Mielin

Mielin merupakan formasi unik yang pengaturannya memungkinkan impuls listrik dihantarkan sepanjang serabut saraf dengan pengeluaran energi minimal. Selubung mielin merupakan struktur berlapis-lapis yang sangat terorganisasi yang terdiri dari membran plasma Schwann (di PNS) dan sel oligodendroglia (di SSP) yang sangat teregang dan dimodifikasi.

Kandungan air mielin sekitar 40%. Ciri khas mielin dibandingkan dengan sel lain adalah mielin mengandung rata-rata 70% lipid dan 30% protein (berdasarkan berat kering). Sebagian besar membran biologis memiliki rasio protein terhadap lipid yang lebih tinggi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lipid mielin sistem saraf pusat

Semua lipid yang ditemukan di otak tikus juga terdapat di mielin, yaitu tidak ada lipid yang terlokalisasi secara eksklusif di struktur nonmielin (kecuali lipid mitokondria spesifik difosfatidilgliserol). Hal yang sebaliknya juga berlaku - tidak ada lipid mielin yang tidak ditemukan di fraksi subselular otak lainnya.

Serebrosida merupakan komponen mielin yang paling umum. Kecuali pada tahap awal perkembangan, konsentrasi serebrosida di otak berbanding lurus dengan jumlah mielin di dalamnya. Hanya 1/5 dari total kandungan galaktolipid mielin yang terdapat dalam bentuk sulfat. Serebrosida dan sulfatida berperan penting dalam memastikan stabilitas mielin.

Mielin juga ditandai dengan kadar lipid utamanya yang tinggi - kolesterol, total galaktolipid, dan plasmalogen yang mengandung etanolamin. Telah ditetapkan bahwa hingga 70% kolesterol otak ditemukan dalam mielin. Karena hampir setengah dari materi putih otak mungkin terdiri dari mielin, jelas bahwa otak mengandung jumlah kolesterol terbesar dibandingkan dengan organ lain. Konsentrasi kolesterol yang tinggi di otak, terutama di mielin, ditentukan oleh fungsi utama jaringan saraf - untuk menghasilkan dan menghantarkan impuls saraf. Kandungan kolesterol yang tinggi dalam mielin dan keunikan strukturnya menyebabkan penurunan kebocoran ion melalui membran neuron (karena resistensinya yang tinggi).

Fosfatidilkolin juga merupakan komponen penting mielin, meskipun sfingomielin hadir dalam jumlah yang relatif kecil.

Komposisi lipid dari materi abu-abu dan materi putih di otak sangat berbeda dari mielin. Komposisi mielin otak pada semua spesies mamalia yang diteliti hampir identik; hanya ada sedikit perbedaan (misalnya, mielin tikus memiliki lebih sedikit sfingomielin daripada mielin sapi atau manusia). Ada juga beberapa variasi tergantung pada lokasi mielin; misalnya, mielin yang diisolasi dari sumsum tulang belakang memiliki rasio lipid terhadap protein yang lebih tinggi daripada mielin dari otak.

Mielin juga mengandung polifosfatidilinositol, yang trifosfoinositidanya mencakup 4 hingga 6% dari total fosfor dalam mielin dan difosfoinositida mencakup 1 hingga 1,5%. Komponen minor mielin meliputi sedikitnya tiga ester serebrosida dan dua lipid berbasis gliserol; beberapa alkana rantai panjang juga ada. Mielin mamalia mengandung 0,1 hingga 0,3% gangliosida. Mielin mengandung lebih banyak monosialogangliosida BM1 daripada yang ditemukan dalam membran otak. Mielin dari banyak organisme, termasuk manusia, mengandung gangliosida unik, sialosylgalactosylceramide OM4.

Lipid mielin pada PNS

Lipid mielin pada sistem saraf perifer dan pusat secara kualitatif serupa, tetapi terdapat perbedaan kuantitatif di antara keduanya. Mielin pada PNS mengandung lebih sedikit serebrosida dan sulfatida dan secara signifikan lebih banyak sfingomielin daripada mielin pada SSP. Menarik untuk dicatat adanya OMR gangliosida, yang merupakan karakteristik mielin pada PNS pada beberapa organisme. Perbedaan dalam komposisi lipid mielin pada sistem saraf pusat dan perifer tidak sepenting perbedaan komposisi proteinnya.

Protein mielin sistem saraf pusat

Komposisi protein mielin sistem saraf pusat lebih sederhana daripada komposisi protein membran otak lainnya dan sebagian besar diwakili oleh proteolipid dan protein dasar, yang membentuk 60-80% dari keseluruhan. Glikoprotein hadir dalam jumlah yang jauh lebih sedikit. Mielin sistem saraf pusat mengandung protein yang unik.

Mielin pada sistem saraf pusat manusia dicirikan oleh prevalensi kuantitatif dua protein: protein mielin kationik bermuatan positif (protein dasar mielin, MBP) dan protein proteolipid mielin (protein proteolipid mielin, PLP). Protein-protein ini merupakan komponen utama mielin pada sistem saraf pusat semua mamalia.

Proteolipid mielin PLP (protein proteolipid), juga dikenal sebagai protein Folch, memiliki kemampuan untuk larut dalam pelarut organik. Berat molekul PLP sekitar 30 kDa (Da - dalton). Urutan asam aminonya sangat konservatif, molekulnya membentuk beberapa domain. Molekul PLP mencakup tiga asam lemak, biasanya palmitat, oleat, dan stearat, yang terhubung ke radikal asam amino melalui ikatan ester.

Mielin sistem saraf pusat mengandung sedikit proteolipid lain, DM-20, yang dinamai berdasarkan berat molekulnya (20 kDa). Baik analisis DNA maupun penjelasan struktur primer telah menunjukkan bahwa DM-20 terbentuk melalui pembelahan 35 residu asam amino dari protein PLP. DM-20 muncul lebih awal dalam perkembangan daripada PLP (dalam beberapa kasus bahkan sebelum mielin muncul); selain peran strukturalnya dalam pembentukan mielin, DM-20 diperkirakan berpartisipasi dalam diferensiasi oligodendrosit.

Bertentangan dengan gagasan bahwa PLP diperlukan untuk pembentukan mielin multilamelar kompak, pembentukan mielin pada tikus knockout PLP/DM-20 terjadi hanya dengan penyimpangan kecil. Namun, tikus-tikus ini memiliki rentang hidup yang lebih pendek dan mobilitas umum yang terganggu. Sebaliknya, mutasi yang terjadi secara alami pada PLP, termasuk peningkatan ekspresinya (ekspresi berlebihan PLP normal), memiliki konsekuensi fungsional yang serius. Perlu dicatat bahwa sejumlah besar protein PLP dan DM-20 terdapat di SSP, messenger RNA untuk PLP juga terdapat di PNS, dan sejumlah kecil protein disintesis di sana tetapi tidak dimasukkan ke dalam mielin.

Protein kationik mielin (MCP) telah menarik perhatian para peneliti karena sifat antigeniknya - ketika diberikan kepada hewan, ia menyebabkan reaksi autoimun, yang disebut ensefalomielitis alergi eksperimental, yang merupakan model penyakit neurodegeneratif yang parah - multiple sclerosis.

Urutan asam amino MBP sangat terkonservasi dalam banyak organisme. MBP terletak di sisi sitoplasma membran mielin. Ia memiliki berat molekul 18,5 kDa dan tidak memiliki tanda-tanda struktur tersier. Protein utama ini menunjukkan mikroheterogenitas selama elektroforesis dalam kondisi basa. Sebagian besar mamalia yang diteliti mengandung sejumlah isoform MBP yang memiliki bagian umum yang signifikan dari urutan asam amino. Berat molekul MBP pada tikus dan mencit adalah 14 kDa. MBP dengan berat molekul rendah memiliki urutan asam amino yang sama di bagian N- dan C-terminal molekul seperti MBP lainnya, tetapi berbeda dalam reduksi sekitar 40 residu asam amino. Rasio protein utama ini berubah selama perkembangan: tikus dan mencit dewasa memiliki lebih banyak MBP dengan berat molekul 14 kDa daripada MBP dengan berat molekul 18 kDa. Dua isoform MBP lainnya, yang juga ditemukan pada banyak organisme, memiliki massa molekul masing-masing 21,5 dan 17 kDa. Keduanya terbentuk dengan penambahan urutan polipeptida sekitar 3 kDa ke struktur utamanya.

Pemisahan elektroforesis protein mielin mengungkap protein dengan berat molekul lebih tinggi. Jumlahnya bergantung pada jenis organisme. Misalnya, tikus dan mencit dapat mengandung hingga 30% protein tersebut dari jumlah total. Kandungan protein ini juga berubah bergantung pada usia hewan: semakin muda usianya, semakin sedikit mielin di otaknya, tetapi semakin banyak protein dengan berat molekul lebih tinggi yang dikandungnya.

Enzim 2' 3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase (CNP) menyumbang beberapa persen dari total kandungan protein mielin dalam sel-sel sistem saraf pusat. Jumlah ini jauh lebih banyak daripada jenis sel lainnya. Protein CNP bukanlah komponen utama mielin kompak; protein ini terkonsentrasi hanya di area tertentu dari selubung mielin yang terkait dengan sitoplasma oligodendrosit. Protein ini terlokalisasi dalam sitoplasma, tetapi sebagian darinya terkait dengan sitoskeleton membran - F-aktin dan tubulin. Fungsi biologis CNP mungkin untuk mengatur struktur sitoskeleton guna mempercepat proses pertumbuhan dan diferensiasi pada oligodendrosit.

Glikoprotein terkait mielin (MAG) merupakan komponen minor dari mielin murni, memiliki berat molekul 100 kDa, dan terdapat dalam sistem saraf pusat dalam jumlah kecil (kurang dari 1% dari total protein). MAG memiliki satu domain transmembran yang memisahkan bagian ekstraseluler molekul yang sangat terglikosilasi, yang terdiri dari lima domain mirip imunoglobulin, dari domain intraseluler. Struktur keseluruhannya mirip dengan protein adhesi sel neuron (NCAM).

MAG tidak terdapat dalam mielin multilamelar kompak, tetapi terletak di membran periakson oligodendrosit yang membentuk lapisan mielin. Ingat bahwa membran periakson oligodendrosit adalah yang paling dekat dengan membran plasma akson, tetapi kedua membran ini tidak menyatu, tetapi dipisahkan oleh celah ekstraseluler. Fitur lokalisasi MAG ini, serta fakta bahwa protein ini termasuk dalam superfamili imunoglobulin, menegaskan partisipasinya dalam proses adhesi dan transfer informasi (pensinyalan) antara aksolema dan oligodendrosit pembentuk mielin selama mielinisasi. Selain itu, MAG adalah salah satu komponen materi putih sistem saraf pusat, yang menghambat pertumbuhan neurit dalam kultur jaringan.

Dari glikoprotein lain pada materi putih dan mielin, glikoprotein mielin-oligodendrosit minor (MOG) perlu diperhatikan. MOG adalah protein transmembran yang mengandung satu domain mirip imunoglobulin. Tidak seperti MAG, yang terletak di lapisan dalam mielin, MOG terlokalisasi di lapisan permukaannya, sehingga dapat berpartisipasi dalam transmisi informasi ekstraseluler ke oligodendrosit.

Sejumlah kecil protein membran yang khas dapat diidentifikasi melalui elektroforesis gel poliakrilamid (misalnya tubulin). Elektroforesis beresolusi tinggi mengungkap keberadaan pita protein minor lainnya; ini mungkin disebabkan oleh keberadaan sejumlah enzim selubung mielin.

Protein mielin pada PNS

Mielin PNS mengandung beberapa protein unik serta beberapa protein yang sama dengan protein mielin SSP.

P0 merupakan protein utama mielin PNS, memiliki berat molekul 30 kDa, dan mencakup lebih dari separuh protein mielin PNS. Menarik untuk dicatat bahwa meskipun berbeda dari PLP dalam urutan asam amino, jalur modifikasi pascatranslasi, dan struktur, kedua protein tersebut sama pentingnya untuk pembentukan struktur mielin SSP dan PNS.

Kandungan MBP dalam mielin PNS adalah 5-18% dari total protein, berbeda dengan SSP yang porsinya mencapai sepertiga dari total protein. Keempat bentuk protein MBP yang sama dengan berat molekul masing-masing 21, 18,5, 17 dan 14 kDa, yang ditemukan dalam mielin SSP, juga terdapat dalam PNS. Pada hewan pengerat dewasa, MBP dengan berat molekul 14 kDa (menurut klasifikasi protein mielin perifer, dinamai "Pr") merupakan komponen paling signifikan dari semua protein kationik. Dalam mielin PNS, MBP dengan berat molekul 18 kDa juga terdapat (dalam hal ini, disebut "protein P1"). Perlu dicatat bahwa pentingnya keluarga protein MBP tidak sebesar untuk struktur mielin PNS seperti untuk SSP.

Glikoprotein mielin PNS

Mielin kompak pada PNS mengandung glikoprotein 22-kDa yang disebut protein mielin perifer 22 (PMP-22), yang jumlahnya kurang dari 5% dari total kandungan protein. PMP-22 memiliki empat domain transmembran dan satu domain glikosilasi. Protein ini tidak memainkan peran struktural yang signifikan. Akan tetapi, kelainan pada gen pmp-22 bertanggung jawab atas beberapa neuropatologi manusia yang diwariskan.

Beberapa dekade lalu, diyakini bahwa mielin membentuk selubung inert yang tidak melakukan fungsi biokimia apa pun. Namun, kemudian, sejumlah besar enzim yang terlibat dalam sintesis dan metabolisme komponen mielin ditemukan di mielin. Sejumlah enzim yang ada di mielin terlibat dalam metabolisme fosfoinositida: fosfatidilinositol kinase, difosfatidilinositol kinase, fosfatase yang sesuai dan kinase digliserida. Enzim-enzim ini menarik karena konsentrasi tinggi polifosfoinositida di mielin dan metabolismenya yang cepat. Ada bukti adanya reseptor kolinergik muskarinik, protein G, fosfolipase C dan E, dan protein kinase C di mielin.

Na/K-ATPase, yang mengangkut kation monovalen, dan 6'-nukleotidase telah ditemukan di mielin PNS. Kehadiran enzim ini menunjukkan bahwa mielin mungkin terlibat aktif dalam transportasi akson.