Neurofibromatosis: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Neurofibromatosis (penyakit Recklinghausen) adalah penyakit keturunan yang ditandai dengan malformasi struktur ekto- dan mesodermal, terutama sistem kulit, saraf dan tulang, dengan peningkatan risiko pengembangan tumor ganas.

Neurofibromatosis adalah autosomal bawaan yang relatif sering, sangat retentif, dominan dengan ekspresif bervariasi, penyakit yang termasuk golongan phakomatosis. Sebuah frekuensi tinggi (hampir setengah dari kasus) mutasi baru terbukti. Menurut klasifikasi VM Riccardi (I982), tujuh jenis penyakit dibedakan. Yang paling umum (85% dari semua kasus) adalah tipe I (syn: neurofibromatosis klasik, neurofibromatosis perifer, penyakit Recklinghausen), lokus gen adalah 17q 11.2. Kemandirian genetik tipe II (neurofibromatosis sentral, neurinoma bilateral saraf pendengaran), dan lokus gen - 22qll-13.1 juga terbukti.

[1], [2], [3], [4]

Penyebab dan patogenesis neurofibromatosis

Penyakit Recklinghausen adalah penyakit dominan autosomal, lokus gen adalah 17q 11,2. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen secara spontan. Tidak adanya neurofibromatosis sebagai akibat mutasi gen dapat menyebabkan timbulnya proses tumor. Sebagian besar kasus adalah hasil mutasi baru yang sebagian besar berasal dari ayah.

[5], [6], [7]

Pathomorphology dari neurofibromatosis

Neurofibroma terletak di dermis dan bagian atas jaringan subkutan, tidak memiliki kapsul, terdiri dari sel berbentuk spindle dan bulat. Sebagian besar tumor memiliki banyak jaringan basofil. Stroma membentuk bagian penting dari tumor. Hal ini ditunjukkan oleh serat kolagen yang diatur secara longgar, bundelnya saling terkait, masuk ke arah yang berbeda, pucat dengan eosin, dan juga dengan pembuluh berdinding tipis. Basofil jaringan perivaskular dan makrofag. Studi imunologi telah menunjukkan bahwa stroma didominasi oleh jenis kolagen I dan III. Kehadiran sejumlah besar kolagen tipe III menunjukkan ketidakmatangan tumor. Reaksi positif terhadap protein S-100, penanda sel neurogenik, menunjukkan asal neurogenik tumor. Kadang-kadang distrofi mucoid stroma dicatat di beberapa daerah atau di seluruh tumor, terungkap dalam bentuk metachromasia saat diwarnai dengan toluidine blue. Varian histologis neurofibroma dijelaskan: myxoid. Mengandung banyak mucin di stroma; plexiform, terdiri dari banyak kumpulan bundel konfigurasi tak beraturan. Dilapisi dalam matriks yang mengandung berbagai jumlah sel berbentuk gelendong, serat bergelombang bergelombang, lendir dan jaringan basofil; sebuah struktur yang menyerupai badan taktil; berpigmen (atau melanocytic); mengingatkan dermatofibrosarcoma yang menonjol.

Dengan pemeriksaan mikroskop elektron, ditemukan bahwa sel-sel bulat serupa strukturnya dengan neurolematosit, struktur sel spindle yang halus sesuai dengan fibroblas perineural. Dalam sitoplasma neurolemosit, akson hadir, membran basal kontinyu 50-70 nm lebar mengelilingi sel. Fibroblas perineural memiliki bentuk memanjang, proses bipolar tipis, dalam perjalanan membran sel ada vesikula pinositik yang dikelilingi oleh membran basal yang tidak kontinu, kadang-kadang berlapis-lapis. Membran basal yang mengelilingi sel mengandung tipe kolagen IV dan V dan laminin. Kedua jenis sel yang membentuk tumor ini mampu mensintesis procollagen. Beberapa penulis mencatat neurofibromas sebagai predominan elemen sel tertentu. Tumor yang terdiri dari neurolematosit secara eksklusif atau hanya dari sel tipe fibroblast perineural dijelaskan.

Ketika pemeriksaan histologis kulit dari area spot, warna "kopi dengan susu" pada sel epitel basal dan supra basal menunjukkan jumlah melanin yang besar. Butiran pigmen terletak di melanotsigah dan sel epitel, merupakan karakteristik untuk pelet neurofibromatosis raksasa (makromelanosomy) memiliki bentuk bulat atau elips, yang terletak tidak hanya di lapisan basal, tetapi di atas, sampai stratum korneum. Sebuah studi mikroskopis elektron dari unsur-unsur ini menunjukkan bahwa melanosit sedikit berbeda dalam struktur dari sel normal. Ada tiga jenis melanosom di dalamnya: melanosom kecil dari struktur biasa (mereka mendominasi); kepadatan elektron kepadatan menengah yang lebih besar dengan pusat padat dan makromelanosom - butiran pigmen raksasa. Macromelanosom biasanya terletak di dekat nukleus, mereka terdiri dari matriks padat elektron, badan bulat membran yang padat secara elektronis dengan diameter 40-50 nm dengan butiran kurang rapat di dalam dan butiran halus kerapatan elektron rata-rata. Jumlah dan distribusi komponen ini dibedakan oleh tiga jenis macromelanosom, yang, tampaknya, menggantikan diri mereka sendiri untuk berbagai tahap perkembangannya.

Di wilayah bintik pseudoatrophic, penurunan jumlah serat kolagen di dermis dan kelompok sel perivaskular, yang merupakan sel tipe neurolemosit yang mengelilingi banyak serat saraf myelin dan demyelinic, ditemukan.

Pemeriksaan histologis bintik pigmen pada telapak tangan menunjukkan keterbatasan acanthosis dengan memperpanjang pertumbuhan epidermis, peningkatan kadar melanin di epidermis tanpa meningkatkan jumlah melanosit. Pada dermis yang mendasari, akumulasi kecil sel berbentuk gelendong dan serat kolagen bergelombang menyerupai neurofibroma miniatur.

Schwannomas (neirolemmoma) adalah tumor yang dienkapsulasi yang terdiri dari sel berbentuk spindle memanjang (sel Schwann) dan matriks intercellular fibrillar eosinofilik.

Plot akumulasi deretan sel paralel disebut Anthony A. Baris paralel sel, dipisahkan satu sama lain oleh ruang bebas sel, membentuk badan karakteristik Verokey. Daerah dari stroma mucinous edematous disebut zona Anthony V.

Histogenesis neurofibromatosis

Banyak masalah histogenesis yang kontroversial, penyebab polimorfisme klinis terhadap penyakit ini tidak jelas. Konsep neurocristopathy, yang diusulkan oleh RP Bolande (1979), memungkinkan untuk menjelaskan polimorfisme manifestasi klinis dengan mengganggu perkembangan puncak saraf, migrasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel-selnya. Sel yang berasal dari puncak saraf dilokalisasi di berbagai organ dan sistem, dan gangguan fungsi mereka dalam satu organ dapat menyebabkan gangguan simultan pada jaringan lain.

Studi imunohistokimia telah menunjukkan bahwa sel neurofibroma memiliki asal neurogenik. Fibroblas perineural dapat berdiferensiasi dari unsur mesodermal atau dari mesenkim neuroectodermal primitif. Dengan kultur jaringan, telah ditunjukkan bahwa proliferasi fibroblas perineural terjadi di bawah pengaruh faktor stimulasi fibroblast, namun kurangnya efek stimulasi pada kultur fibroblas pada individu sehat menunjukkan bahwa fibroblas tumor berbeda secara signifikan dari fibroblas normal. N. Nakagawa dkk. (1984) menunjukkan bahwa makromelanosom terbentuk selama pembusukan kompleks melanosom biasa yang saling bergabung dan dengan lisosom, membentuk autophagosom. Untuk mendukung sudut pandang ini, data tentang adanya karakteristik asam fosfatase dari lisosom pada makromelanosom, dan juga deteksi makromelanosom pada sel lain (sel epitel, makrofag intra-epidermal) diberikan.

Histopatologi neurofibromatosis

Dalam neurofibroma ditentukan proliferasi sel spindle dengan bentuk bergelombang inti, serat berserat, pembuluh berdinding tipis, saraf bundel residu, basofil jaringan, di tempat berpigmen - butiran pigmen raksasa (makromelanosomy) dan melanosit DOPA-positif. Pada tahap pertumbuhan neurofibrom aktif terjadi peningkatan jumlah mucopolysaccharides asam.

Gejala neurofibromatosis

Penyakit ini terutama dimulai pada masa kanak-kanak. Gambaran klinis ditandai dengan munculnya bintik pigmen dan neurofibroma. Tanda paling awal adalah beberapa, oval, bintik berpigmen kecil dengan permukaan halus warna coklat kekuningan (warna "kopi dengan susu"). Bintik-bintik terletak terutama di bagasi, di ketiak dan lipatan inguinal. Dengan bertambahnya usia, ukuran dan jumlah bintik bertambah. Gejala karakteristik kedua adalah neurofibroma (kutaneous dan / atau subkutan) dalam bentuk tonjolan hernia tanpa rasa sakit sampai beberapa sentimeter dengan diameter. Saat palpasi formasi tumor, jari jatuh seperti kekosongan (gejala "jatuh ke dalam kekosongan," atau fenomena "tombol dari bel"). Mereka memiliki warna kulit normal, merah muda-kebiru-biruan atau kecoklatan, konsistensi lembut atau, jarang, padat. Neurofibroma terletak terutama di tubuh tetapi dapat ditemukan di daerah manapun. Kadang-kadang difilter neurofibromatosis dengan overgrowth berlebihan jaringan ikat kulit dan jaringan subkutan dengan pembentukan tumor raksasa (giant neurofibromas). Plexiform neurofibromas sering muncul di sepanjang batang saraf (saraf kranial, saraf leher dan ekstremitas). Mereka paling sering berubah menjadi neurofibrosarcomas (schwannomas maligna). Di zona neurofibre mungkin ada gangguan dari berbagai jenis sensitivitas. Secara subjektif, rasa sakit, paresthesia, rasa gatal terasa. Saat ini, ada dua atau lebih dari gejala berikut yang harus dipertimbangkan untuk merumuskan lyagnosis:

• enam atau lebih bintik warna "kopi dengan susu" berdiameter lebih dari 5 mm pada pubertas pra-pubertas dan lebih dari 15 mm pada masa pubertas;
• dua atau lebih neurofibroma dari jenis atau satu neurofibroma plexiform;
• bintik pigmentasi kecil, mengingatkan pada bintik-bintik, di lipatan aksila dan inguinal;
• glioma saraf optik;
• dua atau lebih tandu;
• displasia sayap tulang sphenoid tengkorak atau penipisan lapisan kortikal tulang tubular dengan atau tanpa pseudoarthrosis;
• neurofibromatosis pada kerabat tingkat pertama kekerabatan.

Beberapa formasi seperti tumor dapat dicatat di rongga mulut, di daerah akar tulang belakang, di dalam tengkorak, yang dimanifestasikan oleh simtomatologi yang sesuai. Penyakit ini sering dikombinasikan dengan patologi sistem muskuloskeletal, saraf, endokrin dan sistem kardiovaskular.

Gejala kulit utama neurofibromatosis Tipe I adalah bintik berpigmen dan neurofibromas. Gejala awal adalah bawaan atau segera muncul setelah lahir bintik-bintik pigmen besar dengan warna coklat kekuningan ("kopi dengan susu"). Bintik berpigmen kecil, yang mengingatkan pada bintik-bintik, terletak terutama di ketiak dan lipatan inguinal. Neurofibroma (kulit dan / atau subkutan), biasanya banyak, biasanya muncul pada dekade kedua kehidupan. Mereka memiliki warna kulit normal, merah muda-kebiru-biruan atau kecoklatan. Tumor di atas terletak sangat dalam ditandai dengan adanya tonjolan hernia, pada palpasi dimana jari jatuh seperti ke dalam kekosongan. Neurofibroma plexiform, yang menyerupai proliferasi mirip tumor di sepanjang batang saraf, biasanya bawaan. Mereka dapat ditemukan secara dangkal - sepanjang saraf kranial, saraf leher dan ekstremitas, dan jauh di dalam mediastinum, ruang retroperitoneal, secara paraspinal. Neurofibroma plexiformis superfisial dapat memiliki tampilan tumor gantung yang besar, sering lymphular, sering hiperpigmentasi. Di kedalaman batang saraf berdarah tebal mereka (neurofibromatosa elefanthiasis). Untuk adanya neurofibroma plexiformis yang dalam dapat mengindikasikan bintik-bintik pigmen besar yang tertutup rambut, terutama yang memotong garis tengah tubuh. Plexiform neurofibromas paling sering ganas dengan perkembangan neurofibrosarcoma. Dari manifestasi kulit lainnya, kadang-kadang bintik kebiru-biruan dan kebiruan pseudoatrophic, bercak melanotik pada telapak tangan dan telapak kaki, kadang kala neurinoma diamati. Pada anak-anak, munculnya xanthogranules remaja sering menyertai perkembangan leukemia myelocytic.

Perubahan patologis dapat diamati di hampir semua organ dan sistem, paling sering di organ penglihatan, saraf, tulang dan sistem endokrin.

Untuk diagnosis neurofibromatosis tipe I, diperlukan dua atau lebih tanda berikut (WHO, 1992): enam atau lebih "kopi dengan susu" memiliki diameter di atas 5 mm pada pubertas dan / atau 15 mm pada usia pubertas; dua atau lebih neurofibroma dari jenis atau satu neurofibroma plexiform; adanya bintik pigmentasi kecil, mengingatkan pada bintik-bintik, di lipatan aksila dan inguinal; glioma saraf optik; dua atau lebih simpul Lisha; displasia sayap tulang sphenoid tengkorak atau penipisan lapisan kortikal tulang tubular dengan atau tanpa pseudoarthrosis; adanya kriteria neurofibromatosis tipe I yang sama di keluarga tingkat pertama kekerabatan.

Berdasarkan korelasi manifestasi kulit utama, kami mengisolasi 4 bentuk klinis neurofibromatosis tipe I: dengan adanya neurofibroma yang didominasi; bintik berpigmen besar; digeneralisasi secara halus; dicampur.

Perkembangan neurofibromatosis tipe II (pusat) dikaitkan dengan tidak adanya produk primer gen schwannoma (merlin), yang diduga menghambat pertumbuhan tumor pada tingkat membran sel. Manifestasi kulit bisa minimal: bintik pigmen terjadi pada sekitar 42% pasien, neurofibromas - pada 19%. Tumor subkutan yang lebih menyakitkan, padat dan mobile - neurinoma (schwannomas) lebih khas. Neurinoma dua sisi (shvannoma) saraf pendengaran berkembang di hampir semua kasus dan menyebabkan gangguan pendengaran, biasanya pada usia 20-30 tahun. Diagnosis neurofibromatosis tipe II dapat dilakukan dengan salah satu kriteria berikut: neurinoma bilateral yang dikonfirmasi secara radiologis dari saraf pendengaran; neurinoma bilateral saraf pendengaran dari kerabat tingkat kekerabatan pertama dan adanya proband dari setiap tanda:

• neurinoma unilateral dari saraf pendengaran;
• neurofibroma plexiform atau dua tumor lainnya: meningioma, glioma, neurofibroma terlepas dari lokasinya;
• tumor intrakranial atau serebrospinal.

III, atau campuran (tipe perifer) dari neurofibromatosis ditandai oleh tumor pada sistem saraf pusat, berkembang pada usia 20-30 tahun dan, sebagai suatu peraturan, berkembang dengan cepat. Kehadiran neurofibre di daerah palm dianggap sebagai kriteria diagnostik yang memungkinkan untuk membedakan penyakit dari tipe pusat kedua, namun, menurut data kami, neurofibromas pada telapak tangan dan telapak tangan ditemukan pada 24% pasien dengan neurofibromatosis tipe 1.

Tipe IV (varian) neurofibromatosis berbeda dari yang sentral dengan lebih banyak neurofibromas kulit, risiko lebih besar untuk mengembangkan glioma saraf optik, neurolemma, dan meningioma.

V tipe neurofibromatosis - neurofibromatosis segmental, ditandai dengan lesi unilateral (neurofibroma dan / atau pigmen) dari segmen kulit atau bagiannya. Gambaran klinisnya mungkin menyerupai hemihipertrofi.

Tipe neurofibromatosis VI ditandai dengan tidak adanya neurofibre,
hanya pigmen yang terdeteksi.

VII jenis neurofibromatosis - varian dengan onset terlambat penyakit, ditandai dengan munculnya neurofibre setelah usia 20 tahun. 

Bentuk usus dari neurofibromatosis diwujudkan dengan perkembangan tumor usus pada orang dewasa, gejala khas tipe klasik I jarang diamati.

Bintik berpigmen bisa menjadi bagian integral sindrom Leschke. Neurofibromatosis dapat dikombinasikan dengan sindrom Noonan, pheochromocytoma dan duodenal carcinoid.

Pengobatan neurofibromatosis

Neurofibroma besar dapat diangkat melalui pembedahan.