Mucopolysaccharidosis, tipe I: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Mucopolysaccharidosis, tipe I (Sinonim: defisiensi enzim lysosomal aL-iduronidase, sindrom Hurler, Gurler-Scheye dan Sheie).

Mucopolysaccharidosis, tipe I - adalah penyakit resesif autosomal yang diakibatkan oleh penurunan aktivitas lysosomal aL-iduronidase, yang terlibat dalam metabolisme glikosaminoglikan. Penyakit ini ditandai dengan gangguan progresif dari organ dalam, sistem tulang, gangguan psikoneurologis dan kardiopulmoner.

Kode ICD-10

• E76 Gangguan metabolisme glycosaminoglycan.
• E76.0 Mucopolysaccharidosis, tipe I.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidosis Saya adalah penyakit panetnik dengan frekuensi populasi rata-rata 1 per 90.000 kelahiran hidup. Kejadian rata-rata sindrom Hurler di Kanada adalah 1 per 100.000 kelahiran hidup, sindrom Hurler-Scheye adalah 1 di 115.000, dan sindrom Scheye adalah 1 per 500.000.

Klasifikasi

Bergantung pada tingkat keparahan gejala klinis penyakit ini, ada tiga bentuk mucopolysaccharidosis I: sindrom Hurler, Gurler-Scheye dan Sheie.

Penyebab mucopolysaccharidosis tipe I

Mucopolysaccharidosis I adalah penyakit resesif autosomal yang terjadi sebagai akibat mutasi pada gen struktural lysosomal alpha-L-iduronidase.

Gen alpha-L-iduronidazy - IDUA - terletak pada lengan pendek kromosom 4 pada 4r16.3 lokus. Sampai saat ini, ada lebih dari 100 mutasi berbeda pada gen IDUA. Jumlah mutasi yang diketahui lazim terjadi pada berbagai ekson gen IDUA. Bagi bule dicirikan oleh dua mutasi Q70X dan W402X.

Mutasi yang paling umum di antara pasien dari populasi Rusia adalah mutasi Q70X. Frekuensi adalah 57%, yang sebanding dengan frekuensi Q70X pada populasi Skandinavia (62%). Frekuensi mutasi W402X, yang terjadi pada 48% kasus mucopolysaccharidosis I di sejumlah populasi Eropa, di populasi Rusia adalah 5,3%.

Patogenesis mucopolysaccharidosis tipe I

Enzim aL-iduronidaza yang terlibat dalam metabolisme dua glikosaminoglikan - sulfat dermatan dan sulfat heparan. Karena asam iduronic adalah anggota sulfat dermatan dan sulfat heparan, di penyakit ini pembusukan vnutrilizosomny rusak glikosaminoglikan ini, yang menumpuk di lisosom di mana-mana: di tulang rawan, tendon, periosteum, endocardium dan dinding pembuluh, hati, limpa dan jaringan saraf. Edema pial menyebabkan ruang oklusi subarachnoid parsial, yang menghasilkan dalam dan luar hydrocephalus yang progresif.

Sel-sel korteks serebral, talamus, batang, tanduk anterior terpengaruh. Kekakuan sendi adalah akibat dari deformasi metafisis, penebalan kapsul sendi merupakan sekunder akibat pengendapan glikosaminoglikan dan fibrosis di dalamnya. Obstruksi saluran pernafasan merupakan konsekuensi penyempitan trakea, penebalan pita suara, redundansi pada jaringan edematous pada saluran pernapasan bagian atas.

Gejala mucopolysaccharidosis tipe I

Mucopolysaccharidosis, tipe IH (sindrom Hurler)

Pada pasien dengan sindrom Hurler, tanda-tanda klinis pertama penyakit muncul pada tahun pertama kehidupan, dengan puncak demonstrasi dari 6 sampai 12 bulan. Dalam beberapa kasus, dari lahir ada sedikit pembesaran hati, pusar atau inguinalis-skrotum hernia. Biasanya diagnosis adalah antara usia 6 sampai 24 bulan. Perubahan karakteristik dalam menghadapi fitur jenis gargoilizma akan menjadi jelas pada akhir tahun pertama kehidupan: kepala besar, menonjol gundukan frontal, jembatan hidung yang luas, saluran hidung pendek dengan bagian dalam-out lubang hidung, berpisah bibir, lidah besar, bibir tebal, hiperplasia gingiva, gigi tidak teratur. Gejala umum lainnya manifestnye - kekakuan sendi kecil dan besar, kyphosis dari tulang belakang lumbar (lumbar Gibus), otitis kronis dan sering infeksi dari penyakit saluran pernapasan bagian atas. Hampir semua pasien dengan sindrom Hurler, serta jenis lain dari mucopolysaccharidosis, kulit kencang nuansa. Hipertrikosis sering ditemukan. Pada pasien individu di bawah usia 1 tahun, penyakit ini memulai debutnya dengan perkembangan gagal jantung kongestif yang disebabkan oleh fibroelastosis endocardial. Sebagai penyakit berlangsung bergabung gejala sugestif keterlibatan dalam proses patologis dari organ internal, kardiovaskular, paru, sistem saraf pusat dan perifer. Memimpin gejala neurologis - menurun intelijen, perkembangan bicara tertunda, perubahan tonus otot, refleks tendon, saraf kranial, dikombinasikan konduktif dan sensorineural kehilangan pendengaran. Ventrikulomegali progresif sering menyebabkan perkembangan berkomunikasi hidrosefalus. Pada akhir pertama dan awal tahun kedua kehidupan muncul murmur jantung, dan kemudian membentuk cacat jantung aorta dan mitral yang diperoleh. Pada akhir tahun kedua kehidupan mengungkapkan hepatosplenomegali dan karakteristik gangguan skeletal menurut jenis beberapa dysostosis: leher pendek, retardasi pertumbuhan, jumlah platispondiliyu, lumbal Gibus, kekakuan sendi kecil dan besar, hip dysplasia, valgus deformitas sendi, perubahan dari sikat dari jenis "bercakar kaki", deformasi dada dalam bentuk gentong atau berbentuk lonceng. Seringkali ada kekeruhan progresif kornea, megalocornea, glaukoma, disc optik kongestif dan / atau atrofi parsial mereka.

Tanda-tanda radiologis awal - deformasi tulang rusuk (dengan tipe "mendayung") dan deformasi ovoid pada badan vertebra, trafik berlebihan diaphysis tulang tubular panjang dikombinasikan dengan ketidakcukupannya pada metafisis dan epifisis. Sebagai penyakit berlangsung terbentuk penebalan macrocephaly calvarial tulang, lyambdovidnogo penutupan dini jahitan tengkorak dan sagital, mengurangi ekspansi orbit sella sandaran. Pasien meninggal biasanya pada usia hingga 10 tahun akibat penyumbatan saluran pernafasan, infeksi saluran pernafasan, gagal jantung.

Mucopolysaccharidosis ketik IH / S (Hurler-Scheie sindrom) klinis fenotipe-Hurler sindrom Sheye menempati sebuah posisi perantara antara sindrom Hurler dan Sheye, hal ini ditandai dengan gangguan progresif lambat dari jeroan, tulang, penurunan paru-paru atau kurangnya kecerdasan. Penyakit ini biasanya debut pada usia 2-4 tahun. Gangguan klinis utama - gagal jantung dan pengembangan sindrom saluran napas atas obstruktif. Beberapa pasien mengalami spondylolisthesis total, yang dapat menyebabkan kompresi sumsum tulang belakang. Kebanyakan pasien bertahan hidup dalam dekade ketiga kehidupan. Penyebab utama kematian - kardiovaskular akut dan insufisiensi paru.

Mucopolysaccharidosis, tipe IS (Scheye syndrome)

Klasifikasi awal mucopolysaccharidosis, sebelum pembukaan sindrom cacat biokimia utama Sheye, diisolasi sebagai jenis yang terpisah - V. Sindrom mucopolysaccharidosis Sheye - paling ringan dari perjalanan penyakit antara lain bentuk mucopolysaccharidosis I, hal itu ditandai dengan kekakuan sendi, cacat jantung aorta, kornea berkabut, dan tanda-tanda beberapa dysostosis tulang. Gejala pertama biasanya muncul antara usia 5 dan 15 tahun. Memimpin gejala klinis - gangguan tulang dalam bentuk kekakuan sendi untuk pengembangan carpal tunnel syndrome. Gangguan tetes mata termasuk opacity kornea, glaukoma dan retinitis pigmentosa. Gangguan pendengaran sensorineural - komplikasi akhir penyakit. Sindrom napas atas obstruktif sering menyebabkan tidur apnea, yang dalam beberapa kasus mengharuskan pembentukan trakeostomi. Mielopati sumsum tulang belakang serviks kurang umum daripada di Hurler sindrom-Sheye. Sering menandai stenosis aorta dengan insufisiensi sirkulasi darah dan hepatosplenomegali. Intelijen dengan sindrom ini tidak menderita atau menonton gangguan kognitif ringan.

Diagnosis mucopolysaccharidosis tipe I

Penelitian laboratorium

Diagnosis biokimia konfirmatori mucopolysaccharidosis I terdiri dari penentuan tingkat ekskresi glycosaminoglycan urin dan pengukuran aktivitas lysosomal aL-iduronidase. Ekskresi total Glycosaminoglycans dalam urin meningkat. Juga, hipereksipresi dermatan sulfat dan heparan sulfat diamati. Aktivitas aL-iduronidase diukur dalam leukosit atau dalam kultur fibroblas kulit dengan menggunakan substrat fluorogenik atau kromogenik buatan.

Diagnosis pralahir dimungkinkan dengan mengukur aktivitas aL-iduronidase dalam pengambilan sampel villus chorionic pada minggu kehamilan 9-11 dan / atau menentukan spektrum GAG dalam cairan amnion pada minggu kehamilan 20-22 minggu. Bagi keluarga dengan genotip yang diketahui, adalah mungkin untuk melakukan diagnostik DNA.

Penelitian fungsional

Ketika X-ray pada pasien dengan sindrom ini, Hurler menunjukkan tanda khas dari apa yang disebut multiple bone dysostosis. Dengan MRI otak, beberapa kista ditemukan di daerah periventrikular dari otak putih, korpus callosum, ganglia basal yang kurang sering, tanda-tanda hidrosefalus; Dalam kasus yang jarang terjadi - malformasi otak dalam bentuk lissencephaly, malformasi Dandy Walker.

Diagnostik diferensial

Diagnosis banding dilakukan baik di dalam kelompok mucopolysaccharidosis dan dengan penyakit akumulasi lisosomal lainnya: dosis mucolipid, galaktosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fukosidosis, GM1-gangliosidosis.

Pengobatan mucopolysaccharidosis tipe I

Dalam sindrom Gurler, transplantasi sumsum tulang diperlihatkan, yang secara dramatis dapat mengubah jalannya penyakit dan memperbaiki prognosisnya, namun prosedur ini memiliki banyak komplikasi dan dilakukan pada tahap awal penyakit ini, terutama pada usia hingga 1,5 tahun. Saat ini, obat telah dikembangkan untuk terapi penggantian enzim mucopolysaccharidosis I-aldurazim ( Aldurazyme , Genzyme), yang terdaftar di Eropa, Amerika Serikat, Jepang; Ini digunakan untuk mengobati gangguan syaraf ekstra pada mucopolysaccharidosis I. Obat ini ditunjukkan untuk koreksi bentuk lembut mucopolysaccharidosis I (sindrom Hurler-Scheye dan Sheie). Obat ini diberikan mingguan, intravena, menetes, perlahan, dengan dosis 100 unit / kg. Untuk pengobatan sindrom Hurler dengan komplikasi neurologis berat, obat ini kurang efektif, karena enzim tersebut tidak menembus sawar darah otak.

[1], [2]