Mucopolysaccharidosis tipe 3

Mucopolysaccharidosis Type III (sinonim: sindrom Sanfilippo, kegagalan lisosom aN-asetil - mucopolysaccharidosis Sh A, asetil-CoA dan-glucosaminide-N-asetiltransferase - mucopolysaccharidosis III B, N-asetilglukosamin-6-sulfatase - mucopolysaccharidosis III C, sulfamidazy - mucopolysaccharidose III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologi

Frekuensi terjadinya sindrom Sanfilippo pada populasi adalah 1 per 70 000 kelahiran hidup.

[6], [7]

Penyebab mucopolysaccharidosis tipe 3

Mucopolysaccharidosis, tipe III - kelompok penyakit heterogen secara genetik yang diwarisi oleh tipe resesif autosomal. 

[8], [9], [10],

Patogenesis

Penyakit penyebab mutasi empat gen yang berbeda: lisosom aN-asetil (mucopolysaccharidosis III A), asetil-CoA dan-glucosaminide-N-asetiltransferase (mucopolysaccharidosis III B), lisosom N-asetilglukosamin-6-sulphatase (mucopolysaccharidosis III C) sulfamidazy (mucopolysaccharidosis III D). Semua enzim terlibat dalam metabolisme heparan sulfat.

Gen heparan-N-sulfatase-SGSH-terletak pada lengan panjang kromosom 17-17q25.3. 75,3% mutasi yang diketahui saat ini pada gen SGSH adalah mutasi titik. Mutasi yang sering terjadi pada populasi Eropa - R74C (56% di Polandia dan 21% di Jerman) dan R245H (56% di Belanda) dijelaskan.

Frekuensi mutasi R74C adalah 47,5%, mutasi R245H adalah 7,5%. Dua mutasi lainnya, delll35G dan N389S, bersama-sama menyumbang 21,7% alel mutan.

Gen aN-acetyl-glukosaminidase, NAGLU, terletak pada lengan panjang kromosom 17-17q21. 69% mutasi yang ditemukan pada gen NAGLU adalah mutasi missense dan nonsense, 26,3% adalah penghapusan dan insersi kecil. Gen asetil-CoA-cc-glucosaminide-N-acetyltransferase, HGSNAT, terletak pada lengan pendek kromosom 8-8p11. Gen hanya dicirikan pada tahun 2006 dan sampai saat ini, hanya ada beberapa mutasi.

Gen N-asetil-glukosamin-6-sulfatase - GNS - terletak pada lengan panjang kromosom 12 - 12ql4. Ada 12 pasien dengan mucopolysaccharidosis IIID yang terdaftar di dunia. Ada 4 mutasi pada gen GNS.

Dengan semua subtipe mucopolysaccharidosis III, degradasi heparan sulfat, yang merupakan bagian dari struktur membran sel, termasuk membran neuron, terdegradasi, yang berkorelasi dengan proses neurodegeneratif yang parah yang disebabkan oleh atrofi korteks. Diare kronis dijelaskan dengan keterlibatan dalam proses patologis sistem saraf otonom bersamaan dengan disfungsi mukosa usus. Kehilangan pendengaran sensorineural mungkin disebabkan oleh tiga penyebab: otitis sering, kelainan pada ossicles pendengaran dan anomali telinga bagian dalam. Kekakuan sendi adalah akibat dari deformasi metafisis, penebalan kapsul sendi merupakan sekunder akibat pengendapan glikosaminoglikan dan fibrosis di dalamnya. Perbedaan intrasyndromik dalam tingkat keparahan penyakit ini semata-mata disebabkan oleh aktivitas fungsional residu dari enzim mutan: semakin tinggi, semakin mudah penyakit berkembang.

[11], [12], [13], [14], [15]

Gejala mucopolysaccharidosis tipe 3

Polimorfisme klinis pada sindrom Sanfilippo kurang jelas dibandingkan pada jenis mucopolysaccharidosis lainnya. Ditandai dengan perkembangan penyakit yang lambat, gangguan neurologis berat dengan gejala parah dari organ dalam dan sistem lainnya.

Gejala awal penyakit biasanya muncul pada usia 2-6 tahun pada anak dengan perkembangan normal sebelumnya. Gejala manifestasi meliputi regresi perkembangan psikomotor dan wicara, gangguan kejiwaan dalam bentuk pengembangan sindrom hiperaktif, perilaku autistik atau agresif, gangguan tidur; anak menjadi ceroboh dan lalai.

Gejala umum lainnya adalah hirsutisme, rambut keras, hepatosplenomegali ringan, kelainan valgus pada ekstremitas, leher pendek. Pembentukan fitur wajah kasar oleh jenis gargoilisme dan kelainan bentuk skeletal oleh tipe multiple dysostosis dinyatakan dengan buruk pada mucopolysaccharidosis III dibandingkan dengan jenis mucopolysaccharidosis lain yang ditandai dengan fenotipe Hurler. Pertumbuhan, sebagai suatu peraturan, sesuai dengan usia, dan kekakuan sendi jarang menyebabkan pelanggaran fungsi mereka. Kebanyakan pasien sering mengalami osteoporosis dan osteomalacia. Gangguan kerangka sekunder adalah risiko patah tulang patologis yang tinggi. Kelainan psikoneurologis yang kasar paling sering diamati pada tahun ke-6-10 kehidupan, menyebabkan kelalaian sosial yang parah. Kehilangan pendengaran neurosensori progresif melekat pada semua pasien dengan bentuk penyakit berat dan sedang. Kejang diamati pada hampir semua pasien seiring perkembangan penyakit.

Jalannya penyakit ini berkembang dengan cepat, kebanyakan pasien tidak bertahan sampai usia 20 tahun. Hal ini diyakini bahwa mucopolysaccharidosis IIIA adalah tipe yang paling umum dan parah dari sindrom ini.

Formulir

Ada empat bentuk nosologis yang berbeda dalam tingkat manifestasi manifestasi klinis dan defek biokimia primer.

[16], [17], [18]

Diagnostik mucopolysaccharidosis tipe 3

Diagnosis mucopolysaccharidosis III dikonfirmasi dengan menentukan tingkat ekskresi glukosaminin urin dan pengukuran aktivitas enzim. Dalam kasus mucopolysaccharidosis III, ekskresi total glikosaminoglikan dalam urin meningkat dan hipereksitansi heparan sulfat diamati. Aktivitas enzim lisosom yang sesuai dengan subtipe mucopolysaccharidosis III tertentu diukur pada leukosit atau kultur fibroblas kulit dengan menggunakan substrat fluorogenik buatan.

Diagnosis pralahir dimungkinkan dengan mengukur aktivitas enzim dalam sampling villus chorionic pada minggu kehamilan 9-11 dan / atau dengan menentukan spektrum glikosaminoglikan dalam cairan amnion pada minggu kehamilan 20-22. Bagi keluarga dengan genotipe yang diketahui, adalah mungkin untuk melakukan diagnostik DNA pada tahap awal kehamilan.

[19], [20], [21]

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding dilakukan baik dalam kelompok mucopolysaccharidosis dan dengan penyakit akumulasi lisosomal lainnya: mucolipidosis, galaktosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fukosidosis, GM1-gangliosidosis.

Pengobatan mucopolysaccharidosis tipe 3

Sampai saat ini, terapi efektif untuk mucopolysaccharidosis III belum dikembangkan. Terapi simtomatik diindikasikan.