Penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria adalah kelompok heterogen penyakit keturunan dan kondisi patologis yang disebabkan oleh gangguan struktural, fungsi mitokondria dan respirasi jaringan. Menurut peneliti asing, kejadian penyakit ini pada bayi baru lahir adalah 1: 5000.

Kode ICD-10

Gangguan metabolisme, kelas IV, E70-E90.

Sebuah studi tentang sifat dari kondisi patologis ini dimulai pada tahun 1962, ketika sekelompok peneliti menggambarkan pasien berusia 30 tahun dengan hiperababolisme non-tiroid, kelemahan otot dan tingkat metabolisme basal yang tinggi. Disarankan bahwa perubahan ini terkait dengan gangguan pada proses fosforilasi oksidatif dalam mitokondria jaringan otot. Pada tahun 1988, ilmuwan lain melaporkan untuk pertama kalinya mendeteksi mutasi pada DNA mitokondria (mtDNA) pada pasien dengan miopati dan neuropati optik. Setelah 10 tahun, mutasi gen nuklir yang mengkodekan kompleks rantai pernafasan pada anak-anak muda ditemukan. Dengan demikian, arah baru telah terbentuk dalam struktur penyakit masa kanak-kanak: patologi mitokondria, miopati mitokondria, ensefalomiopati mitokondria.

Mitokondria adalah organel intraselular yang ada dalam bentuk beberapa ratus eksemplar di semua sel (kecuali eritrosit) dan menghasilkan ATP. Panjang mitokondria adalah 1,5 μm, lebarnya 0,5 μm. Pembaharuan mereka terjadi terus menerus sepanjang siklus sel. Organellum memiliki 2 membran - eksternal dan internal. Dari dalam inner celle lipatan, disebut cristae. Ruang interior mengisi matriks - substansi utama homogen atau berbutir halus dari sel. Ini berisi molekul DNA melingkar, RNA spesifik, butiran garam kalsium dan magnesium. Pada membran dalam, enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif (kompleks sitokrom b, c, a dan a3) dan transfer elektron tetap. Ini adalah membran transformasi energi yang mengubah energi kimia oksidasi substrat menjadi energi yang terakumulasi dalam bentuk ATP, creatine phosphate, dll. Enzim yang terlibat dalam pengangkutan dan oksidasi asam lemak terkonsentrasi pada membran luar. Mitokondria mampu melakukan reproduksi diri.

Fungsi utama mitokondria adalah oksidasi biologis aerobik (respirasi jaringan yang menggunakan sel oksigen) - sebuah sistem untuk menggunakan energi zat organik dengan pelepasan bertahapnya dalam sel. Dalam proses respirasi jaringan, ion hidrogen (proton) dan elektron secara berurutan ditransfer melalui berbagai senyawa (akseptor dan donor) ke oksigen.

Dalam proses katabolisme asam amino, karbohidrat, lemak, gliserol, karbon dioksida, air, asetil-koenzim A, piruvat, oksaloasetat, ketoglutarat terbentuk, yang kemudian memasuki siklus Krebs. Ion hidrogen yang terbentuk diterima oleh adenine nucleotides-adenine (NAD ⁺ ) dan flavin (FAD ⁺ ) nukleotida. Koenzim yang dipulihkan NADH dan FADH dioksidasi dalam rantai pernapasan, yang diwakili oleh 5 kompleks pernafasan.

Selama transfer elektron, energi disimpan dalam bentuk ATP, creatine-phosphate dan senyawa makroergik lainnya.

Rantai pernapasan diwakili oleh 5 kompleks protein, yang melaksanakan seluruh proses kompleks oksidasi biologis (Tabel 10-1):

• Kompleks pertama adalah NADH-ubiquinone reduktase (kompleks ini terdiri dari 25 polipeptida, sintesis 6 di antaranya dikodekan oleh mtDNA);
• Kompleks 2 - suksinat-ubiquinon-oksidoreduktase (terdiri dari 5-6 polipeptida, termasuk suksinat dehidrogenase, dikodekan hanya oleh mtDNA);
• 3 kompleks - sitokrom C-oksidoreduktase (memindahkan elektron dari koenzim Q ke kompleks 4, terdiri dari 9-10 protein, sintesis salah satunya dikodekan oleh mtDNA);
• Kompleks keempat - sitokrom oksidase [terdiri dari 2 sitokrom (a dan a3), dikodekan oleh mtDNA];
• Kompleks kelima adalah mitokondria H ⁺ -ATPase (terdiri dari 12-14 subunit, melakukan sintesis ATP).

Selain itu, elektron dari 4 asam lemak yang mengalami pengikatan beta-oksidasi protein pembawa elektron.

Proses penting lain dalam mitokondria adalah beta-oksidasi asam lemak, yang menghasilkan pembentukan asetil-KoA dan ester karnitin. Pada setiap siklus oksidasi asam lemak, 4 reaksi enzimatik terjadi.

Tahap pertama diberikan oleh asil-CoA dehidrogenase (rantai pendek, menengah dan panjang) dan 2 pembawa elektron.

Pada tahun 1963, ditetapkan bahwa mitokondria memiliki genom unik mereka sendiri, yang diwarisi dari garis ibu. Hal ini ditunjukkan oleh kromosom cincin kecil tunggal 16 569 bp panjang, mengkodekan 2 RNA ribosom, 22 RNA transport dan 13 subunit kompleks enzim dari rantai transpor elektron (tujuh di antaranya termasuk kompleks 1, satu sampai kompleks 3, tiga sampai kompleks 4, dua - ke kompleks 5). Sebagian besar protein mitokondria yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif (sekitar 70) dikodekan oleh DNA nuklir dan hanya 2% (13 polipeptida) yang disintesis dalam matriks mitokondria di bawah kendali gen struktural.

Struktur dan fungsi mtDNA berbeda dengan genom nuklir. Pertama, tidak mengandung intron, yang memberikan kepadatan gen yang tinggi dibandingkan dengan DNA nuklir. Kedua, kebanyakan mRNA tidak mengandung urutan 5'-3'-untranslated. Ketiga, mtDNA memiliki D-loop, yang merupakan wilayah peraturannya. Replikasi adalah proses dua langkah. Perbedaan kode genetik mtDNA dari nuklir juga terungkap. Terutama perlu dicatat bahwa ada sejumlah besar salinan yang pertama. Setiap mitochondria mengandung 2 sampai 10 eksemplar atau lebih. Mengingat fakta bahwa sel dapat memiliki ratusan dan ribuan mitokondria dalam komposisi mereka, mungkin ada 10.000 salinan mtDNA. Hal ini sangat sensitif terhadap mutasi dan pada saat ini tiga jenis perubahan tersebut telah diidentifikasi: mutasi titik protein yang mengkodekan gen mtDNA ( mutasi), mutasi titik gen mtDNA-tRNA (mutasi sy / 7) dan mtDNA besar (p- mutasi).

Biasanya, keseluruhan genotipe sel genom mitokondria identik (homoplasma), namun, ketika mutasi terjadi, sebagian genom tetap identik, dan yang lainnya berubah. Fenomena ini disebut heteroplasma. Manifestasi gen mutan terjadi ketika jumlah mutasi mencapai tingkat kritis tertentu (ambang batas), setelah itu terjadi pelanggaran proses bioenergetik seluler. Ini menjelaskan fakta bahwa dengan pelanggaran minimum, organ dan jaringan yang paling bergantung pada energi (sistem saraf, otak, mata, otot) akan mengalami penderitaan pertama-tama.

Gejala penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria ditandai oleh berbagai manifestasi klinis yang diucapkan. Karena sistem yang paling mudah menguap - sistem otot dan saraf, mereka terpengaruh pertama-tama, jadi tanda yang paling khas berkembang.

Gejala penyakit mitokondria

Klasifikasi

Klasifikasi tunggal penyakit mitokondria tidak ada karena ketidakpastian kontribusi mutasi genom nuklir terhadap etiologi dan patogenesisnya. Klasifikasi yang ada didasarkan pada 2 prinsip: partisipasi protein mutan dalam reaksi fosforilasi oksidatif dan apakah protein mutan dikodekan oleh DNA mitokondria atau nuklir.

Klasifikasi penyakit mitokondria

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnosis penyakit mitokondria

Studi morfologi dalam diagnosis patologi mitokondria sangat penting. Karena pentingnya informatif, seringkali diperlukan untuk melakukan biopsi otot dan pemeriksaan histokimia spesimen biopsi yang diperoleh. Informasi penting dapat diperoleh dengan pemeriksaan simultan material dengan mikroskop cahaya dan elektron.

Diagnosis penyakit mitokondria

[9], [10]

Pengobatan penyakit mitokondria

Sampai saat ini, pengobatan penyakit mitokondria yang efektif tetap merupakan masalah yang belum terselesaikan. Hal ini disebabkan beberapa faktor: kesulitan diagnosis dini, kurangnya pengetahuan tentang hubungan individu dalam patogenesis penyakit, kelangkaan beberapa bentuk patologi, tingkat keparahan kondisi pasien karena sifat lesi multisistem, sehingga sulit untuk mengevaluasi perawatan yang dilakukan, dan kurangnya pandangan terpadu tentang efektivitas terapi. Cara koreksi obat didasarkan pada pengetahuan yang didapat pada patogenesis bentuk individual penyakit mitokondria.

Pengobatan penyakit mitokondria