses aterosklerozirovaniya, memperjelas peran utama sitokin RANKL-RANK-OPG-sistem dalam pelaksanaan penyakit ini, itu adalah sintesis dari generasi baru obat - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) adalah antibodi monoklonal manusia spesifik dengan tropisme tingkat tinggi terhadap RANKL yang menghalangi fungsi protein ini. Sejumlah penelitian laboratorium dan klinis telah menunjukkan bahwa denosumab, menunjukkan kemampuan tinggi untuk menurunkan aktivitas RANKL, secara signifikan memperlambat dan melemahkan tingkat resorpsi tulang. Saat ini, denosumab digunakan sebagai persiapan lini pertama, bersama dengan bifosfonat, pada pasien dengan osteoporosis sistemik untuk mencegah patah tulang. Bersamaan dengan itu, S. Helas dkk. Menetapkan efek penghambatan denosumab terhadap kemampuan RANKL untuk merealisasikan proses pengapuran vaskular. Dengan demikian, data yang diperoleh membuka peluang baru untuk memperlambat perkembangan osteoporosis dan aterosklerosis pembuluh darah, mencegah perkembangan komplikasi kardiovaskular pada osteoporosis, dan melestarikan kesehatan dan kehidupan pasien.

S. Sagalovsky, Richter. Kesatuan patofisiologis perkembangan osteoporosis dan arteriosklerosis pembuluh darah // Jurnal Medis Internasional - №4 - 2012