Mucopolysaccharidosis, tipe II: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Mucopolysaccharidosis, tipe II (sinonim: kekurangan enzim dari lysosomal iduronate-2-sulfatase (aL-iduronosulfate sulfatase), sindrom Gunther (pemburu)).

Mucopolysaccharidosis, tipe II - penyakit resesif yang terkait dengan kromosom X, yang diakibatkan oleh penurunan aktivitas lysosomal idononate-2-sulfatase, yang terlibat dalam metabolisme glikosaminoglikan. MPS II ditandai dengan gangguan psikoneurologis progresif, hepatosplenomegali, gangguan kardiopulmoner, kelainan tulang. Sampai saat ini, 2 kasus penyakit pada anak perempuan terkait dengan inaktivasi kromosom X normal kedua, telah dijelaskan.

Kode ICD-10

• E76 Gangguan metabolisme glycosaminoglycan.
• E76.1 Mucopolysaccharidosis, tipe II.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidosis II adalah penyakit panetnik dengan kejadian rata-rata di dunia hingga 1 dari 75.000 bayi baru lahir. Kejadian penyakit pada populasi berkisar antara 1 dari 165.000 (Australia) sampai 1 dari 34.000 (Israel) pada anak laki-laki yang baru lahir.

Penyebab dan patogenesis mucopolysaccharidosis II

Perkembangan mucopolysaccharidosis II disebabkan oleh mutasi pada gen struktural IDS-2-sulfatase lisosomal, yang terletak pada lengan panjang kromosom X pada lokus Xq28. Lebih dari 300 mutasi berbeda pada gen IDS sekarang telah dijelaskan. 53,4% mutasi adalah mutasi putus-putus (omong kosong dan omong kosong), 26,1% adalah penghapusan dan sisipan kecil, 11,2% adalah delesi utama dan penataan ulang gen IDS, 9,3% adalah mutasi dari situs sambatan. Sebagian besar mutasi yang ditemukan unik. Untuk pasien Rusia, analisis DNA terhadap gen IDS menunjukkan bahwa delesi dan penataan ulang gen IDS hanya 5,4% dari jumlah mutasi yang ditemukan.

Dalam literatur, mutasi yang relatif sering terjadi pada gen IDS yang terbentuk di daerah dinarleotida CpG (yang disebut "titik panas" mutagenesis) dijelaskan. Frekuensi mutasi tersebut adalah 15,2%. Menurut data agregat dari berbagai laboratorium di dunia, sekitar 5% kasus penyakit Gunther disebabkan oleh mutasi yang muncul de novo. Mutasi gen genososomal idononat-2-sulfatase menyebabkan terganggunya struktur dan / atau fungsi enzim dan akumulasi glikosaminoglikan, dermatan sulfat dan heparan sulfat pada lisosom. Patogenesis sindrom Gunter mirip dengan patogenesis sindrom Hurler.

Gejala mucopolysaccharidosis II

Fenotip klinis sangat heterogen dan agak kondisional terbagi menjadi bentuk berat dan ringan, yang sebenarnya merupakan rangkaian fenotip klinis yang berbeda dalam tingkat keparahannya. Pada pasien dengan mucopolysaccharidosis II yang parah, gejala klinis yang serupa dengan sindrom Hurler diamati, namun tidak ada pemborosan kornea pada sindrom Gunther dan perkembangan penyakit ini lebih lambat. Biasanya bentuk sindrom Gunther yang parah bermanifestasi pada usia 1 sampai 3 tahun. Pada pasien tersebut, pada tahun kedua kehidupan, ada perubahan pada fitur wajah seperti gargoyleism, retardasi pertumbuhan, tanda-tanda disponosis tulang ganda, dan penurunan kecerdasan. Seringkali ada "bintik Mongoloid" di daerah lumbosakral, hirsutisme, penonjolan dan penebalan kulit. Pada beberapa pasien, perubahan lokal pada kulit dicatat dalam bentuk formasi menyerupai herpes zoster berwarna gading, biasanya terletak di daerah interscapular, sternum, leher dan simetris sepanjang garis aksilaris belakang. Perubahan kulit semacam itu khusus untuk jenis mucopolysaccharidosis ini. Sebagian besar pasien memiliki gangguan gastroenterologis berupa diare kronis. Di antara kelainan neurologis sering mengamati gejala hidrosefalus yang progresif, paraplegia spastik akibat kompresi sumsum tulang belakang dan tuli progresif. Sama seperti dengan sindrom Hurler. Perhatikan hepatosplenomegali, kekakuan persendian besar dan kecil, gangguan kardiopulmoner. Hasil mematikan biasanya terjadi pada dekade kedua kehidupan dari gangguan neurologis progresif.

Bentuk paru sangat mirip dengan sindrom Scheye (MPS IS); karena ditandai dengan kecerdasan normal dengan patologi somatik yang perlahan berkembang dan perlahan mengalami multiple bone dysostosis. Penyakit ini bermanifestasi pada usia 3-8 tahun atau dalam kasus bentuk jinak dalam 10-15 tahun. Gejala klinis utama dari bentuk penyakit ini adalah sindrom pernapasan bagian atas obstruktif, didapat cacat jantung, gangguan pendengaran, kekakuan sendi. Harapan hidup bervariasi dalam rentang yang sangat luas dan tergantung pada tingkat keparahan patologi somatik: dapat menjadi normal (dijelaskan oleh pasien berusia 87 tahun), namun dapat dikurangi secara signifikan (dekade ketiga dekade kehidupan). Penyebab paling umum kematian adalah gagal jantung atau penyumbatan saluran napas.

Diagnosis mucopolysaccharidosis II

Penelitian laboratorium

Untuk mengkonfirmasi penyakit Hunter, penentuan dibuat dari tingkat ekskresi glikosaminoglikan dalam urin dan pengukuran aktivitas lisatomial idononat-2-sulfatase. Dalam kasus mucopolysaccharidosis II dalam urin, ekskresi total glycosaminoglycans meningkat dan terjadi hiperekspresi dermatan sulfat dan heparan sulfat. Aktivitas iduronat-2-sulfatase diukur dalam leukosit atau kultur fibroblas kulit dengan menggunakan substrat fluorogenik buatan. Mengingat prevalensi mutasi unik pada gen IDS, melakukan analisis DNA adalah prosedur diagnostik yang sangat panjang dan kompleks. Penentuan cacat molekuler yang menyebabkan penyakit Hunter lebih merupakan kepentingan ilmiah, berkontribusi pada pemahaman korelasi fenotipe-genotipik pada penyakit dan, mungkin, penciptaan kriteria seleksi tertentu untuk perawatan efektif selanjutnya. Jika perlu, untuk perawatan, definisi pengangkutan, atau jika diagnosis pralahir direncanakan pada keluarga yang terbebani, mungkin dilakukan pencarian individu untuk mutasi keluarga.

Dalam kasus mucopolysaccharidosis II, metode diagnosis DNA tidak langsung berdasarkan penyelidikan lokus kromosom X yang dekat dengan gen IDS juga dapat digunakan .

Diagnosis pralahir dimungkinkan dengan mengukur aktivitas iduronat-2-sulfatase dalam pengambilan sampel villus chorionic pada minggu kehamilan 9-11 dan / atau menentukan spektrum GAG dalam cairan amnion pada minggu kehamilan 20-22 minggu. Bagi keluarga dengan genotipe atau distribusi polimorfik dari kromosom X yang diketahui, mungkin dilakukan diagnostik DNA pada tahap awal kehamilan.

Penelitian fungsional

Dengan MRI otak pada pasien dengan mucopolysaccharidosis II, peningkatan intensitas sinyal pada proyeksi zat putih, ventrikulomegali, perluasan ruang perivaskular dan subarachnoid diamati.

Diagnostik diferensial

Diagnosis banding dilakukan baik dalam kelompok mucopolysaccharidosis dan dengan penyakit akumulasi lisosomal lainnya: mucolipidosis, galaktosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fukosidosis, GM1-gangliosidosis.

Pengobatan mucopolysaccharidosis II

Terapi simtomatik dilakukan. Persiapan idursulfase (elapraza) terdaftar di negara-negara Eropa, Amerika Serikat untuk pengobatan mucopolysaccharidosis, tipe II (penyakit Hunter). Obat ini diindikasikan untuk koreksi tingkat keparahan penyakit ringan dan sedang dan komplikasi ekstra syaraf dalam bentuk parah. Obat ini diberikan mingguan, intravena, dengan penurunan, dengan dosis 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]