Multiple sclerosis: penyebab dan patogenesis

Penyebab Multiple Sclerosis

Penyebab multiple sclerosis tetap tidak diketahui. Tidak ada bukti pasti bahwa virus atau agen infeksi lainnya adalah satu-satunya penyebab penyakit ini. Meskipun demikian, virus dianggap sebagai faktor etiologi yang paling mungkin untuk penyakit ini, yang dikonfirmasi oleh data epidemiologi dan beberapa sifatnya yang terkenal. Virus tertentu dapat mempengaruhi keadaan sistem kekebalan tubuh, bertahan dalam bentuk laten di sistem saraf pusat dan menyebabkan proses pelonggaran di sistem saraf pusat. Selain itu, menurut beberapa data, pada pasien dengan multiple sclerosis ada reaktivitas kekebalan tubuh yang berubah pada beberapa virus yang sering terjadi, termasuk reaksi intensif terhadap virus campak. Model persistensi virus dalam sistem saraf pusat dapat berfungsi sebagai panencephalitis sklerosis subakut - komplikasi infeksi campak yang jarang terjadi, yang diwujudkan bertahun-tahun setelah resolusi penyakit yang berhasil secara lahiriah. Beberapa virus dan beberapa bakteri dapat dikaitkan dengan perkembangan ensefalomielitis diseminata akut (OMEM). Ini biasanya merupakan penyakit demyelinating monofasik, secara patomorfologis mirip dengan multiple sclerosis, namun tidak identik dengannya. Diasumsikan bahwa virus wabah taring, yang dekat dengan virus campak, adalah "dampak utama multiple sclerosis" oleh Kurtzke, yang penduduk asli Kepulauan Faroe telah dikontrak dari anjing yang dibawa ke pulau-pulau oleh tentara Inggris. Virus encephalomyelitis tikus Tayler yang terkait dengan picornavirus adalah model eksperimental dari penolakan rejim sistem saraf pusat pada hewan pengerat, penghuni alami mereka.

[1], [2], [3], [4]

Kemungkinan mekanisme turunan akibat virus

• Paparan virus langsung
• Penetrasi virus menjadi oligodentrocytes atau sel Schwann menyebabkan demyelination karena lisis sel atau perubahan metabolisme sel.
• Pemusnahan membran myelin oleh virus atau produknya
• Respon kekebalan yang disebabkan virus
• Antibodi produksi dan / atau respons yang dimediasi sel sebagai respon terhadap antigen virus pada membran sel
• Sensitisasi organisme inang terhadap antigen myelin
• Dekomposisi myelin di bawah pengaruh infeksi dengan masuknya fragmen ke dalam aliran darah total
• Penggabungan antigen myelin ke dalam amplop virus
• Modifikasi antigen membran myelin
• Antigen reaksi silang virus myelin dan protein
• Demyelination sebagai side process
• Disfungsi mekanisme regulasi sistem kekebalan tubuh di bawah pengaruh virus

Penyakit ini, mirip dengan bentuk spinal multiple sclerosis, disebabkan oleh retrovirus, tipe virus sel T manusia lymphotropic I. Penyakit ini dikenal di berbagai wilayah geografis seperti paraparesis spastik tropis atau HIV terkait myelopathy. Baik paraparesis spastik tropis dan mielopati terkait HIV adalah mielopati progresif lambat yang ditandai dengan vaskulopati dan demielinisasi. Bukti bahwa multiple sclerosis disebabkan oleh retrovirus tetap tidak meyakinkan, terlepas dari fakta bahwa sekuens DNA dari tipe virus l-trofotropik T-sel manusia telah terdeteksi pada beberapa pasien dengan multiple sclerosis. Kehilangan besar-besaran yang terkait dengan infeksi subakut dengan virus herpes simpleks tipe 6 juga dijelaskan. Menurut beberapa data, pengembangan multiple sclerosis dapat dikaitkan dengan beberapa bakteri, khususnya - chlamydia, tetapi mereka juga memerlukan konfirmasi.

Peran faktor genetik dalam pengembangan multiple sclerosis

Peran faktor ras dan etnik dalam pembentukan predisposisi multiple sclerosis sulit dipisahkan dari pengaruh faktor eksternal. Dengan demikian, keturunan imigran dari Skandinavia dan Eropa Barat, yang ditandai dengan risiko multiple sclerosis yang tinggi, menetap di Kanada, wilayah utara dan barat Amerika Serikat, di mana juga terdapat prevalensi multiple sclerosis yang relatif tinggi. Meski Jepang berada pada jarak yang sama dari khatulistiwa, prevalensi multiple sclerosis di negara ini rendah. Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa risiko pengembangan penyakit ini tidak sama untuk kelompok etnis yang berbeda yang tinggal di zona yang sama. Dengan demikian, penyakit ini jarang terjadi pada orang Afrika kulit hitam dan tidak dikenal di beberapa populasi Aborigin asli, termasuk orang Eskimo, Inuit, Indian, Aborigin Australia, suku Maori di Selandia Baru atau suku Saami.

Penanda genetik predisposisi multiple sclerosis terungkap dalam penelitian tentang kasus kembar dan keluarga dari penyakit ini. Di negara-negara Barat, kerabat terdekat pasien (orang-orang dengan derajat pertama kekerabatan) berisiko sakit 20-50 kali lebih tinggi daripada rata-rata populasi. Tingkat konkordansi pada kembar identik, menurut beberapa penelitian, kira-kira 30%, sedangkan pada kasus kembar fraternal dan saudara kandung lainnya, kurang dari 5%. Terlebih lagi, ditunjukkan bahwa tingkat konkordansi pada kembar identik mungkin lebih tinggi bila mempertimbangkan kasus di mana Terapi Resonansi Ganda (MRI) menunjukkan lesi asimtomatik di otak. Dalam penelitian ini, gambaran klinis atau tingkat keparahan penyakit tidak tergantung pada sifat keluarganya. Gen spesifik yang terkait dengan multiple sclerosis tidak dikenali, dan jenis penularan penyakit ini sesuai dengan pewarisan poligenik.

Pemutaran genom

Untuk mengidentifikasi kemungkinan gen multiple sclerosis, penelitian multicentre dilakukan yang melakukan skrining seluruh genom. Dalam penelitian ini, lebih dari 90% genom manusia telah diuji, namun penanda genetik penyakit ini belum terdeteksi. Pada saat yang sama itu mengungkapkan hubungan genetik dengan daerah HLA pada lengan pendek kromosom 6 (6r21), yang bertepatan dengan data pada peningkatan kerentanan terhadap beberapa individu sclerosis membawa alel spesifik HLA Sementara peneliti Amerika dan Inggris telah menunjukkan hubungan yang cukup kuat dengan daerah HLA Ilmuwan Kanada tidak menemukan hubungan seperti itu, namun, seperti ilmuwan Finlandia, mereka mengungkapkan adanya hubungan yang kuat dengan gen yang dilokalisasi pada lengan pendek kromosom ke-5. Diketahui bahwa beberapa alel HLA dikaitkan dengan risiko multiple sclerosis yang lebih tinggi, terutama haplotipe HLA-DR2 (subtipe Drw15). Risiko pengembangan multiple sclerosis pada orang kulit putih Eropa dan Amerika Utara yang membawa alel DR2 empat kali lebih tinggi daripada rata-rata populasi. Namun, nilai prediktif dari sifat ini terbatas, karena 30-50% pasien dengan multiple sclerosis adalah DR2-negatif, dan di sisi lain, DR2 terdeteksi pada 20% individu pada populasi umum.

Faktor risiko lainnya untuk pengembangan multiple sclerosis

Risiko pengembangan multiple sclerosis pada usia muda pada wanita adalah 2 kali lebih tinggi dari pada pria. Tapi setelah 40 tahun, rasio seks di antara pasien dengan multiple sclerosis disamakan. Periode risiko tertinggi untuk mengembangkan penyakit ini jatuh pada dekade ke 6-6, walaupun beberapa kasus sklerosis multipel pada anak kecil dan orang tua telah dilaporkan. Menurut beberapa penelitian, multiple sclerosis di masa kanak-kanak, baik secara klinis maupun dalam perjalanan kursus, tidak berbeda secara signifikan dari pada orang dewasa. Setelah 60 tahun, multiple sclerosis berkembang jarang, dan dalam beberapa seri klinis, kasus ini mencakup kurang dari 1% dari jumlah kasus.

Status sosial ekonomi yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko penyakit yang lebih tinggi, dan infeksi virus yang ditransfer dikaitkan dengan eksaserbasi penyakit ini. Telah disarankan bahwa trauma fisik mungkin merupakan penyebab multiple sclerosis, namun pendapat ini kontroversial, karena kaitan semacam itu belum dikonfirmasi secara meyakinkan oleh studi retrospektif atau prospektif. Studi tentang perjalanan penyakit selama kehamilan menunjukkan bahwa selama periode ini aktivitas penyakit menurun, namun dalam 6 bulan pertama setelah melahirkan, risiko eksaserbasi penyakit meningkat.

Kompleks Myelin-oligodendocyt

Myelin adalah kerang berlapis aktif metabolik yang kompleks yang mengelilingi akson berdiameter besar. Ini dibentuk oleh pertumbuhan membran bilayer oligodendrosit (pada sistem saraf pusat) dan sel Schwann (pada sistem saraf perifer - PNS ). Lapisan dalam membran diisi dengan sitoplasma sel pembentuk myelin yang sesuai. Meski selubung myelin sensitif terhadap kerusakan langsung, ia juga bisa mengalami kerusakan pada sel yang membentuknya. Selubung myelin di SSP dan PNS memiliki sensitivitas yang berbeda terhadap kerusakan inflamasi. Dalam kasus ini, PNS myelin cenderung tidak rusak selama proses pelonggaran sistem saraf pusat dan sebaliknya. Perbedaan antara myelin SSP dan PNS ditelusuri baik dalam struktur protein struktural, struktur antigenik, hubungan fungsional dengan sel yang sesuai. Pada myelin SSP, protein struktural utama adalah protein protelipid (50%), yang kontak di ruang ekstraselular. Protein paling umum berikutnya adalah protein dasar myelin (30%), yang terlokalisasi pada permukaan bagian dalam membran dua lapisan. Protein lain, walaupun ada dalam jumlah kecil, juga dapat memainkan peran antigen dalam imunopatogenesis multiple sclerosis. Ini termasuk glikoprotein terkait myelin (1%) dan myelin-oligodendrocyte glycoprotein (kurang dari 1%).

Karena kompleks myelin oligogendrocyte dari sistem saraf pusat mencakup lebih banyak akson daripada kompleks PNEL myelin-lemosit, ia lebih sensitif terhadap kerusakan. Dengan demikian, pada sistem saraf pusat, satu oligodendrosit dapat dinonetelasikan ke 35 akson, sedangkan pada satu sel Schwann PNS diperlukan per akson.

Myelin adalah zat dengan daya tahan tinggi dan konduktivitas rendah, yang, seiring dengan distribusi saluran natrium yang tidak merata, memberikan potensi aksi potensial di situs akson khusus tertentu - penyadapan Ranvier. Interceptions ini terbentuk di perbatasan dua situs yang ditutupi dengan myelin. Depolarisasi membran akson hanya terjadi di node dari Ranvier, sebagai hasil dari impuls saraf perjalanan sepanjang serat saraf di melompat diskrit - mencegat intersepsi - ini cara yang cepat dan hemat energi melakukan disebut yg berdansa.

Karena kompleks myelin-oligodendrosit sensitif terhadap berbagai faktor yang merusak - metabolik, menular, iskemik-hipoksia, inflamasi, - kehinenisasi dimungkinkan pada berbagai penyakit. Ciri umum penyakit penghiraman adalah penghancuran selubung mielin dengan pelepasan akson relatif dan unsur pendukung lainnya. Sejumlah efek lain, termasuk keracunan karbon monoksida atau zat beracun lainnya, disfungsi hati, kekurangan vitamin B12, infeksi virus atau reaksi pasca virus, harus dikecualikan selama diagnosis multiple sclerosis. Keharusaninasi inflamasi primer pada multiple sclerosis atau OPEM ditandai oleh infiltrasi perivaskular sel inflamasi dan distribusi lesi multifokal pada materi putih subkortikal, fokusnya simetris atau menyatu.

Pathomorphology multiple sclerosis

Informasi penting tentang multiple sclerosis diperoleh dengan pemeriksaan histologis komparatif dari pusat-pusat pelonggaran (plak) dari resep yang berbeda pada pasien yang sama, dan juga bila membandingkan pasien dengan karakteristik klinis dan jalur yang tidak sama. Beberapa pasien meninggal sebagai akibat dari program kilat multiple sclerosis yang baru dikembangkan, yang lainnya - dari penyakit atau komplikasi bersamaan pada tahap akhir penyakit ini.

Perubahan makroskopik pada otak dan sumsum tulang belakang dengan multiple sclerosis biasanya tidak diucapkan. Hanya atrofi ringan korteks serebral dengan perluasan ventrikel dicatat, serta atrofi batang dan sumsum tulang belakang. Di permukaan ventral jembatan, medula oblongata, korpus callosum, saraf optik dan sumsum tulang belakang, lekukan abu-abu merah muda yang tebal dapat terungkap yang menunjukkan adanya plak di bawahnya. Plak ditemukan dalam warna putih, terkadang di abu-abu otak. Plak paling sering ditemukan di daerah tertentu dari bahan putih - misalnya di dekat pembuluh darah kecil atau venula postcapillary. Seringkali mereka terdeteksi di dekat ventrikel lateral - di area di mana pembuluh darah sub-ependymal mengikuti dinding dalam, juga di batang otak dan sumsum tulang belakang - di mana vena pialis menempel pada materi putih. Plak individu di zona periventrikular cenderung bergabung saat mereka meningkat, terutama di daerah tanduk posterior ventrikel lateral. Plak ovoid diskrit dalam materi putih belahan otak, yang berorientasi tegak lurus terhadap ventrikel, disebut jari Davson. Secara histologis, area peradangan dibatasi dengan atau tanpa keinilan, yang mengelilingi urat nadi parenkim dan sesuai dengan gerakan radial mereka ke bagian dalam materi putih.

Data klinis dan patomorfologi menunjukkan adanya lesi yang sering terjadi pada penyakit kelumpuhan pada saraf optik dan sumsum tulang belakang serviks. Dipercaya bahwa formasi plak yang sering terjadi pada struktur ini dijelaskan dengan peregangan mekanis, yang mereka alami dengan gerakan mata atau neck bending, namun keabsahan hipotesis ini tidak terbukti. Sering terlibat dan beberapa daerah otak lainnya - bagian bawah ventrikel keempat, zona periakveduktalnaya, korpus callosum, batang otak, saluran cerebellum. Situs sambungan dari materi abu-abu dan putih dari belahan otak (zona transisi kortikomedular) juga dapat dilibatkan, namun bentuk U subkortikal biasanya tetap utuh.

Demyelination multifokal dengan multiple sclerosis adalah aturannya. Dalam rangkaian otopsi 70 pasien dengan multiple sclerosis, hanya 7% pasien mengalami kerusakan otak (tidak termasuk patologi saraf optik) yang tidak disertai dengan keterlibatan sumsum tulang belakang, dan hanya 13% pasien yang memiliki keterlibatan sumsum tulang belakang tanpa keterlibatan otak.

Perubahan histologis pada multiple sclerosis

Pertanyaan tentang perubahan paling awal sebelum proses pelonggaran tetap kontroversial. Di otak, pada pasien dengan multiple sclerosis keduanya mengalami demyelinasi dan pada materi putih myelinated normal, infiltrat perivaskular terdeteksi, terdiri dari limfosit, sel plasma dan makrofag. Sel-sel ini dapat berakumulasi di ruang Virchov-Robin periveneular antara pembuluh darah dan parenkim otak, yang terhubung ke sistem peredaran darah dari cairan cerebrospinal. Data ini dapat dianggap sebagai bukti peran patogenetik penting sistem kekebalan pada multiple sclerosis. Menurut tanda tidak langsung, reaksi inflamasi terjadi tidak hanya sebagai konsekuensi perubahan mielin. Hal ini dibuktikan dengan adanya pada pasien dengan multiple sclerosis pada kelompok perivaskular limfosit yang serupa di retina tanpa serat myelinated. Dengan multiple sclerosis, infiltrat di sekitar pembuluh dan gangguan fokal penghalang hematoretalis diamati.

Berbagai interpretasi mekanisme dekomposisi myelin pada fokus multiple sclerosis disarankan. Beberapa percaya bahwa monosit hanya menyerap fragmen selubung myelin, sudah hancur oleh faktor lainnya. Yang lain percaya bahwa monosit terlibat langsung dalam penghancuran mielin. Membran makrofag mengandung rongga berlapis clathrin yang bersebelahan dengan selubung mielin. Diasumsikan bahwa di wilayah inilah interaksi tergantung Fc terjadi antara antibodi dan reseptor, yang menyebabkan opsonisasi mielin oleh monosit. Hal ini juga menunjukkan bahwa makrofag langsung menembus selubung myelin, menyebabkan pembentukan vesikula di dalam mielin.

Produk degradasi mielin di sitoplasma makrofag adalah penanda demyelination akut. Komposisi dan ultrastruktur fragmen makrofag ini sesuai dengan mielin normal. Seiring peluruhan istirahat, ultrastruktur hancur, tetesan lemak netral terbentuk, dan makrofag memperoleh penampilan berbusa. Makrofag semacam itu hilang dari fokus jauh lebih lambat dan terdeteksi di sana 6-12 bulan setelah deminelinasi akut.

Lesi demielinizschatsii "segar" yang ditandai dengan sejumlah besar sel, sebaiknya B-sel, sel plasma, CD4 ⁺ dan CD8 ⁺ T-limfosit dan makrofag dari awal jet yang ditemukan dalam plak dan ujungnya. Secara morfologis, perubahan aksonal akut dalam bentuk bola bisa dideteksi. Remyelination yang lengkap atau abortif sering diamati di sekitar pinggiran fokus. Terkadang di daerah-daerah yang berdekatan ini ada tanda-tanda keasanan yang berulang. Terkadang seluruh plakat di remyelinasi. Plak semacam itu disebut "teduh", karena keduanya dengan pemeriksaan makroskopis dan dengan neuroimaging, mereka bergabung dengan materi putih normal di sekitarnya.

Asal-usul populasi sel yang menyediakan remyelination tetap tidak diketahui. Sumber remyelinating oligodendrocytes dapat menjadi sel matang yang gagal mati di lesi, sel yang bermigrasi dari zona yang berdekatan, atau oligodendrocytes muda terbentuk dari sel progenitor. Disarankan agar tingkat kerusakan oligodendrocytes matang menentukan potensi reminelinasi dalam wabah tertentu, yang sangat bervariasi. Dilaporkan tentang kemampuan sel Schwann untuk bermigrasi ke sumsum tulang belakang dan menyediakan untuk remedielinasi akson.

Dibandingkan dengan akson normal, akson remielinasi memiliki selubung myelin tipis dengan segmen myelin yang disingkat dan penyadapan Ranvier yang disempurnakan. Data eksperimental menunjukkan bahwa akson tanpa demineral dapat mengembalikan fungsi elektrofisiologis, namun apakah ini disebabkan oleh regresi gejala pada multiple sclerosis yang masih belum diketahui. Setelah remediasi dari akson yang didekmentasikan secara eksperimental dengan bantuan sel glial yang ditransplantasikan, restorasi konduktivitas normal yang hampir selesai dicatat, yang mengindikasikan bahwa banyak transplantasi dapat menjadi efektif dalam transplantasi sel.

Fokus lama dengan zona sentral yang tidak aktif biasanya mengandung sejumlah kecil makrofag dan sel-sel inflamasi lainnya, walaupun demyelinasi aktif dapat terjadi pada tepi dan infiltrasi inflamasi dapat dicatat. Akson dengan deminelinasi kronis dibangun ke dalam matriks proses astroglial berserat - oleh karena itu istilah "sklerosis". Dinding pembuluh darah bisa menebal oleh hyalinisasi. Potensi reminelinasi tampaknya lebih rendah pada fokus lama daripada fokus segar, karena mengandung sedikit vitalitas oligodendrocyte yang tidak terawetkan.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) adalah metode yang sangat sensitif yang memungkinkan Anda untuk mendapatkan gambar plak. Meskipun sinyal MP yang biasa tidak andal membedakan edema dari proses pelonggaran, gliosis atau hilangnya akson, lesi ini sering disebut fokus dari proses pelonggaran. Gambaran Sagittal, koroner dan aksial MRI pada otak dan sumsum tulang belakang memungkinkan kita mempelajari topografi daerah yang terkena pada pasien ini. Pada gambar sagital otak, fokus pada korpus callosum paling baik dilihat dan penyebarannya ke atas melalui sinar visual ke korteks. Gambar koroner memungkinkan untuk mempelajari lokasi fokus dalam kaitannya dengan dinding ventrikel. Gambar aksial paling sesuai untuk menentukan lokasi dan kuantifikasi fokus. Foci multiple sclerosis pada gambar tertimbang T2 divisualisasikan sebagai zona hiperintensif (putih), kontras dengan latar belakang materi putih normal yang lebih gelap, namun kurang terdiferensiasi dengan cairan serebrospinal (CSF) pada ventrikel. Pada gambar dalam mode densitas proton, foci memiliki intensitas lebih tinggi daripada CSF dan substansi putih utuh secara alami dengan warna yang lebih gelap. Pada gambar dalam mode FLAIR (pemulihan inversi yang dilipat f1uid), kontras antara fokus dan materi putih di sekitarnya ditingkatkan.

MPT, MPC dan evolusi perubahan patologis pada multiple sclerosis

Melaksanakan tomografi resonansi magnetik dalam dinamika memungkinkan memperoleh informasi tentang perkembangan perubahan patologis di otak pada waktunya. Integritas penghalang darah-otak dapat dievaluasi dengan menggunakan bahan kontras - dietientriaminpenta gadolinium-asetat (Gd-DPTA) - paramagnetik meningkatkan waktu relaksasi T1 dari proton air yang mengelilingi sel, dimana fokus gambar T1-tertimbang terlihat lebih hidup. Permeabilitas sawar darah-otak dikaitkan dengan adanya vesikel dalam sel endotel yang mengandung Gd. Dalam studi pada hewan laboratorium dan manusia, ditunjukkan bahwa tingkat kontras Gd-DPTA mencerminkan tingkat keparahan perivaskular peradangan. Pada rangkaian MRI dengan diperkenalkannya Gd-DPTA, kontras ditunjukkan pada tahap awal perkembangan foci, yang berlangsung dari 2 minggu sampai 3 bulan. Seiring fokusnya berhenti kontras, mereka benar-benar lenyap atau tampak sebagai zona hiperintens pada gambar tertimbang T2.

Pelokalan fokus pada MRI sering tidak sesuai dengan gejala klinis, walaupun aktivitas fokus memiliki kaitan dengan rangkaian multiple sclerosis. Sebagai contoh, foci baru sering menghasilkan amplifikasi sinyal dengan perkembangan sekunder dibandingkan dengan multiple sclerosis progresif. Perubahan ini terlihat pada gambar tertimbang T2 dan pada gambar tertimbang T1 dengan kontras dan menunjukkan adanya edema vasogenik dan peningkatan kandungan air ekstraselular. Deteksi fokus aktif dapat ditingkatkan dengan pemberian dosis Gd-DPTA yang lebih tinggi.

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) yang mengukur metabolisme otak secara in vivo memungkinkan seseorang untuk menentukan integritas akson dengan bantuan resonansi proton N-acetylaspartate (NAA) yang terdapat pada neuron. Pada fokus yang lebih besar (menurut MRI konvensional) dan pada penyakit yang lebih parah, tingkat NAA pada fokus lebih rendah.

Imunopatogenesis multiple sclerosis

Di antara para ahli, pendapat bahwa basis multiple sclerosis adalah respon kekebalan seluler yang ditujukan terhadap satu atau lebih antigen myelin SSP. Perubahan histopatologis pada tahap awal pengembangan fokus pelonggaran secara meyakinkan menunjukkan peran kunci limfosit-T. T-helper (CD4-limfosit) terdeteksi dalam wabah pada tahap awal dan diyakini memulai rangsangan inflamasi. Sel T sup penekan / sitotoksik (limfosit CD8) ditemukan di sekeliling fokus dan di ruang perivaskular dan dapat memiliki efek kontra-regulasi pada proses proinflamasi. Selain itu, peningkatan reaktivitas kekebalan lokal dengan ekspresi molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC) kelas I dan II pada sel kekebalan dan non-imun, termasuk astrosit dan sel endotel pembuluh darah, terungkap. Dengan demikian, sel-sel ini berpotensi berpartisipasi dalam respon imun dengan menghadirkan autoantigen myelin ke CD8 dan sel CD4. Penting untuk dicatat bahwa oligodendrosit tampaknya tidak mengekspresikan molekul MHC kelas I atau II, yang mengindikasikan bahwa mereka tidak memainkan peran utama dalam imunopatogenesis. Makrofag yang berada dalam wabah direkrut ke sistem saraf pusat dari pinggiran dan / atau terbentuk dari sel mikroglial lokal.

Meskipun autoantigen spesifik dalam multiple sclerosis tidak teridentifikasi, karena pasokan dapat mengambil hipotesis bahwa penyakit ini berbasis di T-sel respon proliferatif untuk satu atau lebih antigen mielin. Kekhasan reseptor sel T terhadap antigen dari myelin pada tahap awal mungkin tidak sesuai dengan repertoar reseptor sel T di panggung dikerahkan penyakit, mungkin karena fenomena "ekspansi epitopic", di mana T dalam sel in situ memperoleh afinitas untuk lebih luas autoantigen. Sel T perifer dari pasien dengan multiple sclerosis, mampu bereaksi dengan beberapa antigen dari CNS myelin, termasuk myelin protein dasar (MBP), proteoliiidnym protein (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Namun, sel-sel T reaktif untuk MBP dan PLB, terdeteksi pada orang sehat.

Jika multiple sclerosis disebabkan oleh myelin peka aktif T-sel, ini menunjukkan adanya pelanggaran mekanisme toleransi kekebalan tubuh. Toleransi kekebalan pusat terbentuk pada timus pada tahap awal perkembangan dan dikaitkan dengan seleksi positif dan negatif sel T yang mengenali antigen GTG, yang menghilangkan orang-orang yang memiliki afinitas untuk autoantigen. Toleransi kekebalan perifer didukung oleh penekanan aktif sel berpotensi autoreactive. Masih belum diketahui bagaimana toleransi terhadap antigen sistem saraf pusat berkembang, karena yang terakhir biasanya merupakan "zona istimewa" dalam kaitannya dengan sistem kekebalan tubuh. Bukti bahwa sel T yang bersentuhan dengan MHC di luar sistem saraf pusat disebabkan oleh penemuan gen Golly-OBM (dinyatakan dalam garis oligodendrosit). Gen ini, yang dinyatakan dalam timus janin, limpa dan leukosit, dapat berpartisipasi dalam mekanisme seleksi positif atau negatif dari sel T MBM-reaktif di timus.

Penelitian khusus telah dilakukan untuk menentukan apakah jumlah klon patogen dari sel T terbatas pada pasien dengan multiple sclerosis. Dalam sebagian besar penelitian ini, spesifisitas rangkaian reseptor sel T (alpha beta beta) dipelajari sesuai dengan penataan ulang gen dan proliferasi antigen. Sumber sel T dalam penelitian ini adalah jaringan otak, cairan serebrospinal dan darah tepi. Dalam beberapa kasus, multiple sclerosis, serta EAE pada hewan pengerat, mengungkapkan repertoar terbatas dari wilayah variabel rantai reseptor alpha-beta dari sel T yang diaktifkan, yang mungkin mencerminkan reaktivitas spesifik pada fragmen MBM tertentu. Perbandingan sel T MBM-reaktif pada berbagai pasien dan jenis hewan laboratorium menunjukkan variabilitas yang luas dalam ekspresi gen reseptor dan spesifisitas MBM. Fakta bahwa orang dengan HLA DR2 + memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan multiple sclerosis, menunjukkan pentingnya interaksi dengan reseptor sel T tertentu. Steinman et a1. (1995) menunjukkan bahwa jalan dengan HLA DR2 + B-cell dan respon sel T diarahkan terutama pada fragmen tertentu dari rantai peptida MBM (dari 84 sampai 103 asam amino).

Pekerjaan serupa memiliki aplikasi praktis, mereka memungkinkan untuk mengembangkan peptida yang dapat menghalangi atau merangsang reaksi protektif, yang mempengaruhi interaksi reseptor-antigen-MHC sel T yang memicu proses patologis. Pendekatan ini, dengan menggunakan sejumlah peptida yang berbeda, telah diuji di EAE dan dalam uji klinis pada pasien dengan multiple sclerosis. Subtipe sel T lainnya juga dapat memainkan peran patogenetik pada PC. Jadi di pusat multiple sclerosis, sel T yang membawa reseptor rantai gamma-delta (bukan rantai alfa-beta yang memiliki karakteristik sel CD4 dan CD8) ditemukan.

Hal ini dapat diasumsikan bahwa respon autoimun di multiple sclerosis termasuk berbagai mekanisme patofisiologis, termasuk pengikatan antigen virus atau bakteri ke reseptor sel T, yang berpotensi mampu berinteraksi dengan auto-antigen myelin (mimikri molekuler) atau poliklonal aktivasi sel T, Hal ini disebabkan oleh pengikatan racun mikroba (superantigens) dengan rantai reseptor beta yang umum.

Tahap awal pengembangan demyelination mungkin diapedesis dari limfosit yang teraktivasi melalui koneksi sel endotel yang padat di otak dengan penetrasi ke dalam ruang perivaskular. Seperti telah ditunjukkan, sel endotel dapat berperan dalam respon imun, menghadirkan antigen yang kompleks dengan reseptor MHC pada sel kelas I dan kelas II. Sel-sel sumsum Endotealialnye mampu memfasilitasi penetrasi T-sel melalui penghalang darah-otak, mengungkapkan peningkatan molekul jumlah adhesi, salah mengartikan termasuk ICAM-1 (intraseluler adhesi molekul - molekul adhesi intraseluler) dan VCAM (molekul adhesi sel vaskuler - molekul adhesi sel vaskular) yang dilekatkan pada ligan yang sesuai, yaitu LFA-1 (antigen fungsi limfosit) dan VLA-4 (antigen aktivasi yang sangat terlambat). Limfosit diaktifkan juga mengungkapkan kelas tertentu enzim yang dikenal sebagai matriks metaloproteinase, yang mengkatalisis dekomposisi dari kolagen tipe IV dalam matriks ekstraselular dan memfasilitasi migrasi.

Sejumlah co-reseptor dan sitokin berpartisipasi dalam inisiasi, perawatan dan pengaturan respons imun lokal. Kompleks tri-molekuler reseptor sel-T, antigen dan MHC memberi spesifisitas pada respon imun. Namun, sinyal yang dimediasi reseptor lainnya diperlukan untuk mengaktifkan sel T. Salah satu sinyal tersebut muncul dari interaksi ko-reseptor B7.1 pada sel pembawa antigen dengan ligan yang sesuai (CTIA-4) pada limfosit. Dengan tidak adanya interaksi co-reseptor ini, sel T tidak merespons antigen yang diberikan padanya. Memblokir interaksi ini dengan CTIA-4Ig, adalah mungkin untuk mencegah pengembangan EAE dan penolakan terhadap korupsi. Dengan demikian, ini mungkin salah satu pendekatan prospektif terhadap perawatan PC.

Sinyal lain yang dimediasi oleh sitokin dalam lingkungan mikro lokal di sistem saraf pusat dapat menentukan keterlibatan subtipe sel efektor tertentu dalam reaksi dan interaksi di antara keduanya. Jadi sel T helper (sel CD4 ⁺ ) berdiferensiasi menjadi fenotipe Th1 dengan adanya gamma interferon (IFN) dan interleukin 12 (IL-12) dan pada gilirannya dapat menghasilkan IL-2 dan gamma-interferon. Fungsi utama sel Th1 adalah realisasi hipersensitivitas tipe tertunda, yang menyebabkan aktivasi makrofag. Dipercaya bahwa sel Th1 memainkan peran kunci dalam proses patologis pada multiple sclerosis. T-pembantu (CD4 ⁺ -cells) memiliki fenotipe Th2 terlibat dalam generasi antibodi oleh B-sel dan subtipe sel T menghasilkan IL-4, -5, dan -6 - 10. Diidentifikasi sebagai THz fenotipe yang menghasilkan transformasi faktor pertumbuhan beta (faktor pertumbuhan transformasional - TGFP).

Diketahui bahwa INFO menstimulasi makrofag untuk melepaskan faktor nekrosis tumor-TNFP, atau limfotoksin, yang menyebabkan apoptosis dalam budaya oligodendrosit. Selain itu, interferon gamma mengaktifkan dan meningkatkan fungsi mikrobisida makrofag dan menginduksi ekspresi molekul MHC kelas II pada berbagai sel di dalam sistem saraf pusat, termasuk sel endotel, astrosit, mikroglia. Selain itu, makrofag aktif mengekspresikan molekul MHC kelas II dan reseptor Fc dan menghasilkan IL-1 dan TNFa, yang juga dapat berpartisipasi dalam patogenesis multiple sclerosis.

Gamma-interferon (tipe II interferon) pada multiple sclerosis

Efek imunostimulan INF dianggap sebagai sentral dalam patogenesis multiple sclerosis. Dengan kejengkelan multiple sclerosis, peningkatan aktivitas sel-sel yang mengeluarkan INFO terungkap baik dalam budaya stimulasi mononuklear perifer yang tidak distimulasi dan dalam MBM. Ada laporan peningkatan ekspresi INF, sebelum timbulnya gejala eksaserbasi, serta peningkatan tingkat INF dalam fokus aktif multiple sclerosis. Selain itu, INFO mempromosikan ekspresi molekul perekat pada sel endotel dan meningkatkan respons proliferatif sel CD4 terhadap stimulasi mitogenik melalui saluran ion transmembran. Fenomena ini dapat memiliki korelasi dengan jalannya penyakit, dinilai dengan dinamika gejala dan data MRI.

Data eksperimental menunjukkan bahwa dalam produk amplifikasi rasseyannov sklerozt progresif kronis terjadi IL-12, yang, pada gilirannya, dapat menyebabkan produk infu dirangsang CD4 ⁺ sel. Dalam sebuah studi klinis pada pasien dengan penyisipan multiple sclerosis, pemberian INFO selama bulan pertama menyebabkan eksaserbasi, yang dipaksa untuk berhenti melakukan pengujian lebih lanjut. Pasien mengalami peningkatan INF dalam jumlah monosit aktif (HLA-DR2 +) pada darah tepi.

Imunisasi dengan multiple sclerosis

Salah satu metode imunokorelasi untuk multiple sclerosis dapat digunakan sebagai penekan-T (sel CD8 ⁺ ). Selain itu, ditunjukkan bahwa sejumlah sitokin dapat mengurangi demyelinasi inflamasi. Yang paling penting adalah INFR dan INF (interferon tipe I). Dalam fokus aktif dari pelonggaran dengan bantuan noda khusus, INF dan INFR terdeteksi pada makrofag, limfosit, astrosit, sel endotel, dan INFHR adalah sitokin yang dominan pada sel endotel dari materi putih yang tidak terpengaruh. INFR menghambat beberapa efek proinflamasi INFO, termasuk ekspresi antigen kelas II MH II dalam kultur astrosit manusia, dan pada model eksperimental lainnya menginduksi ekspresi HLA-DR pada sel. Selain itu, INFD mencegah pengembangan EAE di hewan laboratorium setelah pemberian antigen sistemik atau intratekal yang sesuai dan meningkatkan fungsi penekan sel secara in vitro.

Elektrofisiologi demielinisasi pada multiple sclerosis

Sejumlah perubahan patofisiologis membuat sulit untuk melakukan potensi aksi pada akseptor demyelinasi tapi secara struktural utuh. Kehilangan sarung myelin dengan daya tahan tinggi dan konduktivitas rendah, akson tidak mampu membawa aliran listrik yang cukup sehingga menyebabkan depolarisasi membran di daerah mencegat Ranvier. Pelanggaran konduksi saladatory cepat dari satu simpul ke node lainnya menyebabkan penurunan kecepatan dan satu blok konduksi. Secara klinis, ini paling baik terungkap dalam studi tentang saraf optik dan chiasma. Studi potensi membangkitkan visual (VEP) melibatkan pengukuran sinyal oksipital (P100) dengan bantuan elektroda EEG permukaan pada permukaan sebagai respons terhadap perubahan rangsangan visual. Peningkatan latency P100 disebabkan oleh pelonggaran dan pembengkakan jalur visual dengan neuritis optik akut. Latentia P100 sering tetap patologis memanjang bahkan setelah normalisasi penglihatan. Hal ini dapat memanjang dan tanpa adanya penglihatan pada anamnesia, yang mencerminkan demyelination subklinis saraf optik. Potensi membangkitkan lainnya juga mengevaluasi kinerja saluran aferen mielin pendengaran dan somatosensori. Demyelination juga menyebabkan perubahan neurofisiologis penting lainnya secara klinis. Disposisi temporal potensial aksi sebagai akibat dari berbagai tingkat kehalalan menyebabkan perbedaan kecepatan perilaku antara akson yang berdekatan. Disarankan bahwa karena ini, dengan lesi myelin perifer dan pusat, sensitivitas getaran hilang lebih awal dari pada modalitas lainnya.

Destabilisasi membran akson yang diirininasi dapat menyebabkan potensi aksi potensial lokal otonom dan, mungkin, transmisi efaptis patologis dari satu akson ke akson lainnya. Fenomena ini dapat mendasari perkembangan gejala "positif", termasuk parestesia, nyeri dan diskinesia paroksismal. Perubahan ini sering merespon dengan baik terhadap pengobatan dengan penghambat saluran natrium, seperti karbamazepin atau fenitoin. Perubahan suhu yang bergantung pada perubahan fungsi pada aksonitas kehijauan dapat menjelaskan perburukan gejala multiple sclerosis dengan peningkatan suhu tubuh.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Organisasi molekuler akson mielin

Membran axon di daerah intersepsi disesuaikan dengan baik untuk menghasilkan potensial aksi, sedangkan membran antara intercept relatif refrakter terhadap depolarisasi. Fitur utama membran di daerah intersepsi adalah bahwa kepadatan saluran natrium 100 kali lebih tinggi daripada bagian akson lainnya. Di daerah intersepsi, ada juga saluran kalium lambat yang memodulasi depolarisasi memanjang yang terjadi selama debit frekuensi tinggi. Untuk membran aksonal di daerah yang berdekatan dengan intersepsi, kepadatan saluran kalium cepat yang relatif tinggi adalah karakteristik, aktivasi yang menyebabkan hiperpolisasi cepat pada membran akson. Mekanisme ini mencegah eksitasi yang menyimpang dari area intersepsi. Karena kepadatan saluran natrium yang rendah di area mielin yang tertutup oleh akson, keinilaninasi mengarah pada fakta bahwa pada titik ini impuls hilang tanpa menyebabkan depolarisasi denyut nadi pada akson yang baru mengalami pelepasan.

Perubahan yang diamati pada akson yang didehinasi secara kronis dapat menyebabkan restorasi sebagian konduksi parsial, yang menyebabkan penurunan gejala setelah eksaserbasi. Konduksi kontinyu (tapi tidak saladatory) dapat dipulihkan dengan meningkatkan densitas saluran natrium di area yang didihinasi dari akson. Meskipun sumber dari saluran tambahan ini tidak diketahui, mereka dapat diproduksi di dalam tubuh neuron atau astrosit yang bersebelahan dengan segmen cemielinized.

Hal itu menunjukkan bahwa 4-aminopiridina (4-AP) , yang menghalangi saluran potasium yang cepat, mampu memperbaiki konduktivitas serat yang diirininasi. Pada saat yang sama, 4-AP memiliki efek minimal pada akson yang utuh, seperti myelin, yang mencakup saluran potassium yang cepat, membuat mereka tidak dapat diakses oleh obat tersebut. Efek klinis 4-AP dikonfirmasi dalam uji coba pada pasien dengan multiple sclerosis dan sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Pada pasien dengan multiple sclerosis, obat ini memperbaiki indikator objektif fungsi visual, termasuk periode laten VLD, sensitivitas kontras, serta fungsi neurologis lainnya. Reaksi yang menguntungkan terhadap obat lebih sering diamati pada pasien dengan gejala yang bergantung pada termo, dengan durasi penyakit yang lebih lama dan defek neurologis yang lebih parah. Kemampuan 4-AP untuk menurunkan ambang latihan juga terbukti dalam terjadinya beberapa efek samping, termasuk paresthesia, pusing, cemas dan kebingungan, dan pada konsentrasi serum tinggi-kejang tonik-klonik generalisata. Saat ini, uji klinis obat ini dengan multiple sclerosis terus berlanjut.