Klasifikasi penyakit mitokondria

Klasifikasi tunggal penyakit mitokondria tidak ada karena ketidakpastian kontribusi mutasi genom nuklir terhadap etiologi dan patogenesisnya. Klasifikasi yang ada didasarkan pada 2 prinsip: partisipasi protein mutan dalam reaksi fosforilasi oksidatif dan apakah protein mutan dikodekan oleh DNA mitokondria atau nuklir.

Berdasarkan dualitas pengkodean protein mitokondria dalam proses respirasi jaringan dan fosforilasi oksidatif (nuklir dan mitokondria murni), asas etiologi membedakan 3 kelompok penyakit keturunan.

• Penyakit mitokondria akibat mutasi gen DNA nuklir:
  • cacat pada substrat transportasi;
  • cacat dalam daur ulang substrat;
  • cacat enzim dari siklus Krebs;
  • gangguan fosforilasi oksidatif;
  • gangguan pada rantai pernafasan; tentang cacat dalam impor protein.
• Penyakit mitokondria, yang didasarkan pada mutasi DNA mitokondria:
  • mutasi sporadis;
  • titik mutasi gen struktural;
  • titik mutasi gen sintetis.
• Penyakit mitokondria yang terkait dengan pelanggaran efek sinyal intergenomik:
  • beberapa penghapusan DNA mitokondria, namun diwarisi oleh tipe dominan autosomal;
  • penghapusan (penurunan jumlah) DNA mitokondria, diwarisi oleh tipe resesif autosomal.

Ada juga penyakit mitokondria yang didapat terkait dengan paparan toksin, obat-obatan terlarang, dan penuaan.

Sekarang cukup dipahami dengan baik patogenesis penyakit mitokondria. Dalam skema itu dapat diwakili oleh tahapan sebagai berikut: transportasi substrat dan oksidasi mereka, Krebs cycle, pernapasan rantai operasi, pasangan respirasi jaringan dan fosforilasi oksidatif. Substrat transportasi dengan cara protein khusus transportasi - translocase yang membawa asam dikarboksilat, ATP, ADP, kalsium, glutamat, dll substrat utama mitokondria -. Piruvat dan asam lemak, yang menyediakan transportasi karnitin palmitoil-transferase dan karnitin.

Oksidasi dari substrat terjadi dengan partisipasi dari enzim kompleks piruvat dehidrogenase yang terdiri dari tiga enzim: dehidrogenase piruvat, asetil-lipoate dan lipoamide dehidrogenase untuk membentuk asetil-CoA, yang termasuk dalam siklus Krebs. Pendayagunaan asam lemak terjadi secara bertahap selama beta-oksidasi. Dalam perjalanan reaksi ini elektron yang dihasilkan ditransfer ke rantai pernapasan mitokondria. Dekomposisi lengkap dari piruvat dalam siklus Krebs dilakukan, mengakibatkan pembentukan NAD molekul dan FAD, transmisi elektron untuk rantai pernapasan. Bentuk terakhir 5 multienzim kompleks, 4 dari yang membawa transportasi elektron, dan kelima mengkatalisis sintesis ATP. Kompleks rantai pernapasan berada di bawah kendali ganda dari genom nuklir dan mitokondria.

Dari perspektif patogenesis, ada 3 kelompok utama penyakit mitokondria.

• Penyakit proses fosforilasi oksidatif.
• Penyakit beta-oksidasi asam lemak.
• Cacat dalam metabolisme piruvat dan siklus Krebs.

Dari sudut pandang penyakit mitokondria defisiensi biokimia terkemuka terbagi dalam kelompok berikut.

• Cacat substrat transportasi.
  • Kekurangan translocase monocarboxylic.
  • transportasi pelanggaran karnitin-acylcarnitine (primer otot kekurangan karnitin, defisiensi karnitin sistemik, bentuk campuran kekurangan karnitin, defisiensi karnitin sekunder, kegagalan karnitpalmitoiltransferazy 1 dan 2, defisiensi gabungan karnitin dan karnitin palmitoyltransferase).
• Cacat dalam pemanfaatan substrat.
  • Cacat oksidasi piruvat:
    • ketidakcukupan piruvat dekarboksilase;
    • ketidakcukupan dihidrolipoyltransetylase;
    • ketidakcukupan dihidrolipoyldehidrogenase;
    • ketidakcukupan piruvat dehidrogenase;
    • ketidakcukupan piruvat karboksilase;
    • kekurangan karnitin asetiltransferase.
• Cacat dalam metabolisme asam lemak bebas: cacat pada beta-oksidasi asam lemak.
• Kerusakan pada rantai pernafasan.
  • Cacat NADH: Kompleks KoQ-reduktase (dengan insufisiensi karnitin dan karnitin normal).
  • Cacat sitokrom KoQ b, kompleks kl-reduktase (kekurangan KoQ-10, kekurangan protein Fe-S, defisiensi sitokrom b, kekurangan kombinasi sitokrom b dan kl).
  • Ketidakcukupan sitokrom a, a3.
  • Ketidakcukupan sitokrom a, a3 dan b.
• Cacat dalam akumulasi dan transmisi energi.
  • Gangguan fosforilasi oksidatif dengan hipermetabolisme (penyakit Luft).
  • Gangguan fosforilasi oksidatif tanpa hipermetabolisme.
  • Kurangnya ATPase mitokondria.
  • Translokasiase adenin adenin tidak adekuat.

Saat ini, klasifikasi didasarkan pada prinsip etiologi, dengan alokasi pada setiap kelompok beberapa subkelompok penyakit. Hal ini paling masuk akal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]