Obat antiepilepsi

Hydantoins

Hidenin ditandai dengan adanya cincin fenolik yang terikat pada cincin beranggota lima, yang terdiri dari gugus keto- dan nitro bergantian di empat sudut. Penggantian rantai samping yang terikat pada atom nitrogen kelima yang membentuk atom nitrogen (terletak di antara kedua gugus keto) memiliki pengaruh yang signifikan terhadap aktivitas farmakologis senyawa tersebut. Selain fenitoin, tiga hidantoin lainnya digunakan sebagai anti-epilepsi. Yang pertama, 5-etil-5-fenilhidantoin, muncul sebelum fenitoin. Tindakan antikonvulsan dan sedatifnya digunakan dalam pengobatan gangguan ekstrapiramidal. Namun, tingginya tingkat alergi obat membatasi penggunaannya.

Fenitoin

Phenytoin diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1938 sebagai agen antiepilepsi non-sedatif pertama. Efek antikonvulsannya dikonfirmasi pada hewan percobaan dengan menggunakan model sengatan listrik maksimum. Phenytoin saat ini adalah obat yang paling banyak digunakan di AS untuk pengobatan kejang parsial dan sekunder.

Phenytoin memiliki beberapa titik aplikasi di sistem saraf pusat. Efek akhirnya adalah membatasi penyebaran aktivitas epilepsi dari tempat generasi utamanya di korteks serebral dan untuk mengurangi aktivitas epilepsi maksimum. Kemampuan fenitoin untuk memblokir kejang pada hewan percobaan dengan muatan listrik maksimum memungkinkan untuk memprediksi keefektifannya pada kejang parsial dan sekunder. Pada saat yang sama, fenitoin tidak dapat memblokir kejang yang disebabkan oleh pentilenetetrazol, yang berkorelasi dengan ketidakefektifannya secara absen.

Phenytoin menghambat perkembangan potentiation post-tetanic - peningkatan aktivitas sistem neuronal setelah stimulasi frekuensi tinggi. Potensiasi pasca-tetanik berhubungan dengan proses plastisitas neuron, yang merupakan ciri penting sel-sel ini; namun pada saat yang sama dapat berpartisipasi dalam amplifikasi dan diseminasi pelepasan epilepsi. Hal ini diyakini bahwa fenitoin menghambat potensiasi post-tetanic, mencegah masuknya ion kalsium ke dalam neuron atau meningkatkan periode refraktori saluran natrium neuron. Efek yang terakhir tampaknya menjadi kunci dalam aksi fenitoin, karena ditunjukkan bahwa ia melemahkan frekuensi frekuensi tinggi yang lama dalam beberapa sistem saraf.

Meskipun fenitoin tidak mempengaruhi amplitudo atau konfigurasi potensi aksi individual, ini mengurangi tingkat di mana neuron menghasilkan potensial aksi sebagai respons terhadap periode singkat stimulasi depolarisasi. Efek ini terkait dengan blokade saluran natrium di neuron, hanya terjadi pada sel depolarisasi dan terhalang oleh hiperpolasiasi. Dengan demikian, mekanisme kerja fenitoin mungkin untuk menstabilkan keadaan tidak aktif dari saluran natrium neuron. Efek ini tergantung pada aktivitas sel dan tidak diamati pada neuron yang bukan termasuk kategori pemakaian cepat.

Phenytoin juga menekan transmisi sinaptik, menghambat pelepasan neurotransmiter tertentu, mungkin karena blokade saluran kalsium tipe-L di ujung saraf presinaptik. Dalam konsentrasi terapeutik, fenitoin juga memiliki efek pada sistem pengaturan kalsium di sel otak dengan menggunakan calmodulin.

Phenytoin tetap merupakan pengobatan yang populer untuk kejang parsial dan sekunder umum, terlepas dari fakta bahwa hal itu menyebabkan sejumlah efek samping yang dapat dibagi menjadi tergantung dosis, istimewa dan kronis.

Efek toksik tergantung dosis terutama terkait dengan efek fenitoin pada sistem saraf pusat dan mungkin karena kemampuannya untuk memblokir neuron yang menggunakan cepat. Banyak sel di otak biasanya dilepaskan dengan kilatan impuls yang cepat dan, akibatnya, sensitif terhadap tindakan fenitoin pada konsentrasi terapeutiknya dalam darah. Dengan demikian, inti vestibular, bereaksi terhadap perubahan keseimbangan dan postur yang cepat, adalah contoh sistem semacam itu. Tindakan fenitoin pada sel ini bisa menjelaskan perkembangan ataksia. Karena pusat okulomotor di jembatan juga terdiri dari neuron pelepasan cepat yang mendukung arah mata eksentrik terhadap daya tahan dari kekuatan elastis soket mata, pelemahan muatan cepat di sistem ini menyebabkan munculnya nistagmus. Mengantuk, kebingungan dan pusing adalah efek samping terkait dosis lain dari fenitoin. Efek samping ini dapat diamati dengan konsentrasi obat terapeutik dalam darah (10-20 μg / ml) dan bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah (pada pasien hipersensitif terhadap efek samping ini atau secara bersamaan mengambil beberapa obat). Ataksia, disartria, kantuk, bingung dan nistagmus sering terjadi jika konsentrasi obat dalam darah meningkat sampai 20-40 μg / ml. Konsentrasi sangat tinggi dalam darah (biasanya di atas 40 μg / ml) menyebabkan ensefalopati berat dengan perkembangan oftalmoplegia, terkadang koma.

Komplikasi ekstrapiramidal dalam penggunaan fenitoin tidak sering terjadi, meski terkadang sangat parah. Mereka bisa berbentuk dystonia, koreoathetosis, tremor atau asteriks. Efek serupa bisa sangat khas dan tergantung dosis, karena penurunan dosis terkadang menyebabkan kemunduran hiperkinesis.

Pengaruh fenitoin pada fungsi kognitif menarik perhatian khusus. Meskipun umumnya diakui bahwa efeknya kurang pada fungsi kognitif daripada barbiturat, namun tidak ada konsensus bahwa hal itu mengganggu fungsi kognitif lebih dari pada karbamazepin. Meskipun data awal menunjukkan manfaat karbamazepin, analisis selanjutnya menunjukkan bahwa, dengan konsentrasi yang sebanding dalam darah, kedua obat memiliki efek yang sama pada kinerja kognitif.

Karena fenitoin mempengaruhi konduksi atrioventrikular dan otomatisme ventrikel, dengan pemberian parenteral cepat, gangguan irama jantung dan hipotensi arterial dapat terjadi, walaupun beberapa efek ini tidak diragukan lagi terkait dengan tindakan propilen glikol, yang berfungsi sebagai pelarut. Meskipun efek tergantung dosis pada saluran cerna jarang terjadi, beberapa pasien mengalami mual, muntah, ketidaknyamanan pada epigastrium, dan penurunan atau kenaikan berat badan.

Reaksi istimewa yang paling mencolok saat mengkonsumsi fenitoin adalah alergi, yang biasanya dimanifestasikan oleh ruam kulit yang menyerupai ruam campak. Komplikasi kulit yang lebih serius saat mengambil obat - dermatitis ekfoliativny, sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik - terjadi dengan frekuensi 1 sampai 10-50.000 demam, arthralgia, limfadenopati dan flu seperti gejala dapat terjadi sendiri atau dalam kombinasi dengan ruam kulit .. Limfadenopati bisa sangat parah sehingga menyebabkan kecurigaan tentang adanya limfoma.

Phenytoin dimetabolisme di hati, dan hepatotoksisitas dapat terjadi dengan pemberian obat akut dan lama. Sedikit peningkatan tingkat aspartat aminotransferase (ACT) dan alanine aminotransferase (ALT) diamati pada sekitar 10% pasien. Meskipun tanda-tanda kolestasis dengan sedikit peningkatan kadar alkali fosfatase sering diamati, peningkatan kadar bilirubin serum relatif jarang terjadi. Induksi enzim gamma-glutamyl transpeptidase yang termasuk dalam sistem sitokrom P450 dapat diamati dengan pemberian phenytoin subakut atau kronis, namun tidak menunjukkan adanya kerusakan hati. Keputusan untuk menghentikan pengobatan fenitoin dapat dilakukan berdasarkan gambaran klinis dan data pada tingkat enzim hati dalam dinamika, dan bukan berdasarkan satu studi aktivitas salah satu enzim.

Reaksi hematologi yang merugikan dengan fenitoin relatif jarang terjadi, namun bisa parah dan bahkan mematikan. Komplikasi ini meliputi leukopenia, trombositopenia, agranulositosis, koagulasi intravaskular diseminata dan aplasia sel darah merah terisolasi. Dengan pemberian phenytoin jangka panjang, makrositosis dan anemia megaloblastik kadang terjadi, yang mengalami kemunduran saat asam folat diambil. Phenytoin juga dapat menyebabkan perubahan imunologi yang merupakan karakteristik sindroma lupus dengan peningkatan tingkat antibodi antinuklear, serta nefritis interstisial, polyarteritis nodular, dan manifestasi disfungsi kekebalan lainnya. Kadang-kadang, fenitoin mengurangi tingkat imunoglobulin dalam serum.

Kemungkinan efek toksik kronis membatasi penggunaan fenitoin, yang paling memprihatinkan adalah cacat kosmetik. Phenytoin menginduksi proliferasi jaringan subkutan, yang menyebabkan penebalan kulit di jembatan hidung, ciri khas wajah, hiperplasia gingiva (koreksi terkadang memerlukan intervensi ortodontik operasi), pertumbuhan rambut pada wajah dan batang tubuh. Hiperplasia gusi terjadi pada 25-50% pasien, terutama dengan kebersihan mulut yang buruk, meskipun cacat kosmetik lebih terlihat pada wanita dan anak-anak. Proliferasi jaringan ikat kadang-kadang menyebabkan kontraktur Dupuytren, penyakit Peyronie dan fibrosis paru.

Phenytoin juga dapat menyebabkan polineuropati, biasanya diwujudkan dengan hilangnya refleks achilles dan sedikit perlambatan dalam eksitasi serabut saraf perifer. Neuropati klinis signifikan dengan perkembangan kelainan kelemahan dan sensitivitas saat mengkonsumsi phenytoin jarang terjadi.

Dengan pemberian fenitoin jangka panjang, perkembangan keadaan mirip rachitis yang terkait dengan gangguan dalam konversi prekursor vitamin D menjadi bentuk aktif secara metabolik adalah mungkin dilakukan. Meskipun hampir separuh pasien yang memakai fenitoin selama beberapa tahun mengalami perubahan signifikan pada kepadatan tulang dan kadar 25-hydroxycholecalciferol serum, patah tulang atau ossalgia sangat jarang terjadi. Meski demikian, beberapa dokter menganjurkan mengonsumsi vitamin D bersamaan dengan fenitoin.

Dengan pemberian fenitoin jangka panjang, fungsi sistem endokrin sering terasa, karena obat tersebut secara intensif mengikat protein whey, meningkatkan pembersihan hormon tiroid. Meskipun kebanyakan pasien memiliki eutiroidisme dan hormon tiroid-stimulasi normal, beberapa mengembangkan hipotiroidisme. Phenytoin juga dapat mengganggu sekresi insulin pada pasien yang cenderung mengalami diabetes, dan pada kasus yang ekstrim dapat memicu perkembangan hiperglikemia. Phenytoin juga mampu meningkatkan konsentrasi dalam darah ACTH dan kortisol, mengurangi pelepasan hormon antidiuretik, meningkatkan sekresi hormon luteinizing dan meningkatkan metabolisme testosteron dan estradiol. Efek ini, serta efeknya terhadap pelepasan epilepsi, dapat mempengaruhi proses fisiologis yang mendasari aktivitas seksual.

Dengan pengobatan jangka panjang dengan fenitoin, atrofi cerebellar sering berkembang seiring dengan berkurangnya jumlah sel Purkinje. Pertanyaannya diperdebatkan secara luas apakah atrofi ini disebabkan oleh kejang atau obat itu sendiri. Rupanya, kedua faktor berkontribusi terhadap hal ini, karena ditunjukkan bahwa dengan pemberian zat kimia jangka panjang, obat ini menyebabkan atrofi serebelum pada anjing sehat. Signifikansi klinis fenomena ini masih belum jelas.

Sindrom hydantoin janin manifestasi polimorfik: bibir sumbing, langit-langit, hypertelorism, cacat pada atrium dan ventrikel pengembangan anomali septum kerangka dan sistem saraf pusat, hipospadia, malformasi dari usus, keterlambatan perkembangan, hipoplasia jari-jari dan pola kulit atau mereka, keterbelakangan mental. Sindrom ini lebih tepat disebut sindrom neon antikonvulsan, karena banyak bayi yang baru lahir menderita penyakit ini telah diujicobakan dengan sejumlah obat antiepilepsi.

Phenytoin tersedia sebagai asam bebas atau garam natrium. Bentuk yang paling sering digunakan - dilantin - tersedia dalam bentuk kapsul yang mengandung 30 dan 100 mg sodium fenitoin. Dosis terakhir setara dengan 92 mg asam bebas. Bentuk lain dari natrium fenitoin, termasuk tablet yang mengandung 50 mg obat (Dilatin Infatab), dan bentuk obat generik memiliki waktu paruh lebih pendek daripada dilantine konvensional. Phenytoin dilepaskan dan bentuk suspensi untuk pemberian oral, karena diserap dengan baik dengan cara administrasi ini (periode separuh eliminasi dalam kasus ini adalah sekitar 22 jam). Lebih dari 95% fenitoin terserap dimetabolisme di hati, terutama oleh glukuronisasi. Metabolisme fenitoin diberikan terutama oleh isoenzim CYP2C dari enzim keluarga P450.

Konsentrasi terapeutik fenitoin dalam darah biasanya 10-20 μg / ml. Fitur penting dari metabolisme fenitoin adalah kinetika nonlinier: dengan peningkatan dosis obat yang diminum secara oral, kenaikan linear dalam konsentrasi serum obat ini terjadi dalam kisaran yang relatif sempit, dan bahkan sedikit peningkatan dalam dosis tersebut menyebabkan peningkatan kadar yang tajam dalam darah. Fenomena ini disebabkan oleh fakta bahwa hati berhenti untuk memetabolisme fenitoin pada tingkat yang sebanding dengan konsentrasi serumnya (kinetika orde pertama), dan mulai memetabolismenya pada laju konstan (kinetika orde nol). Begitu tingkat obat dalam darah mencapai batas bawah kisaran terapeutik, kenaikan dosis lebih lanjut harus dilakukan seminggu sekali tidak lebih dari 30 mg - untuk menghindari manifestasi intoksikasi yang serius.

Phenytoin mengikat protein serum secara intensif, terutama albumin, dengan sekitar 10% dari total jumlah yang tersisa bebas. Karena hanya fenitoin tak terikat yang menembus sawar darah otak, perubahan pengikat protein serum dapat mempengaruhi efek obat tersebut. Hal ini menjadi sangat penting dalam situasi tertentu, misalnya hipoproteinemia karena malnutrisi atau penyakit kronis, serta perubahan kadar protein serum selama kehamilan. Meskipun konsentrasi serum fenitoin total menurun selama kehamilan, tingkat fenitoin bebas mungkin tetap sama.

Phenytoin ditemukan di hampir semua cairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal, air liur (yang dapat berfungsi sebagai sumber untuk mengukur konsentrasi fenitoin bebas), ASI, empedu. Karena kelarutannya yang tinggi dalam lipid, fenitoin terkonsentrasi di otak, dan konsentrasinya di otak bisa menjadi 100-300% dari total konsentrasi dalam serum.

Phenytoin berinteraksi dengan sejumlah obat lain. Jadi, hal itu dapat mempengaruhi penyerapan, pengikatan protein serum, metabolisme, farmakodinamik obat lain atau untuk mengalami pengaruh obat lain yang sesuai.

Interaksi antara obat antiepileptik bersifat kompleks dan bervariasi. Sebagai contoh, fenobarbital menginduksi enzim hati yang memetabolisme fenitoin, namun secara bersamaan menggeser fenitoin dari pengikatan protein serum dan bersaing dengannya untuk memetabolisme enzim. Konsekuensinya, dengan pemberian fenobarbital simultan, konsentrasi fenitoin dapat meningkat dan menurun. Interaksi antara fenitoin dan asam karbamazepin atau valproik juga bervariasi, namun pada kebanyakan kasus fenitoin meningkatkan metabolisme agen lain, yang memerlukan peningkatan dosisnya. Sebaliknya, karbamazepin menghambat metabolisme fenitoin, meningkatkan konsentrasinya dalam serum. Interaksi antara fenitoin dan primidon bahkan lebih kompleks. Phenytoin mengurangi konsentrasi primidone dalam serum, namun meningkatkan konsentrasi dalam darah metabolitnya - fenobarbital. Sementara felbamate dan topiramate meningkatkan tingkat fenitoin dalam serum, vigabatrin akan mengurangi konsentrasinya dalam darah. Perubahan ini biasanya terjadi dalam 10-30%.

Phenytoin diindikasikan untuk serangan parsial dan sekunder umum, termasuk status epilepsi. Daftar ini mencakup motor fokal, fokal sensoris, kejang tonik-klonik parsial kompleks dan sekunder. Phenytoin berguna dalam pengobatan kejang klonik klonik umum primer, namun dengan ketidakhadiran, kejang mioklonik dan atonik, biasanya tidak efektif. Dengan status epilepsi, fenitoin dapat diberikan secara intravena dalam dosis pemuatan 18-20 mg / kg. Namun, dalam situasi ini, lebih baik mengelola fosfoinenoin, juga dengan dosis pemuatan -18-20 mg / kp. Dalam situasi lain, bila konsentrasi terapeutik dalam darah perlu dicapai dalam waktu 24 jam, obat tersebut diresepkan dalam dosis pemuatan 400 mg 3 kali per hari. Risiko efek samping pada bagian saluran pencernaan, terutama pada pasien yang belum pernah memakai fenitoin, biasanya membatasi dosis oral sampai dosis 500 mg tunggal. Dalam kasus yang kurang mendesak, pengobatan fenitoin dimulai dengan dosis 300 mg / hari (atau 3-5 mg / kg). Karena periode setengah elusi obat adalah 22 jam, dosis ini memastikan keadaan ekuilibrium dalam 5-7 hari. Meskipun kapsul dilantine dapat dikonsumsi sekali sehari, bentuk fenitoin lain mungkin memerlukan asupan ganda, tergantung pada perbedaan ketersediaan hayati. Dosis fenitoin dapat ditingkatkan 100 mg per minggu sampai efek terapeutik atau efek toksik tercapai atau kisaran terapeutik yang disarankan mencapai 10-20 μg / ml tercapai. Setelah mencapai kisaran terapeutik, peningkatan dosis lebih lanjut pada suatu waktu dilakukan tidak lebih dari 30 mg pada satu waktu untuk menghindari terjadinya efek toksik pada bagian nonlinier dari kurva metabolik dan risiko yang terkait. Kapsul mengandung 50 mg zat, dengan satu kali masuk, biasanya tidak menjamin pemeliharaan konsentrasi obat terapeutik sepanjang hari. Suspensi fenitoin untuk pemberian oral mengandung 125 mg zat aktif dalam sendok pengukur 5 milimeter dan alkohol 0,6%. Suspensi yang mengandung 5 mg 30 mg obat juga diproduksi. Karena metabolisme anak lebih cepat daripada orang dewasa, pada usia ini disarankan untuk minum obat dua kali sehari.

Bila diberikan secara intravena, fenitoin tidak dapat dicampur dengan glukosa, yang mengurangi kelarutannya. Tingkat pemberian sebaiknya tidak melebihi 50 mg per menit. Selama dan setelah pemberian, tekanan darah dan keadaan konduksi jantung harus dipantau untuk merespons secara tepat waktu terhadap pelanggaran konduksi jantung atau penurunan tekanan darah. Asupan fenitoin setiap hari mungkin terjadi selama beberapa dekade. Dengan masuknya waktu lama, obat ini tetap merupakan obat yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. Beberapa pasien memakai fenitoin lebih dari 50 tahun. Meskipun secara keseluruhan efektivitas obat diawetkan, individu memiliki tachyphylaxis. Penarikan obat dilakukan secara bertahap dalam 1-3 bulan, jika efek sampingnya tidak memerlukan penghentian obat yang lebih cepat.

Pengobatan dengan fenitoin dianjurkan untuk memulai dengan dosis 3-7 mg / kg per hari, paling sering 5 mg / kg / hari (pada orang dewasa rata-rata - 300 mg / hari). Dosis ini biasanya diresepkan dalam 1-2 dosis terbagi. Untuk perawatan, kapsul tahan lama mengandung zat aktif 100 mg dan 30 mg atau suspensi yang mengandung 125 mg atau 30 mg zat aktif dalam 5 ml dapat digunakan. Saat meminum obat generik atau bentuk dengan tindakan singkat, dosis harian harus diresepkan dalam 2-3 dosis. Phenytoin untuk pemberian parenteral tersedia sebagai larutan yang mengandung 50 mg / ml fenitoin natrium dalam ampul atau 2 ml botol. Fenitoin natrium untuk pemberian parenteral tidak dapat diberikan secara intramuskular karena efek iritan pada jaringan.

Fosfititinoin

Fosilenitoin adalah ester fosfat fenitoin, yang larut lebih mudah daripada senyawa induknya. Fosphenytoin dibelah oleh fosfatase di paru-paru dan pembuluh darah untuk membentuk fenitoin, dengan waktu paruh 10 menit Sejak fosphenytoin lebih mudah larut dalam larutan air dari fenitoin, itu, tidak seperti fenitoin, tidak memerlukan kehadiran propilen glikol dan etanolamin untuk menstabilkan solusi. Disarankan bahwa beberapa efek samping fenitoin yang diberikan secara intravena dikaitkan dengan pelarut ini.

Fosfitoin menyebabkan sedikit rasa sakit dan iritasi pada tempat suntikan daripada fenitoin intravena. Selain itu, fosphenytoin, tampaknya, pada tingkat yang lebih rendah daripada fenitoin, menyebabkan hipotensi arteri, gangguan irama jantung dan nekrosis jaringan saat menyentuh bejana. Manfaat ini terbukti dengan uji klinis dan pengalaman klinis.

Meskipun molekul fosfenitoin 50% lebih berat daripada molekul fenitoin, dianggap bahwa dosis fenitoin dan fosfenitoin setara. Oleh karena itu, pemberian 1000 mg phosphenytoin memberikan konsentrasi fenitoin yang sama dalam serum sebagai pemberian 1000 mg fenitoin. Fosfenitoin dapat diawetkan dengan aman pada tingkat 150 mg per menit, yaitu tiga kali lebih cepat dari pada fenitoin. Akibatnya, pengantar menjadi lebih cepat dan karakteristik pengikatan yang lebih baik diberikan pada protein, akibatnya tingkat fenitoin bebas dalam darah dengan pemberian fosfenitoin meningkat secepat ketika pemberian fenitoin diberikan. Selain itu, phosphenytoin juga dapat diberikan secara intramuskular.

Efek samping dari phosphenytoin pada dasarnya sama dengan fenitoin, namun nampak kurang jelas. Pengecualian adalah gatal di wajah, batang tubuh atau alat kelamin yang terkait dengan pemberian fosfenitoin yang cepat, yang mungkin karena pembentukan asam format selama metabolisme. Masalah penting lainnya yang terkait dengan penggunaan phosphenytoin adalah tingginya biaya obat (dibandingkan dengan fenitoin) dan ketersediaannya yang terbatas. Selain itu, ada risiko kesalahan: fenitoin dapat dikelirukan dengan phosphenytoin, yang dapat menyebabkan injeksi fenitoin intravena yang terlalu cepat dan berpotensi berbahaya.

Ini adalah

Ini telah digunakan sejak tahun 1956. Biasanya digunakan dalam situasi di mana fenitoin efektif, namun karena efek toksiknya, maka pemberian lebih lanjut menjadi tidak mungkin. Ini hampir tidak pernah menyebabkan cacat kosmetik dan tingkat yang lebih rendah menyebabkan ataksia daripada fenitoin. Untuk kekurangan etotoin adalah periode singkat eliminasi setengah, yang membutuhkan minum obat 3-4 kali sehari, dan ternyata efikasi lebih rendah daripada fenitoin. Ini tersedia dalam tablet 250 dan 500 mg. Dengan mekanisme aksi, mungkin mirip dengan fenitoin. Pengobatan dimulai dengan dosis 250 mg 4 kali sehari (1 g / hari) atau setiap hari mengubah 100 mg fenitoin menjadi 250-500 mg etanolin. Dosis etotoin dapat ditingkatkan 250-500 mg seminggu sekali sebelum onset efek atau munculnya efek samping yang tidak dapat ditolerir. Dosis total bisa mencapai 2-3 g / hari. Konsentrasi serum terapeutik biasanya 15-45 μg / ml. Ini menyebabkan efek samping yang sama seperti fenitoin, namun probabilitasnya lebih rendah. Efek samping etotoin yang relatif unik adalah distorsi persepsi visual, yang dinyatakan dalam meningkatnya kecerahan cahaya yang dirasakan. Hiperplasia gusi dan perubahan kosmetik yang disebabkan oleh fenitoin, bila fenitoin digantikan oleh etytoin, dapat mengalami kemunduran.

Hydantoin penting lainnya adalah mefenitoin, 3-methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Efek terapeutik memiliki metabolit aktif mephenitine - 5-fenilgilantoin, terbentuk dari mephenytoin oleh demethylation. Pada sifat mephenytoin mirip dengan hydantoins dan barbiturat dan aktif baik pada model sengatan listrik maksimum dan pada model kejang pentilengetrazol pada hewan percobaan. Diperkenalkan pada tahun 1945, digunakan untuk mengobati kejang parsial dan sekunder. Mephenytoin tersedia dalam tablet 100 mg. Dosis harian berkisar antara 200 sampai 800 mg. Karena metabolit aktif mephenitoin memiliki masa paruh eliminasi sekitar 3-6 hari, maka ditentukan 1 kali sehari. Meskipun efektivitas mephenytoin dalam kejang parsial dan sekunder umum tidak diragukan lagi, obat ini tidak berlaku untuk obat pilihan karena toksisitas. Dibandingkan dengan fenitoin, mephenitoin sering menyebabkan ruam, limfadenopati, demam, komplikasi haematologis yang parah dan bahkan mematikan.

Barbituratı

Diperkenalkan dalam praktik klinis pada tahun 1912, fenobarbital selama beberapa dekade tetap merupakan obat antiepilepsi yang paling banyak digunakan. Saat ini, masih merupakan obat pilihan untuk beberapa jenis kejang di negara-negara dimana biaya dan kemudahan penggunaan obat antiepilepsi merupakan prioritas utama. Di AS, penggunaan fenobarbital telah menurun karena efek sedatif yang nyata dan efek negatif pada fungsi kognitif. Secara kimia, fenobarbital adalah asam 5-etil-5-fenilbarbiturat. Karena perbedaan sifat fisik dan kimia, efek barbiturat berbeda sangat berbeda. Barbiturat dengan tindakan jangka panjang (seperti fenobarbital) adalah obat antiepilepsi, sedangkan barbiturat short-acting (seperti thiopental dan methohexital) relatif tidak efektif dalam serangan epilepsi dan bahkan dapat memperburuk aktivitas epileptiform. Phenobarbital dan primidone adalah dua barbiturat yang paling banyak digunakan dalam pengobatan epilepsi.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Phenobarbital aktif pada sejumlah model eksperimental epilepsi, termasuk model kejutan listrik maksimum dan kejut pentilenetetrazol. Meskipun penelitian pada model eksperimental menunjukkan bahwa fenobarbital memiliki spektrum tindakan yang lebih luas daripada fenitoin dan karbamazepin, fenorbarbital sangat berguna di klinik untuk jenis kejang yang sama seperti yang ditunjukkan, terutama untuk kejang parsial dan sekunder.

Fenobarbital meningkatkan potensial postsynaptic inhibitor GABA-reseptor yang dimediasi, meningkatkan durasi pembukaan saluran klorida reseptor sebagai respons terhadap tindakan GABA. Selain meningkatkan potensi postsynaptic yang menghambat, phenobarbital memperlemah respons stimulasi terhadap glutamat pada kultur neuron, menghambat pelepasan neuron yang cepat (mungkin bekerja pada saluran natrium mereka), menghalangi dalam situasi tertentu masuknya ion kalsium ke dalam neuron.

Fenobarbital terserap dengan baik setelah menelan atau injeksi intramuskular. Tingkat terapeutik fenobarbital dalam darah berkisar antara 5 sampai 40 μg / ml, namun paling sering terletak pada kisaran 10 sampai 30 μg / ml. Kira-kira 45% fenobarbital dalam darah dikaitkan dengan protein serum, namun hanya pecahan bebas (55%) yang mampu menembus otak. Fenobarbital dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom-P450 hati. Meskipun fenobarbital menginduksi enzim hati mikrosomal, ini tidak menghasilkan autoinduction yang signifikan. Proporsi signifikan (25%) fenobarbital yang tidak berubah dihilangkan oleh ginjal, sisanya dimetabolisme di hati, terutama berubah menjadi beta-hidroksi-fenobarbital. Penghapusan fenobarbital dan metabolitnya linier, dan periode separuh eliminasi obat berkisar antara 72 sampai 120 jam. Pada bayi yang baru lahir, periode separuh eliminasi bisa mencapai 150 jam, secara bertahap memperpendek selama tahun-tahun pertama kehidupan. Karena lamanya eliminasi setengah, fenobarbital dapat diberikan sekali sehari, dan tidak ada yang lain kecuali gaya kebiasaan dikondisikan oleh rekomendasi untuk mengambilnya tiga kali. Formula struktur sekali sehari. Jika pengobatan tidak dimulai dengan dosis fenobarbital loading, maka mencapai konsentrasi kesetimbangan obat dalam serum memerlukan beberapa minggu pemberian.

Penambahan asam valproik dengan cepat meningkatkan tingkat fenobarbital dalam darah sebesar 20-50%, sedangkan pemberian fenitoin simultan memiliki efek yang bervariasi terhadap konsentrasi fenobarbital dalam darah. Karbamazepin, topiramate dan benzodiazin biasanya tidak mempengaruhi tingkat fenobarbital dalam darah. Karena fenobarbital menginduksi enzim mikrosomik hati, transformasi metabolik agen antiepilepsi lainnya dengan penambahan fenobarbital dipercepat. Meskipun fenobarbital meningkatkan metabolisme fenitoin, tingkat serum hidantoin mungkin tidak berubah, karena kedua obat bersaing untuk jalur metabolisme yang sama. Fenobarbital dapat menyebabkan sedikit penurunan konsentrasi karbamazepin dalam darah, perubahan variabel pada tingkat metabolit 10,11-karbamazepin-epoksida dan meminimalkan konsentrasi dalam darah asam valproik. Sejumlah obat dapat mempengaruhi tingkat fenobarbital dalam darah, termasuk propoxyphene dan phenothiazines, yang meningkatkan konsentrasi barbiturat dalam darah. Sebaliknya, fenobarbital dapat mengurangi konsentrasi teofilin dalam darah, tetrasiklin, coumadin, fenotiazin, vitamin D. Seperti carbamazepine dan fenitoin, fenobarbital dapat mengurangi tingkat estrogen endogen - ini mengarah pada fakta bahwa kontrasepsi oral dosis rendah dapat kehilangan efektivitas. Dalam kombinasi dengan obat penenang dan hipnotik lainnya, termasuk alkohol dan benzodiazepin, phenobarbital mampu menyebabkan depresi pernafasan yang mengancam jiwa.

Phenobarbital digunakan untuk pengobatan akut dan kronis dari kejang parsial dan sekunder. Meskipun ini juga berguna untuk kejang klonik klonik umum primer, kejang atonik, absen dan kejang mioklonik, dalam kasus ini keefektifannya lebih bervariasi. Untuk membuat konsentrasi obat terapeutik dalam darah, dosis harian fenobarbital pada orang dewasa harus 1-1,5 mg / kg, pada anak-anak 1,5-3,0 mg / kg. Dengan status epilepsi, fenobarbital dapat diberikan secara intravena pada dosis pemuatan 18-20 mg / kg dengan kecepatan tidak melebihi 100 mg / menit. Jika dosis pemuatan tidak diterapkan, konsentrasi kesetimbangan obat dalam darah tercapai setelah beberapa minggu.

Fenobarbital tidak inferior dalam efektivitas fenitoin dan karbamazepin dalam pengendalian kejang parsial dan dapat berfungsi sebagai obat pilihan jika terjadi kejang epilepsi pada bayi baru lahir, dan juga pada kejang demam pada anak-anak. Namun, dalam kasus terakhir, fenobarbital sering mengarah pada perkembangan hiperaktif dan kesulitan belajar.

Salah satu efek sampingan fenobarbital dosis utama adalah kantuk. Sedasi paling terasa dalam 1-2 bulan pertama pengobatan. Pasien yang memakai fenobarbital selama bertahun-tahun seringkali tidak memperhatikan sedasi dan kelelahan sampai obat tersebut secara bertahap dibatalkan. Efek samping lain yang disebabkan oleh obat pada SSP - ataksia, disartria, pusing, nistagmus, gangguan kognitif - relatif umum, terutama dengan latar belakang konsentrasi tinggi obat dalam darah.

Pada anak-anak dan orang tua, mengkonsumsi phenobarbital, terkadang ada hiperaktif paradoks, bukan sedasi. Pada semua pasien dengan penggunaan fenobarbital dapat terjadi beberapa manifestasi depresi, yang meningkatkan risiko tindakan bunuh diri.

Efek samping yang tidak khas yang terkait dengan pengambilan fenobarbital meliputi hipersensitivitas, ruam, dan komplikasi jaringan hematologis dan hepatik yang sering terjadi. Pada pria yang memakai fenobarbital, fungsi seksual bisa dilanggar, dan pada wanita, hasrat seksual bisa menurun. Nekrosis pada hati, kolestasis dan gangguan gastrointestinal jarang terjadi.

Peningkatan yang disebabkan oleh fenobarbital dalam aktivitas enzim hati mikrosomal dapat mempengaruhi metabolisme vitamin D, yang menyebabkan osteomalacia, serta menyebabkan defisiensi folat dan anemia megaloblastik. Selain itu, penggunaan fenobarbital jangka panjang dapat menyebabkan proliferasi jaringan ikat, meskipun cacat kosmetik biasanya tidak terlihat seperti saat mengkonsumsi fenitoin. Proliferasi jaringan ikat yang disebabkan oleh penggunaan fenobarbital dapat menyebabkan perkembangan kontraktur Dupuytren di tangan, penyakit Peyronie, sindroma bahu beku, nyeri sendi yang menyebar dengan atau tanpa fibromatosis palmar (sindrom Ledderhoez).

Fenobarbital memiliki efek buruk pada fungsi kognitif, dan efek ini dapat bertahan bahkan setelah obat dihentikan. Farwell (1990) menemukan bahwa pada anak-anak yang memakai fenobarbital, faktor kecerdasan (IQ) adalah 8,4 poin lebih rendah daripada kelompok kontrol, dan 6 bulan setelah penarikan obat, 5,2 poin lebih rendah daripada kontrol.

Meskipun fenobarbital direkomendasikan oleh American College of Obstetrics and Gynecology untuk pengobatan epilepsi selama kehamilan, ada sedikit bukti yang meyakinkan bahwa dalam situasi ini lebih aman daripada kebanyakan obat anti-epilepsi lainnya. Fenobarbital masuk selama kehamilan dikaitkan dengan munculnya malformasi janin, termasuk traheoezofagalnyh fistula, hipoplasia jari usus dan paru-paru kelainan kecil, defek septum ventrikel, hipospadia, meningomyelocoele, keterbelakangan mental dan microcephaly. Tidak ada bukti langsung bahwa malformasi ini terkait dengan penggunaan fenobarbital - mereka dapat dikaitkan dengan obat antiepilepsi bersamaan lainnya, epilepsi itu sendiri, atau penyakit bersamaan lainnya.

Phenobarbital dan cara lain yang menginduksi aktivitas enzim hati (misalnya, phenytoin ikarbamazepine), mempercepat metabolisme faktor koagulasi, termasuk protrombin, yang menyebabkan komplikasi hemoragik pada bayi baru lahir. Komplikasi ini dapat dicegah dengan memberi resep vitamin BB masa depan dengan dosis 10 mg per oral sebelum melahirkan. Karena tanggal lahir pasti tidak dapat diprediksi, vitamin K harus dikonsumsi setelah bulan ke 8 kehamilan.

Fenobarbital tersedia dalam tablet 15, 30, 60 dan 100 mg. Saat mengambil fenobarbital memerlukan perawatan khusus, karena tablet dengan dosis pasien yang berbeda sering dianggap sama "pil putih kecil" dan mungkin secara keliru minum pil dengan dosis berbeda. Pada orang dewasa, pengobatan biasanya dimulai pada dosis 90-120 mg per hari (jika tidak dikonsumsi pada dosis pemuatan). Meskipun 100 mg tablet lebih nyaman, pada awal pengobatan lebih baik minum 3-4 tablet 30 mg: ini memudahkan titrasi bertahap dosisnya. Tablet 15 mg dapat berguna untuk dosis titrasi tipis atau untuk penarikan bertahap fenobarbital, yang dapat berlangsung selama beberapa bulan, jika efek samping yang serius tidak memerlukan penarikan obat yang lebih cepat. Fenobarbital untuk pemberian intravena tersedia dalam beberapa dosis. Secara intravena, obat harus diberikan pada tingkat yang tidak melebihi 100 mg / menit, sementara kemungkinan depresi pernapasan dan aktivitas jantung harus dipertimbangkan. Beberapa preparat fenobarbital untuk pemberian parenteral mengandung propilen glikol, bahan yang mengiritasi jaringan.

Primidone

Ini adalah 2-deoksi-analog fenobarbital. Hal ini efektif dalam serangan epilepsi, mungkin karena dua metabolit aktifnya - asam phenyethylmalonic (FEMC) dan fenobarbital. Dalam kondisi eksperimental, primidon tidak inferior dalam keefektifan fenobarbital pada model kejang yang disebabkan oleh hembusan angin maksimal, namun kurang efektif dalam kejang yang diinduksi oleh pentylenetetrazole. Pada saat yang sama, ia memiliki kelebihan dibandingkan fenobarbital pada model epilepsi mioklonik.

Primidone dan FEMC relatif sedikit senyawa hidup dengan masa paruh eliminasi 5-15 jam. Sekitar setengah dari dosis primidon diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Mencapai konsentrasi kesetimbangan fenobarbital dalam serum tampaknya sesuai dengan onset efek terapeutik primidon. Primodon terserap dengan baik saat dikonsumsi secara oral. Sekitar 25% berikatan dengan protein serum. Primodon juga berinteraksi dengan obat lain, seperti fenobarbital.

Primidone digunakan untuk mengobati kejang parsial, serangan umum sekunder dan kadang-kadang kejang mioklonik. Meskipun sebagian besar penelitian perbandingan menunjukkan efikasi yang sama dari primidone dan fenobarbital, pasien yang memakai primarin lebih cenderung keluar dari penelitian daripada pasien yang memakai fenobarbital, serta karbamazepin dan fenitoin. Alasannya adalah saat mengkonsumsi primidon, efek samping (kantuk, mual, muntah, pusing) terjadi lebih sering, terutama di minggu pertama pengobatan. Pasien yang terus menerima primidone lebih dari 1 bulan, keluar dari penelitian tidak lebih sering dengan penerimaan dana lainnya. Selama periode ini, tidak ada perbedaan yang signifikan antara obat dalam hal frekuensi efek samping dan efikasi. Sekitar 63% pasien yang memakai terapi prima tidak mengalami kejang setelah 1 tahun pengobatan - untuk perbandingan: kejang benar-benar mengalami kemunduran pada 58% pasien yang memakai fenobarbital, 55% pasien memakai karbamazepin, dan 48% pasien menggunakan fenitoin.

Fitur penting dari aplikasi primidon adalah perlunya titrasi dosis lambat. Pada beberapa pasien sudah setelah penerimaan dosis pertama kantuk yang tajam berkembang. Kantuk parah bisa terjadi selama beberapa hari. Dalam hal ini, pengobatan dianjurkan dimulai dengan dosis percobaan 50 mg. Jika pasien memakai dosis ini, maka dia bisa diberi dosis berikutnya - 125 mg, yang harus diminum pada malam hari selama 3-7 hari. Selanjutnya, dosisnya meningkat 125 mg setiap 3-7 hari. Dosis efektif pada orang dewasa biasanya 250-500 mg 3 kali sehari. Mengingat masa paruh pendek primidona dan metabolitnya FEMK, obat ini dianjurkan dilakukan fraksional dalam waktu 24 jam. Pada malam hari, seluruh dosis harian dapat diresepkan untuk malam ini. Dengan skema pengobatan ini, tingkat fenobarbital akan konstan sepanjang hari.

Tingkat terapeutik primidon dalam darah bervariasi dari 4 sampai 15 μg / ml, paling sering 12 μg / ml. Karena periode semi-eliminasi singkat, konsentrasi primidona pada siang hari dapat bervariasi. Beberapa dokter mengabaikan tingkat primidona dalam darah dan memperkirakan hanya konsentrasi fenobarbital ekuilibrium, yang, karena periode eliminasi setengahnya yang panjang, tidak bergantung pada berapa lama waktu yang dibutuhkan untuk membawa obat tersebut ke waktu pengambilan sampel darah.

Mengingat tingginya risiko serangan pantangan, obat tersebut harus dihentikan dengan sangat hati-hati. Biasanya obat tersebut dibatalkan secara bertahap, selama beberapa bulan (dengan beralih ke tablet yang mengandung 125 mg dan 50 mg), jika efek samping yang serius tidak memerlukan pembatalan lebih cepat.

Efek samping saat mengkonsumsi primidone sama seperti pada pengobatan dengan fenobarbital. Ini termasuk mengantuk, ataksia, gangguan kognitif, depresi, mudah tersinggung, hiperaktif, gangguan gastrointestinal. Efek samping yang tidak lazim dan kronis identik dengan yang diamati dengan fenobarbital.

Primidone tersedia dalam tablet 50, 125 dan 250 mg, serta suspensi untuk pemberian oral (250 mg dalam 5 ml). Bentuk primidona untuk pemberian parenteral di Amerika Serikat tidak berlaku. Pasien yang tidak dapat mengambil primadona di dalam, sebagai tindakan sementara dapat diberikan fenobarbital secara parenteral. Bila beralih dari satu obat ke obat lain, perlu diingat bahwa 250 mg primidon setara dengan sekitar 30 mg fenobarbital.

Barbiturat lainnya

Mephobarbital (methylphenobarbital) diindikasikan untuk pengobatan kejang parsial dan sekunder umum dan, mungkin, kejang umum primer. Pada saat yang sama, tampaknya tidak efektif dalam ketidakhadiran.

Saat menelan mefobarbital tidak serumit fenobarbital, dosisnya harus 50-300% lebih tinggi dari dosis fenobarbital. Perlu juga diperhitungkan bahwa ada dua bentuk rasemat dari senyawa yang berbeda dalam penyerapan, efisiensi dan metabolisme. Kira-kira 66% mefobarbital berikatan dengan protein serum, sedangkan periode semi-eliminasi enansiomer terikat kira-kira 48 jam. Mephobarbital dimetabolisme di hati, dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Sebagian besar obat didemetilasi dalam hati dengan pembentukan fenobarbital, yang memungkinkan untuk mengukur tingkat terapeutik fenobarbital setelah mencapai keadaan ekuilibrium dengan mefobarbital. Meskipun metabolisme mefobarbital menghasilkan senyawa lain yang dihasilkan dari hidroksilasi aromatik, namun tidak diketahui apakah obat tersebut berkontribusi terhadap efek terapeutik obat tersebut. Konsentrasi terapeutik mefobarbital dalam darah berkisar antara 0,5 sampai 2,0 μg / ml, namun konsentrasi dalam darah fenobarbital dianggap sebagai indikator yang lebih andal, lebih baik berkorelasi dengan efek klinis.

Indikasi dan efek samping mefobarbital sama dengan fenobarbital. Meskipun beberapa dokter percaya bahwa mefobarbital pada beberapa kasus memiliki efek sedatif yang kurang jelas daripada fenobarbital, hal ini tidak dikonfirmasi dalam uji klinis. Seperti barbiturat lainnya, mefobarbital dapat menyebabkan ketergantungan obat.

Pada orang dewasa, dosis efektif mefobarbital adalah 400-600 mg / hari. Mephobarbital tersedia dalam tablet 32, 50 dan 100 mg. Anak di bawah 5 tahun mefobarital diresepkan dalam dosis 50-100 mg / hari, anak di atas 5 tahun - dalam dosis 100-300 mg / hari. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis seperempat dosis efektif yang biasa. Kemudian, jika obat ditoleransi dengan baik, dosisnya meningkat setiap minggu sampai dosis terapeutik. Karena durasi tindakan mefobaritala bervariasi dari 10 sampai 16 jam, biasanya diresepkan 3 kali sehari.

Barbiturat lainnya (misalnya, pentobarbital atau secobarbital) kadang-kadang digunakan dalam situasi akut. Barbiturat dengan tindakan yang lebih pendek daripada fenobarbital, tidak seefektif obat antiepilepsi dan tidak praktis digunakan untuk terapi jangka panjang.

Karbamazepin

Obat pilihan untuk kejang tonik-klonik parsial dan sekunder umum. Meskipun mampu menekan juga serangan kejang klonik umum primer, karbamazepin tidak efektif jika tidak ada, kejang mioklonik dan atonik. Meskipun karbamazepin dikembangkan pada tahun 1950 sebagai analog kimia antidepresan trisiklik, dari sudut pandang struktur kimianya, ia adalah iminostilbene. Carbamazepin pada awalnya diuji sebagai antidepresan, kemudian disertai sindrom nyeri yang berhubungan dengan depresi, dan akhirnya, dengan neuralgia saraf trigeminal. Efektivitas obat dalam neuralgia trigeminal berfungsi sebagai dasar untuk menguji keefektifannya pada epilepsi, yang juga ditandai dengan pelepasan neuron yang tidak terkontrol dengan cepat.

Carbamazepine menunjukkan aktivitas pada model electroshock maksimal, namun tidak efektif untuk serangan pentilenetetrazol. Pada saat yang sama, ini lebih efektif daripada fenitoin, dalam memblokir kejang yang disebabkan oleh aktivasi amigdala yang berkelok-kelok pada hewan percobaan. Karena blok karbamazepin mengeluarkan pelepasan neuron yang cepat dalam irisan hippocampus, mungkin blok saluran natrium di neuron, seperti halnya fenitoin. Disarankan agar karbamazepin mengikat saluran natrium yang tidak aktif, memperlambat transisi mereka ke keadaan aktif. Carbamazepine juga mempengaruhi respon neuron terhadap asam amino rangsang, monoamina, asetilkolin dan adenosin. Blokade serat presinaptik, yang disebabkan oleh paparan saluran natrium, dapat mengurangi pelepasan mediator dari mereka dan mengganggu pengangkutan kalsium ke dalam neuron.

Carbamazepine secara perlahan dan tidak sepenuhnya diserap setelah konsumsi. Konsentrasi dalam plasma mencapai maksimum dalam 4-8 jam setelah pemberian, namun terkadang periode ini membentang sampai 24 jam, yang sangat penting dalam overdosis karbamazepin. Sekitar 80% karbamazepin berikatan dengan protein plasma, sementara konsentrasi zat di otak sebanding dengan kandungan fraksi bebas dalam darah. Carbamazepin dimetabolisme untuk membentuk beberapa senyawa, yang paling penting adalah 10,11-epoksida, yang mungkin berkontribusi terhadap pengembangan efek obat dan toksik obat. Pemberian agen lain secara simultan meningkatkan proporsi karbamazepin-karbamazepin yang diubah menjadi epoksida, yang dapat menjelaskan perkembangan efek toksik bahkan dengan latar belakang tingkat karbamazepin yang relatif rendah dalam darah. Jika perlu, tingkat darah 10,11-epoksida dapat diukur.

Tingkat terapeutik karbamazepin dalam darah bervariasi dari 4 sampai 12 μg / ml, walaupun beberapa pasien memerlukan tingkat oxcarbazepine yang lebih tinggi - dari 8 sampai 12 μg / ml. Biasanya, kandungan total fraksi obat terikat dan tidak terikat dalam darah diukur, namun konsentrasi obat tak terikat dapat diperiksa secara terpisah. Kandungan metabolit epoksida adalah 10-25% dari kadar karbamazepin, namun rasio ini bisa lebih tinggi dengan penerimaan agen secara bersamaan.

Carbamazepine menginduksi enzim mikrosomal hati. Selama beberapa minggu pertama pengobatan, autoinduksi metabolisme seseorang dapat terjadi. Sistem enzim CYP3A4 adalah jalur utama metabolisme untuk kedua karbamazepin dan 10,11-epoksida.

Interaksi obat dengan karbamazepin sangat kompleks. Beberapa agen mampu mengubah konsentrasi 10,11-epoksida, tanpa mempengaruhi kadar karbamazepin dalam darah itu sendiri. Carbamazepine mampu bervariasi dalam mengurangi konsentrasi fenitoin. Setelah penambahan karbamazepin, sebagian besar primidona diubah menjadi fenobarbital. Carbamazepine juga meningkatkan pembersihan metabolik asam valproik, mengurangi konsentrasi ekuilibriumnya. Selain itu, karbamazepin mengurangi kadar benzodiazepin dan obat lain, termasuk fenotiazin, fentanil, tetrasiklin, siklosporin A, antidepresan trisiklik, koumadin, dan kontrasepsi oral. Percepatan metabolisme kontrasepsi oral dapat menyebabkan kehamilan tak terduga pada wanita yang menggunakan obat kontrasepsi yang mengandung kurang dari 50 μg dalam hal etinilestradiol.

Konsentrasi serum karbamazepin dipengaruhi oleh sejumlah obat lain, yang paling signifikan adalah eritromisin, propoksifen, simetidin, isoniazid, antidepresan - inhibitor reuptake serotonin selektif. Serat obat antiepilepsi eksperimental secara signifikan menghambat pembersihan karbamazepin dan 10,11-epoksida, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi karbamazepin dalam darah. Efek yang sama diamati dengan pemberian asam karbamazepin valproat dan acetazolamide secara simultan. Obat yang menginduksi enzim mikrosomik hati (misalnya fenitoin, fenobarbital, primidona dan felbamat), meningkatkan metabolisme karbamazepin, mengurangi konsentrasi plasma hingga 10-30%.

Carbamazepine efektif untuk kejang parsial dan sekunder umum dan merupakan salah satu obat pilihan dalam kondisi ini. Dalam sebuah studi klinis besar yang membandingkan khasiat berbagai obat anti-epilepsi, carbamazepine memberikan penghilangan kejang lengkap pada proporsi pasien yang jauh lebih besar daripada obat lain. Meskipun karbamazepin juga mempengaruhi kejang tonik-klonik umum, dengan ketidakhadiran dan kejang mioklonik, jarang terjadi efek. Hal ini relatif tidak efektif dalam kejang demam. Di AS, carbamazepine disetujui secara resmi untuk digunakan pada anak-anak di atas 6 tahun, namun digunakan untuk mengobati kejang parsial dan pada anak-anak yang lebih muda.

Dosis terapeutik karbamazepin harus dicapai secara perlahan karena risiko efek samping dari saluran cerna dan sistem saraf pusat. Dosis awal biasanya 100 mg 3 kali sehari, kemudian meningkat 100-200 mg setiap 3-7 hari sampai dosis 400 mg 3 kali sehari (1200 mg / hari) tercapai. Meskipun kadang-kadang dianjurkan untuk meningkatkan dosis menjadi 1600 mg / hari dan bahkan lebih tinggi lagi, dosis tinggi ini biasanya hanya digunakan oleh dokter berpengalaman dalam kasus yang resisten. Kenaikan yang konsisten dalam dosis karbamazepin mungkin diperlukan selama beberapa minggu pertama karena hepar autoinduction. Obat ini bisa digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan obat antiepilepsi lainnya.

Carbamazepin sangat sering dikombinasikan dengan fenitoin (walaupun ini sering menyebabkan ataksia berat), asam valtroat, gabapentin, lamotrigin dan kadang-kadang dengan fenobarbital.

Meskipun karbamazepin sendiri relatif jarang menyebabkan efek samping, namun juga memiliki efek samping yang sama istimewa, bergantung dosis dan kronis seperti obat antiepilepsi lainnya. Efek istimewa karbamazepin yang paling serius adalah reaksi hipersensitivitas dengan terjadinya ruam kulit, lebih sering sebagai ruam makulopapular. Yang kurang umum adalah eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal. Limfadenopati, sindrom mirip vaskulitis, termasuk gambaran klinis lupus, nefritis kadang-kadang terjadi pada karbamazepin. Efek samping hematologis cukup serius dan terjadi pada 5-10% pasien. Mereka terdiri dari penurunan jumlah granulosit dan leukosit (kadang sampai 2000-4000 dalam 1 mm ³ ). Apalagi jumlah platelet bisa menurun. Perubahan darah semacam itu biasanya bersifat sementara dan mengalami kemunduran pada minggu-minggu pertama pengobatan. Mereka bereaksi terhadap penurunan dosis karbamazepin dan bergantung pada tingkat titrasi dosis. Anemia aplastik terjadi pada frekuensi 1:50 000-200 000 dan merupakan efek samping yang sangat jarang, yang harus dibedakan dari leukopenia transien yang lebih umum.

Efek samping akut dengan karbamazepin terutama terkait dengan efek buruknya pada saluran cerna dan SSP. Ini termasuk mual, diare, ataksia, pusing, pusing, kantuk, dan gangguan kognitif. Semuanya bisa diminimalisir dengan kenaikan dosis yang lambat. Menggandakan adalah efek samping karbamazepin yang sangat khas, meski tidak unik. Selain itu, karbamazepin memiliki efek antikolinergik yang diucapkan, menyebabkan mulut kering, mengurangi robek, takikardia, retensi urin, konstipasi. Pasien lansia sangat peka terhadap efek samping ini.

Meskipun karbamazepin sering terdeteksi sebagai peningkatan kadar enzim hati dalam darah, efek hepatotoksik jarang terjadi. Efek toksik semacam itu bisa berupa hepatitis granulomatosa alergi dengan kolestasis atau hepatitis toksik langsung dengan nekrosis hati tanpa kolestasis. Komplikasi ini biasanya terjadi pada bulan pertama pengobatan. Carbamazepine juga meningkatkan sekresi hormon antidiuretik, yang menyebabkan penurunan konsentrasi natrium dalam darah.

Pasien yang mengonsumsi karbamazepin dianjurkan melakukan tes darah secara teratur. Karena laporan awal kemungkinan leukopenia, rekomendasi awal menyarankan kontrol darah lebih sering, saat ini disarankan untuk dilakukan lebih jarang - tergantung pada situasi spesifiknya. Skema yang diusulkan mencakup studi sebelum pengangkatan obat pada 1 dan 3 bulan, kemudian - jika perlu. Tes darah mencakup tes darah klinis untuk menentukan jumlah trombosit, penentuan konsentrasi natrium, tingkat enzim hati dan kandungan total karbamazepin dalam darah.

Carbamazepine dapat menyebabkan subklinis atau, lebih jarang, polineuropati yang diucapkan secara klinis. Beberapa pasien mengalami disfungsi tiroid kronis dengan penurunan tingkat hormon yang sesuai dan, lebih jarang lagi tanda klinis hipotiroidisme. Dengan masuknya yang lama, carbamazepine meningkatkan kadar kortisol bebas dan mengurangi tingkat hormon luteinizing dan hormon seks bebas, yang dapat menjelaskan perkembangan disfungsi seksual dengan obat tersebut. Carbamazepine membuat kontrasepsi oral dengan hormon rendah tidak efektif dan mengubah metabolisme vitamin D (walaupun hanya ada beberapa laporan osteomalacia yang diekspresikan secara klinis yang disebabkan oleh karbamazepin). Carbamazepin dapat mengganggu konduktivitas jantung, baik dalam administrasi akut maupun kronis. Pelanggaran irama jantung dapat diwakili oleh sinus tachyacardia (manifestasi tindakan kolinolitik), bradyarrhythmia atau blokade sistem konduksi jantung. Gangguan jantung sering terjadi pada pasien lansia atau mereka yang menderita penyakit jantung.

Tingkat gangguan fungsi kognitif di bawah aksi carbamazepine masih belum jelas. Secara umum diketahui bahwa karbamazepin memiliki efek buruk yang kurang jelas pada fungsi kognitif daripada barbiturat dan benzodiazepin. Meskipun penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa karbamazepin kurang mengganggu fungsi kognitif daripada fenitoin, analisis selanjutnya dari hasil ini menunjukkan bahwa efek kedua obat pada fungsi kognitif sebanding. Dalam kasus pemberian karbamazepin akut, kronis, encephalopathy, delirium dan psikosis paranoid juga dapat terjadi.

Carbamazepine adalah obat teratogenik, kadang-kadang menyebabkan apa yang disebut anomali perkembangan kecil, yang terdiri dari cacat perkembangan pada wajah dan jari. Mereka cenderung mengalami kemunduran dalam beberapa tahun pertama kehidupan. Disfasia tulang belakang terjadi pada tidak lebih dari 1% anak yang lahir dari ibu yang mengkonsumsi karbamazepin. Meskipun pemberian asam folat (0,4-1,0 mg) dapat mencegah efek teratogenik karbamazepin pada pembentukan tulang belakang janin, efek ini tidak dikonfirmasi dalam uji klinis terkontrol.

Carbamazepine tersedia di AS dalam bentuk tablet kunyah 100 mg, 200 mg tablet dan suspensi yang mengandung 100 mg dalam 5 ml. Baru-baru ini, kapsul pelepas karbamazepin terus-menerus digunakan, yang bisa diminum dua kali sehari. Mereka mengandung 100, 200 dan 400 mg. Bentuk sediaan lain dari karbamazepin untuk pemberian oral harus diresepkan 3-4 kali sehari. Pengobatan dianjurkan untuk memulai dengan dosis 100 mg 3 kali, kemudian dosis harian meningkat 100-200 mg setiap 3-7 hari dengan tolerabilitas yang baik sampai 1200 mg dalam tiga dosis terbagi. Dosisnya dapat ditingkatkan hingga 1600 mg / hari dan lebih tinggi, namun hanya dalam kasus khusus dan spesialis yang memiliki pengalaman menggunakan senyawa ini. Meskipun bentuk klinis karbamazepin untuk pemberian parenteral telah dikembangkan, namun saat ini tidak digunakan dalam praktik klinis.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepine

Secara struktural dekat dengan karbamazepin. Kelompok keto yang terkandung dalam molekul zat ini mencegah karbamazepin dimetabolisme menjadi 10,11-epoksida, yang mengurangi risiko efek samping. Percobaan klinis telah menunjukkan bahwa oxcarbazepine adalah obat yang efektif dan relatif aman, yang dapat diresepkan untuk pasien yang tidak mentolerir karbamazepin. Meskipun secara umum, efek samping dari oxcarbazepine mirip dengan karbamazepin, jarang terjadi. Pengecualiannya adalah hiponatremia, yang lebih umum terjadi pada oxcarbazepine dibandingkan dengan carbamazepine.

Sebuah studi pra operasi baru-baru ini pada pasien rawat inap menunjukkan bahwa oxcarbazepine memperpanjang waktu sampai timbulnya kecocokan keempat dibandingkan dengan plasebo. Obat ini disetujui untuk digunakan di Eropa dan Amerika Serikat.

Asam valproik (valproate) adalah asam 2-propilvalerat, asam lemak analog dengan gugus karboksil terminal. Sifat antiepilepsi asam valproik ditemukan secara tidak sengaja. Awalnya, zat tersebut digunakan sebagai pelarut untuk senyawa dengan efek antiepilepsi yang diharapkan. Bila semua obat yang diuji terbukti efektif, yang tidak mungkin, para periset cukup berasumsi bahwa bahan aktif sebenarnya adalah pelarut. Uji klinis pertama asam valproik dilakukan di Perancis pada tahun 1964. Di Perancis, obat memasuki pasar farmakologis pada tahun 1967, di Amerika Serikat mulai digunakan sejak tahun 1978. Bentuk sediaan khusus di dalam cangkang, yang larut dalam usus, adalah sodium divalproex - telah digunakan dalam praktik sejak tahun 1983, sejak tahun 1990 sediaan diproduksi untuk anak-anak dalam bentuk kapsul dengan mikrogranul. Bentuk pemberian intravena tampak baru-baru ini.

Meskipun model eksperimental dan hewan telah menunjukkan bahwa asam valproik adalah obat antiepileptik spektrum luas, ini adalah agen dengan potensi rendah dengan dosis efektif beberapa ratus miligram. Asam valproik menghambat kejang dalam model sengatan listrik maksimum dan kejang pentilenetetrazol pada hewan percobaan, dengan indeks terapeutik obat dalam kasus ini 4-8, yang setara dengan fenitoin, karbamazepin dan fenobarbital. Asam valproik agak lebih efektif dalam serangan pentilenetetrazol daripada model selang nafas yang maksimal, yang memungkinkan untuk memprediksi khasiatnya karena tidak ada epilepsi. Ini juga menghambat kejang yang diinduksi secara kimiawi, serta kejang yang diakibatkan oleh efek Kindling.

Dalam dosis tinggi, asam valproik menghambat suksinemeli-aldehid dehidrogenase, enzim yang terlibat dalam metabolisme GABA. Namun, efek ini membutuhkan konsentrasi valproate lebih tinggi daripada yang biasanya tercipta di otak. Efek variabel juga diamati sehubungan dengan kemampuan untuk mempotensiasi potensial postsynaptic inhibitor potensial GABA-reseptor. Efek valproate dalam banyak hal mirip dengan efek fenitoin dan karbamazepin. Semua obat ini menghambat pelepasan berulang cepat neuron depolarisasi, mungkin karena interaksi dengan saluran natrium neuron. Interaksi dengan kalsium ambang batas rendah yang bertanggung jawab atas pelepasan berulang alat pacu jantung thalamic dapat mendasari keefektifan obat tersebut secara tidak sadar. Saat ini, kemungkinan efek obat lainnya sedang diselidiki, termasuk pengaruhnya pada saluran kalsium dan kemampuan untuk memblokir transmisi yang dimediasi oleh asam amino rangsang.

Valproate sodium dan divalproex mudah diserap setelah konsumsi, sedangkan konsentrasi di plasma mencapai puncak 1-2 jam setelah konsumsi. Meski penyerapannya bagus saat dikonsumsi bersama makanan - dalam hal ini, konsentrasi mencapai puncaknya dengan penundaan 4-5 jam. Kemudahan penyerapan memungkinkan pemberian dosis pemberian asam valproik melalui tabung nasogastrik di negara-negara kritis. Dalam kasus ini, dosisnya sekitar 20 mg / kg. Bila pemberian rektal asam valproik juga mudah diserap dan diberikan dalam dosis yang sama. Setelah penyerapan, natrium valproate 85-95% terikat pada protein plasma, namun hanya bentuk tak terikat yang menembus otak. Periode separuh eliminasi dari plasma bervariasi dari 5 sampai 16 jam. Dalam kasus ini, tingkat terapeutik dalam serum biasanya terletak pada kisaran 50 sampai 100 μg / ml. Namun, kejang parah mungkin memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi dalam darah - sampai 150 μg / ml.

Asam valproik dimetabolisme dengan konjugasi dengan asam glukuronat di hati dan ekskresi berikutnya dalam urin. Mulai senyawa juga terkonjugasi dengan karnitin, glisin dan koenzim A. Sebagian asam valproik juga mengalami oksidasi di mitokondria untuk membentuk dua metabolit oksidatif - asam 2-propil-2-pentenoivoy dan asam 2-propil-4-pentenoivoy yang memiliki aktivitas antiepilepsi. Dipercaya bahwa yang pertama, juga dikenal sebagai asam 2-N-valproik, sebagian bertanggung jawab atas efek terapeutik dan toksik valproat. Meskipun kemanjuran sering berlanjut selama 1-2 minggu setelah senyawa induknya hilang dari darah, tidak diketahui apakah ini disebabkan oleh akumulasi asam 2-N-valproik, pengikatan asam valtroat atau metabolit ke jaringan dengan beberapa perubahan fisiologis jangka panjang.

Asam valproik berbeda dari obat antiepilepsi yang paling tradisional dengan cara memblokir, alih-alih merangsang, enzim mikrosomik hati, yang meningkatkan kemungkinan interaksi obat tertentu. Dengan demikian, dengan penunjukan asam valproik, konsentrasi fenobarbital, fenitoin tak terikat, lamotrigin, dan kadang-kadang etosuksimida meningkat. Dengan ini, bila menambahkan asam valproik ke fenobarbital, dosis barbiturat harus dikurangi sekitar sepertiga. Pada saat yang sama, dalam keadaan ekuilibrium, valproate menurunkan konsentrasi serum karbamazepin, fenitoin total, dan meningkatkan fraksi karbamazepin yang dimetabolisme menjadi 10,11-epoksida. Sebagian besar obat antiepilepsi lainnya meningkatkan pembersihan hepar valproate, mengurangi tingkat darahnya. Oleh karena itu, penambahan fenitoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin atau felbamat dapat disertai dengan penurunan konsentrasi asam valproik.

Asam valproik adalah obat antiepilepsi dengan spektrum aksi yang luas, yang ditunjukkan tanpa kehadiran, kejang parsial dan sekunder, serta beberapa serangan mioklonik dan atonik. Ini adalah obat pilihan dalam pengobatan kejang umum pada pasien epilepsi mioklonik remaja. Asam valytric dapat digunakan baik sebagai ionoterapi dan dikombinasikan dengan obat antiepilepsi lainnya, paling sering fenitoin atau karbamazepin.

Pengobatan dengan asam valproik harus dimulai secara bertahap, terutama karena kemungkinan efek samping dari saluran gastrointestinal, yang parah jika obat segera diresepkan dalam dosis tinggi. Meskipun biasanya pengobatan dianjurkan dimulai pada dosis 15 mg / kg / hari dalam tiga dosis terbagi, mengingat bentuk sediaan obat yang ada, lebih mudah untuk memberi resep terlebih dahulu 125 mg 2 atau 3 kali sehari. Selanjutnya, dosisnya meningkat 125-250 mg setiap 3-7 hari, tergantung pada beratnya kejang dan efek sampingnya. Dosis efektif pada orang dewasa adalah 250-500 mg per oral 3 kali sehari atau sekitar 30 mg / kg / hari. Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 60 mg / kg / hari. Konsentrasi terapeutik dalam serum adalah 50-100 μg / ml, walaupun pada kasus yang parah terkadang harus ditingkatkan menjadi 150 μg / ml.

Valproate menyebabkan ruam kulit pada 1-5% pasien. Ruam kadang disertai demam dan limfadenopati. Efek hepatotoksik adalah efek idiosinkratik yang lebih serius, biasanya berkembang dalam waktu 3 bulan setelah inisiasi pengobatan. Meskipun enzim hati yang tinggi sering terdeteksi, hepatotoksisitas jarang terjadi. Analisis kematian akibat kerusakan hati menunjukkan bahwa mereka terjadi pada frekuensi 1:50 000 per tahun. Meski pada umumnya indikator ini relatif rendah, pada pasien berusia di bawah 3 tahun yang mengonsumsi beberapa obat, kemungkinan hasil mematikan akibat kerusakan hati parah adalah 1: 600. Keadaan ke-9 harus dipertimbangkan saat mengelola asam valproik pada kelompok usia ini. Sebaliknya, pada orang dewasa yang menggunakan monoterapi dengan asam valproik, tidak ada efek hepatotoksik dengan hasil yang mematikan.

Dengan latar belakang terapi asam valproik, kasus sporadis pankreatitis hemoragik dan fibrosis kistik juga dicatat. Efek hematologis idiosinkratik akut terdiri, terutama pada trombositopenia dan penghambatan agregasi trombosit. Neutropenia dan penekanan sumsum tulang jarang terjadi efek samping asam valproik.

Pada awal pengobatan, efek samping terutama terkait dengan disfungsi gastrointestinal dan termasuk mual, muntah, ketidaknyamanan epigastrik, diare. Bila menggunakan tablet dalam cangkang yang larut dalam usus, dan minum obat dengan makanan, efek samping ini kurang umum. Efek samping dari sistem saraf pusat kurang terasa dibanding saat memakai fenobarbital, fenitoin, atau karbamazepin, walaupun beberapa pasien menderita sedasi, ataksia, dua kali lipat, pusing, atau, jarang, ensefalopati atau halusinasi. Gempa postural dengan asam valproik lebih terasa dibanding obat antiepilepsi lainnya.

Dengan penerimaan jangka panjang, efek samping utama yang membatasi penggunaan obat lebih lanjut adalah kecenderungan untuk meningkatkan berat badan, lebih jarang terjadi penurunannya. Mekanisme kenaikan berat badan masih belum jelas. Beberapa ahli percaya bahwa peran utama dimainkan oleh penghambatan beta-oksidasi asam lemak dan peningkatan nafsu makan. Dengan penggunaan valproate yang berkepanjangan, edema perifer dan alopecia dimungkinkan, beberapa pasien juga mengalami amenore dan pelanggaran fungsi seksual.

Asam valproik sering menyebabkan hiperamonemia, yang tidak selalu mencerminkan disfungsi hepar dan dapat dikaitkan dengan blokade metabolisme nitrogen. Carnitine, yang terlibat dalam pengangkutan asam lemak melalui membran mitokondria, dapat memulihkan keseimbangan nitrogen, walaupun tidak ada bukti bahwa tujuan senyawa ini efektif jika tidak ada kekurangannya.

Asam valproik memiliki efek teratogenik. Laporan tentang kekurangan perkembangan tabung saraf pada anak-anak yang ibunya menerima asam valproik selama kehamilan pertama kali muncul pada tahun 1981. Secara umum sindrom disfungsional terjadi pada 1-2% anak-anak yang ibunya minum obat selama trimester pertama kehamilan. Dipercaya bahwa mengkonsumsi asam folat mengurangi risiko komplikasi ini. Sebagian kecil keturunan juga memiliki anomali kecil lainnya dalam perkembangan wajah dan jari.

Di Amerika Serikat, asam valproik tersedia dalam bentuk tablet 250 mg dan sirup yang mengandung 250 mg garam natrium valproat dalam 5 ml larutan. Natrium divalproex asam valproik tersedia dalam bentuk kapsul dengan 125 mg mikrogranul dan 125, 250, 500 mg tablet pelepas yang berkelanjutan. Baru-baru ini, sebuah bentuk pemberian parenteral (100 mg / ml dalam botol 5 ml) juga telah dikembangkan. Secara parenteral, obat ini diberikan dengan infus pada suhu 20 mg / menit dengan dosis setara dengan yang diberikan secara oral.

Succinimides

Ethosuximide, yang secara kimia dekat dengan fenitoin, adalah obat pilihan untuk ketidakhadiran (petit mal).

Ethosuximide menghambat serangan pentilenetetrazol, namun bukan kejang yang disebabkan oleh elektrosip maksimal atau aktivasi menyalakan amigdala. Hal ini juga relatif tidak efektif dalam kejang yang disebabkan oleh bicuculline, N-methyl-D-aspartate, strychnine atau allylglycine.

Spektrum aksi etosuksimida lebih sempit daripada kebanyakan obat anti-epilepsi lainnya. Hal ini efektif, terutama dengan absen etosuximida dan, pada tingkat yang lebih rendah, dengan kejang mioklonik dan atonik, namun tidak memiliki efek pada jenis kejang lainnya. Selektivitas tindakan ini menunjukkan bahwa obat tersebut secara dominan mempengaruhi sistem regulasi thalamocortical yang menghasilkan aktivitas gelombang puncak berirama. Sistem saraf thalamic memiliki tipe saluran ion khusus - saluran kalsium ambang batas rendah tipe T, yang menyebabkan pelepasan neuron saat potensi membran berubah - pada saat hiperpolasiisasi digantikan oleh depolarisasi relatif. Ethosuximide secara parsial menghalangi saluran kalsium ambang rendah ini, dan karena ini, dapat menghambat aktivitas gelombang puncak yang dihasilkan oleh sistem thalamocortical.

Meskipun berbagai hipotesis disarankan untuk menjelaskan efek positif dari etosuksimida secara tidak ada, tidak satupun dari keduanya dapat dikonfirmasi. Jadi, disarankan agar efek etosuksimida terkait dengan kemampuannya untuk menghambat sintesis GABA di otak, dan juga aktivitas saluran yang bergantung pada sodium-potassium ATP di membran, namun efek ini hanya diamati pada konsentrasi yang sangat tinggi, yang biasanya tidak dicapai di otak saat masuk. Persiapan. Efek pada transmisi GABA-alergi, glutamatergik dan dopaminergik tidak cukup untuk menjelaskan aksi etosuksimida.

Ethosuximide adalah zat yang larut dalam air yang mudah diserap setelah konsumsi. Konsentrasi maksimum dalam darah mencapai 1-4 jam setelah pemberian. Bila sirup digunakan, obat tersebut diserap lebih cepat daripada saat mengambil kapsul. Ethosuximide didistribusikan dalam ruang yang setara dengan total volume air dalam tubuh, sementara kurang dari 10% obat berikatan dengan protein serum. Dengan mudah melintasi sawar darah-otak, maka konsentrasi di CSF kira-kira sama dengan konsentrasi dalam serum. Pada anak-anak, periode separuh eliminasi etosuksimida adalah 30-40 jam, pada orang dewasa 40-60 jam. Sekitar 20% etosuksimida diekskresikan tidak berubah dalam urin, sisanya dimetabolisme, terutama oleh oksidasi. Diidentifikasi 4 metabolit yang terbentuk dengan keterlibatan sistem enzim CYP3A hati. Semuanya tidak aktif secara farmakologis. Ethosuximide, pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada obat antiepilepsi lainnya, berinteraksi dengan obat lain, karena hanya sedikit mengikatnya dengan protein serum. Interaksi variabel dicatat antara etosuksimida, di satu sisi, dan fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, asam valproik di sisi lain, namun interaksi ini tidak konstan dan biasanya tidak memiliki signifikansi klinis. Pada sisipan ke sediaan, kemungkinan peningkatan konsentrasi serum fenitoin dengan penambahan etosuksimida dicatat.

Ethosuximide diindikasikan tidak ada. Meskipun tidak ada batasan usia formal sehubungan dengan indikasi ini, kejang semacam itu biasanya terjadi pada anak-anak yang paling sering diberi resep etosuksimida. Sebelumnya, etosuksimida juga digunakan dalam kombinasi ketidakhadiran dan kejang tonik-klonik, biasanya bersamaan dengan fenitoin. Saat ini, dalam hal ini, sebagai aturan, resor untuk terapi motor dengan asam valproik. Mengingat kemungkinan efek hepatotoksik pada anak-anak dengan asam valproik, biaya yang relatif tinggi, etosuksimida tetap menjadi obat pilihan untuk epilepsi, yang ditunjukkan hanya dengan absen. Asam valproik adalah obat pilihan saat kombinasi ketidakhadiran dengan jenis kejang lain atau ketidakhadiran secara tidak lazim.

Pada pasien 3-6 tahun, dosis awal etosuksimida adalah 250 mg sekali sehari (dalam bentuk kapsul atau sirup). Setiap 3-7 hari dosisnya meningkat 250-500 mg, biasanya sampai 20 mg / kg / hari. Konsentrasi terapeutik dalam darah biasanya 40 sampai 100 μg / ml, namun pada kasus resisten harus ditingkatkan menjadi 150 μg / ml. Rasio ini mendekati konsentrasi terapeutik asam valproik. Karena periode eliminasi paruh yang panjang, etosuximida bisa diminum sekali sehari. Namun, bila efek samping (mual, muntah) terjadi, disarankan beralih dari 2 sampai 4 kali. Pemberian fraksional berguna pada awal pengobatan, memungkinkan untuk meminimalkan efek samping. Efek etosuksimida dosis-dependent yang paling sering terjadi adalah ketidaknyamanan di perut. Selain itu, obat tersebut dapat menyebabkan anoreksia, penurunan berat badan, mengantuk, pusing, mudah tersinggung, ataksia, kelelahan, cegukan. Sebagian kecil anak-anak mengalami efek samping psikiatri dalam bentuk perubahan perilaku, agresi, sedikit halusinasi, delusi, atau depresi berat. Efek etosuksimid pada fungsi kognitif dievaluasi hanya pada beberapa penelitian. Hal ini, tampaknya, kurang signifikan daripada barbiturat.

Efek samping yang tidak lazim dikaitkan dengan penggunaan etosuksimida meliputi ruam kulit, eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson. Kadang-kadang, etosuksimida, seperti obat antiepilepsi lainnya, menyebabkan sindrom seperti lupus. Diantara efek etosuksimid yang paling serius namun jarang terjadi, perlu untuk membalikkan penindasan hematopoiesis, termasuk anemia aplastik dan trombositopenia. Mengingat kemungkinan ini, analisis darah klinis berkala direkomendasikan dalam pengobatan obat. Penurunan jumlah granulosit agak merupakan respons transien tergantung dosis, dan bukan manifestasi awal anemia aplastik, namun efek samping ini memerlukan pemantauan secara teratur.

Efek samping dengan penggunaan etosuksimida yang berkepanjangan diamati lebih jarang dibandingkan dengan penggunaan obat antiepilepsi lainnya. Ada deskripsi terpisah tentang kasus tiroiditis, kerusakan ginjal imun, penurunan tingkat serum kortikosteroid, gangguan ekstrapiramidal. Ada kasus ketika ethosuximide berkontribusi terhadap peningkatan kejang. Efek ini dapat terjadi pada pasien dengan atipikal absen dan menyebabkan munculnya kejang klonik klonik umum yang sebelumnya tidak diketahui, namun lebih sering kondisinya memburuk pada pasien dengan kejang mioklonik dan parsial.

Ethosuximide mampu menyebabkan efek teratogenik, difasilitasi oleh kurangnya pengikatan protein serum dan hidrofilisitas, memfasilitasi penetrasi obat melalui plasenta dan ke dalam ASI. Meskipun tidak ada bukti nyata tentang kemampuan etosuksimida (terpisah dari obat antiepilepsi lainnya) untuk menginduksi teratogenesis, pada kehamilan obat ini harus digunakan hanya jika efek terapeutiknya jelas lebih besar daripada risiko komplikasi yang mungkin terjadi.

Ethosuximide harus ditarik secara bertahap untuk menghindari peningkatan absen atau kemunculan status absen.

Di AS, ethosuximide tersedia dalam kapsul 250 mg dan sirup mengandung 250 mg dalam 5 ml. Dosis awal pada anak-anak dari 3 sampai 6 tahun adalah 250 mg per hari, pada individu berusia di atas 6 tahun, 500 mg. Dosis harian meningkat 250 mg setiap 3-7 hari sampai efek terapeutik atau toksik tercapai, sampai maksimum 1,5 g / hari. Meskipun pengobatan biasanya dimulai dengan pemberian obat 2-3 kali lipat, di masa depan, dengan tolerabilitas pasien yang baik dapat ditransfer ke satu dosis obat. Dosis optimal biasanya 20 mg / kg / hari.

Suksinimida lainnya

Selain etosuksimida, dua succinimida lainnya, metsuksimida dan fensuximida, digunakan dalam praktik klinis. Ethosuximide agak lebih aktif daripada suksinimida lainnya dalam model kejang pentilenetetrazol pada hewan percobaan dan, karenanya, lebih efektif untuk absen pada manusia. Sebaliknya, metsuksimid - yang paling efektif dari suksinimida dalam kejang, dipicu oleh sengatan listrik maksimum. Hal ini memungkinkan kita untuk merekomendasikannya sebagai obat lini kedua dalam pengobatan kejang parsial.

Metsuximide terserap dengan baik setelah konsumsi, dengan konsentrasi dalam darah menjadi maksimal 1-4 jam setelah pemberian. Obat ini cepat dimetabolisme di hati dan diekskresikan dalam urin. Metabolit aktif, N-desmethylmetussuximide, memiliki periode semi-eliminasi 40 sampai 80 jam. Beberapa metabolit lainnya juga dapat memiliki efek klinis. Mekanisme kerja metsuximide mungkin serupa dengan etosuksimida.

Metsuximide diindikasikan untuk absen dan digunakan sebagai obat lini kedua atau ketiga dalam kondisi ini. Metsuximide juga digunakan dalam pengobatan kejang parsial kompleks yang resisten terhadap terapi. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 300 mg / hari, kemudian meningkat 150-300 mg / hari setiap 1-2 minggu sampai efek terapeutik atau toksik tercapai, sampai 1200 mg / hari. Konsentrasi metsuximida serum biasanya sangat kecil sehingga tidak dapat diukur; konsentrasi terapeutik N-desmethylmethoxysuimide berkisar antara 10 sampai 50 μg / ml. Metsuximide meningkatkan konsentrasi serum fenitoin dan fenobarbital, dan juga meningkatkan konversi karbamazepin menjadi 10,11-epoksida.

Efek samping yang terkait dengan penggunaan metsuximide relatif umum dan termasuk mengantuk, pusing, ataksia, gangguan saluran cerna, penurunan jumlah sel darah, ruam kulit (termasuk sindrom Stevens-Johnson). Efek samping lainnya mungkin terjadi karena yang disebabkan oleh etosuksimida.

Fensuksimid menunjukkan ketidakhadiran, namun terkadang dapat digunakan sebagai obat lini kedua atau ketiga untuk jenis kejang lainnya. Obat ini tersedia dalam kapsul 500 mg. Dosis awal biasanya 500 mg / hari, selanjutnya meningkat setiap 3-7 hari sampai efeknya didapat, maksimum pada orang dewasa sampai 1 g 3 kali sehari. Efek sampingnya sama seperti saat mengkonsumsi ethosuximide dan metsuximide.

Felbamat

Felbamate - 2-fenil-1,3-propanadiol-dikarbamat - adalah obat antiepilepsi pertama yang diperkenalkan ke dalam praktik luas setelah asam valproik. Saat ini, sebelum meresepkan obat ini, perlu untuk memperingatkan pasien kemungkinan efek samping dan mendapatkan informed consent darinya. Dalam beberapa tahun terakhir, popularitas obat tersebut sedikit meningkat.

Felbamate dikembangkan sebagai analog meprobamate, obat penenang yang banyak digunakan sebelum munculnya benzodiazepin. Felbamate aktif melawan kejang yang disebabkan oleh hembusan angin yang maksimal pada tikus dan tikus, serta dengan serangan pentilenetetrazol, walaupun dalam kasus terakhir ini kurang efektif. Felbamate juga memblokir kejang yang disebabkan oleh konvulsan lain, menghambat aktivasi amigdala yang berkelok-kelok, mengurangi serangan motorik fokal pada tikus, yang disebabkan oleh paparan aluminium hidroksida ke korteks serebral. Dalam studi toksikologi pada hewan, keamanan felbamate dicatat, yang menyebabkan kepercayaan palsu terhadap tolerabilitas obat yang baik.

Felbamate berinteraksi dengan saluran natrium neuron dan reseptor asam amino rangsang. Efek felbamat pada saluran natrium sama dengan carbamazepine dan fenitoin. Felbamate menghambat pelepasan neuron yang berkepanjangan, mungkin karena fakta bahwa ia memperpanjang periode selama saluran berada dalam keadaan tidak aktif. Felbamate juga memblokir situs pengikatan glisin, yang mengatur aktivitas reseptor NMDA tipe glutamat di otak. Selain itu, felbamat secara langsung menghalangi reseptor glutamat kuizvalen. Karena efek ini, felbamate dapat memiliki efek neuroprotective dan antiepileptic.

Felbamate terserap dengan baik setelah konsumsi, meski kelarutannya terbatas dalam air. Karena lipofilisitasnya, mudah menembus sawar darah otak, dan tingkat cairan serebrospinalnya kira-kira mendekati konsentrasi dalam serum. Sekitar 25% dosis dikaitkan dengan protein serum; Periode separuh eliminasi bervariasi dari 1 sampai 22 jam. Meskipun obat tersebut tampaknya tidak menginduksi enzim yang bertanggung jawab atas metabolismenya sendiri, dengan latar belakang pemberian cara lain yang menginduksi enzim mikrosomal, periode eliminasi setengah felbamate dapat menurun dari 20 menjadi 14 jam. Perkiraan volume distribusi felbamate adalah 0,8 l / kg. Meskipun tidak ada korelasi yang jelas antara konsentrasi obat dan efek terapeutik, uji klinis menunjukkan bahwa konsentrasi terapeutik berkisar antara 40 sampai 100 μg / ml.

Felbamate menjalani metabolisme orde pertama dengan sistem enzim mikrosomik hati. Ini menginduksi enzim mikrosom hati dan dapat meningkatkan metabolisme obat lain yang berfungsi sebagai substrat untuk enzim yang sama ini. Diantara metabolit felbamat adalah monokarbamat dan felbamat terkonjugasi, serta beberapa senyawa lainnya terbentuk dalam jumlah yang lebih sedikit. Sekitar 50% dari dosis yang diserap diekskresikan tidak berubah dalam urin.

Interaksi felbamate dengan produk obat lain mungkin sangat penting secara klinis. Secara umum, ini meningkatkan konsentrasi serum obat antiepilepsi lainnya, terutama fenitoin, asam valproik dan barbiturat, sebesar 20-50%. Bila dikombinasikan dengan karbamazepin, konsentrasi karbamazepin sendiri menurun, namun tingkat 10,11-epoksida biasanya meningkat. Beberapa interaksi ini terjadi pada tingkat enzim epoksida hidrolase, yang terlibat dalam metabolisme karbamazepin, 10,11-epoksida dan fenitoin. Di sisi lain, fenitoin dan karbamazepin meningkatkan metabolisme felbamat, yang menyebabkan penurunan tingkat serum sebesar 15-30%. Felbamate juga mempengaruhi konsentrasi serum beberapa obat lain, terutama jika mereka bersaing untuk enzim mikrosomal yang sama. Dari catatan khusus adalah fakta bahwa felbamat memperlambat metabolisme Coumadin dan dapat meningkatkan pengaruhnya.

Efektivitas felbamate dievaluasi, terutama, dengan kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder. Ini adalah obat antiepilepsi pertama yang digunakan untuk melakukan tes pra operasi - dia diresepkan kepada pasien pada akhir pemantauan pra operasi. Obat tersebut menyebabkan efek positif pada 40-45% pasien dengan kejang parsial. Efektivitas felbamate dalam kejang parsial dibandingkan dengan asam valproik ditunjukkan pada penelitian yang dilakukan pada pasien rawat jalan. Dalam studi lain, terbukti efektif pada pasien dengan sindrom Lennox-Gastaut pada pasien dengan kejang polimorfik (tonik, atonis dan lainnya) yang resisten terhadap obat antiepilepsi yang sebelumnya digunakan. Dalam uji klinis kecil, juga telah ditunjukkan bahwa felbamate juga berguna bila tidak ada dan epilepsi mioklonik remaja, yang memungkinkannya dianggap sebagai obat antiepilepsi spektrum luas.

Felbamate tersedia dalam bentuk tablet 400 dan 600 mg. Mengingat bahaya efek toksik yang serius, obat harus diberikan hanya setelah pilihan terapeutik lainnya terbukti tidak efektif. Bergantung pada urgensi situasi, pengobatan dimulai dengan dosis 300 atau 600 mg 2 kali sehari. Selanjutnya, dosisnya meningkat 300-600 mg setiap 1-2 minggu, paling sering sampai 1200 mg 3 kali sehari. Beberapa pasien memerlukan dosis rendah untuk mencapai efeknya, sementara yang lain memerlukan peningkatan dosis menjadi 4.800 mg / hari atau ambang toleransi individu. Pada anak-anak, dosis awal adalah 15 mg / kg / hari, maka mingguan meningkat 30-45 mg / kg / hari, maksimal 3.000 mg / hari. Mengambil obat bersama dengan makanan bisa mengurangi kemungkinan efek samping dari saluran cerna. Pada pasien yang memakai felbamate, diperlukan analisis klinis darah dan sampel hati secara teratur.

Dalam studi toksikologi pada tikus, dosis fatal felbamate tidak ditentukan, karena bahkan dosis obat yang besar tidak menyebabkan komplikasi berbahaya. Meski begitu, setelah diperkenalkan ke dalam praktiknya, ternyata obat tersebut mampu menyebabkan efek samping yang sangat serius pada pasien. Efek samping terkait dosis meliputi disfungsi gastrointestinal, penurunan berat badan, sakit kepala, insomnia, perubahan perilaku pada anak-anak. Felbamate memiliki efek buruk yang lebih rendah pada fungsi kognitif dan aktivitas keseluruhan dibandingkan obat antiepilepsi lainnya. Bahkan, bahkan bisa meningkatkan pembelajaran dan ingatan. Sementara untuk beberapa pasien, penurunan berat badan bisa menjadi efek yang diinginkan, bagi orang lain efek ini tidak baik. Saat insomnia muncul, dosis obat terakhir seringkali harus dipindahkan ke siang hari. Karena kemungkinan mual, obat harus dikonsumsi dengan makanan atau sukaldfat. Dengan sakit kepala, gunakan analgesik konvensional. Kemungkinan efek samping saat mengkonsumsi felbamate jauh lebih tinggi bila dikombinasikan dengan obat lain, yang ditentukan oleh kemungkinan interaksi obat.

Sekitar 1500 pasien dilibatkan dalam uji klinis felbamat sebelum diluncurkan ke pasar, termasuk 366 orang yang menggunakan obat ini dalam dua penelitian yang mengevaluasi efektivitas monoterapi. Rata-rata, dalam penelitian ini, pasien mengkonsumsi obat tersebut selama sekitar 1 tahun. 12% pasien mengundurkan diri dari uji klinis karena efek sampingnya. Selain itu, tidak ada kelainan signifikan pada tes darah klinis atau tes fungsi hati, kecuali beberapa kasus leukopenia sementara, trombositopenia, atau anemia. Dalam uji klinis, tidak ada kasus anemia aplastik yang dicatat. Namun, sampai saat ini, 31 kasus anemia aplastik yang terkait dengan felbamat telah dilaporkan. Semuanya berasal dari tahun 1994. Untuk periode 1995-1997 pabrikan tidak menginformasikan tentang kasus tambahan apapun. Rata-rata, anemia aplastik didiagnosis 6 bulan setelah inisiasi felbamat (penyebarannya adalah 2,5 sampai 12 bulan). Sebagian besar pasien yang mengalami komplikasi ini memiliki gangguan imunologis sebelumnya, yang lainnya menderita penyakit serius atau episode komplikasi hematologi sebelumnya dengan penggunaan obat antiepilepsi lainnya. Meskipun demikian, tidak ada faktor prognostik spesifik yang menentukan perkembangan anemia aplastik. Dari 31 pasien dengan anemia aplastik, 8 meninggal akibat komplikasi ini.

Pada 14 pasien dengan pengobatan felbamate, efek hepatotoksik yang parah berkembang dalam 0,5-10 bulan. Meski sebagian besar pasien ini secara simultan mengambil beberapa obat, beberapa hanya mengambil felbamate.

Risiko anemia aplastik dan kerusakan hati secara signifikan membatasi penggunaan felbamate dan hampir menyebabkan penarikan obat dari pasaran. Namun, banyak pasien dan kelompok pendukung mereka percaya bahwa dalam beberapa kasus, ini adalah satu-satunya obat yang efektif dan dapat ditolerir, dan menegaskan bahwa felbamate tetap ada. Namun, mengingat risikonya, pasien diwajibkan untuk menandatangani informed consent sebelum pengangkatan felbamate. Pabrikan merekomendasikan untuk melakukan tes darah klinis dan tes hati setiap 1-2 minggu dengan latar belakang mengkonsumsi felbamate, walaupun ini tidak sesuai untuk kebanyakan pasien. Diasumsikan bahwa risiko komplikasi menurun setelah satu tahun pengobatan, dan akibatnya, kebutuhan akan pemantauan laboratorium kemudian berkurang. Selain itu, tidak ada bukti bahwa pemantauan laboratorium akan mengurangi kemungkinan terjadinya anemia aplastik atau efek hepatotoksik. Meski begitu, klinisi dan pasien harus menyusun jadwal kontrol laboratorium yang sesuai dengan keduanya. Pasien dan keluarga mereka juga harus diberi tahu tentang perlunya segera melaporkan bila terjadi infeksi, pendarahan, memar, pucat, atau ikterus yang tidak lazim.

Felbamate dilepaskan dalam bentuk tablet 400 dan 600 mg dan suspensi untuk pemberian oral yang mengandung 600 mg dalam 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1993. Obat ini adalah analog GABA, dan struktur cincin sikloheksanya dirancang untuk memudahkan penetrasi ke otak. Gabapentin digunakan sebagai pelengkap untuk kejang parsial dan sekunder umum, serta untuk berbagai kondisi non-epilepsi, termasuk sindrom nyeri, gangguan bipolar, sindrom kaki gelisah.

Meskipun gabapentin dikembangkan sebagai analog GABA, ia memiliki afinitas rendah untuk reseptor GABA dan enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis dan degradasi neurotransmitter ini. Ini juga memiliki efek minimal pada potensi postsynaptic rem dimediasi oleh GABA. Disarankan bahwa tindakan gabapentin dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi intraseluler GABA, karena efeknya pada sistem transportasi asam amino. Sistem ini, yang membawa asam amino netral besar, seperti L-fenilalanin dan leusin, ditemukan di selaput neuron dan sel glial. Mekanisme interaksi gabapentin dengan carrier di usus halus dan otak terus dipelajari. Situs pengikat gabapentin radioaktif di otak berbeda dengan neurotransmiter dan neuromodulator yang diketahui berinteraksi. Pengikatan gabapentin tertinggi diamati pada lapisan permukaan neokorteks, daerah dendritik hipokamp dan lapisan molekul serebelum. Pada model eksperimental, dicatat bahwa efek antikonvulsan maksimum berkembang beberapa jam setelah pemberian intravena. Kali ini mungkin diperlukan untuk mengubah gabapentin menjadi zat lain atau untuk mencapai konsentrasi obat yang efektif di sektor kritis sel. Meskipun gabapentin memiliki beberapa efek pada saluran natrium neuron, pelepasan ion monoamina dan saluran ion kalsium di otak, tidak mungkin efek terapeutiknya dikaitkan dengan mekanisme ini. Disarankan agar gabapentin dapat berinteraksi dengan asam amino dari siklus Krebs, yang mempengaruhi jumlah glutamat yang dikeluarkan oleh neuron. Hal ini juga percaya bahwa gabapentin dalam beberapa situasi mungkin memiliki efek neuroprotective.

Pada model eksperimen, gabapentin juga secara aktif memblokir kejang yang disebabkan oleh hembusan angin maksimal, seperti fenitoin. Pada saat yang sama, ia hanya memiliki efek ringan dengan serangan pentilenetetrazol dan tidak efektif dalam model absen pada tikus dan serangan mioklonik pada babun peka. Gabapentin meningkatkan ambang batas epilepsi dan mengurangi angka kematian bila diberikan pada hewan pengerat N-metil, D-aspartat. Selain itu, ia melemahkan serangan epilepsi yang disebabkan oleh penanganan aktivasi struktur limbik pada hewan pengerat. Data ini menunjukkan bahwa gabapentin harus paling efektif dalam serangan parsial dan sekunder.

Meskipun penyerapan gabapentin meningkat dengan dosis yang meningkat, proporsi obat yang dapat diserap berkurang. Diasumsikan bahwa keteraturan nonlinear ini disebabkan oleh saturasi pembawa asam amino aromatik L-aromatik di saluran cerna, yang menjamin penyerapan obat. Dengan demikian, peningkatan dosis lebih dari 4.800 mg / hari menyebabkan hanya sedikit peningkatan konsentrasi obat dalam serum. Gabapentin praktis tidak mengikat protein whey dan diekskresikan tidak berubah dalam urin dan kotoran. Karena gabapentin tidak dimetabolisme, ia tidak menghambat atau menginduksi enzim mikrosomik hati. Fitur-fitur ini menentukan potensi interaksi obat yang rendah, yang dikonfirmasi oleh studi farmakokinetik dan pengalaman klinis. Obat antiepilepsi lainnya tidak berpengaruh signifikan terhadap kadar gabapentin dalam darah, dan sebaliknya. Meskipun pemberian antasida secara simultan mengurangi penyerapan gabapentin sekitar 20%, dan bila simetidin diresepkan, kadar gabapenin serum meningkat sebesar 10%, interaksi ini biasanya tidak memiliki signifikansi klinis. Gabapentin tidak mengubah metabolisme estrogen dan tidak melemah, sehingga efek kontrasepsi mereka.

Periode paruh elusi gabapentin bervariasi dari 5 sampai 8 jam, jadi obat harus diminum 3-4 kali sehari. Tingkat gabapentin dalam darah jelas tidak berkorelasi dengan khasiat klinis, walaupun diyakini bahwa konsentrasi terapeutik terletak pada kisaran 2 sampai 4 μg / ml. Dalam beberapa kasus, konsentrasi obat dalam darah harus ditingkatkan sampai 10 μg / ml atau ambang toleransi individu.

Setidaknya ada lima studi terkontrol mengenai khasiat gabapentin dalam dosis mulai dari 600 sampai 1800 mg dan beberapa penelitian keamanan obat jangka panjang telah dilakukan. Sekitar 20-30% pasien dengan kejang yang resisten terhadap obat yang diresepkan sebelumnya, penambahan gabapentin memberi efek yang baik, yaitu mengurangi kejadian kejang hingga 50% atau lebih, dibandingkan dengan tingkat awal. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa ketika obat diberikan pada dosis 2400-4800 mg / hari, persentase orang dengan tanggapan yang baik terhadap obat meningkat sambil mempertahankan rasio terapeutik yang menguntungkan, namun data ini harus dikonfirmasi dengan uji coba terkontrol. Dalam percobaan klinis kecil, tidak mungkin untuk menunjukkan khasiat gabapentin tanpa kehadiran, kejang mioklonik dan atonik. Meskipun obat tersebut tidak disetujui secara resmi di AS untuk digunakan sebagai monoterapi, dua studi tentang khasiat monoterapi dengan gabapentin telah selesai. Dalam salah satu dari mereka, titrasi dosis cepat sampai 3600 mg / hari dengan penggunaan teknik pemantauan pra operasi dilakukan pada pasien yang dirawat di rumah sakit. Monoterapi dengan gabapentin terbukti lebih efektif, dibandingkan dengan plasebo, dengan kejang parsial dan sekunder. Namun, dalam penelitian pasien rawat jalan, efektivitas obat tidak dapat ditunjukkan. Disarankan bahwa hal ini dapat dijelaskan oleh salah perhitungan dalam protokol penelitian, karena sebagian besar pasien mencatat adanya peningkatan kejang di tengah penarikan karbamazepin, yang mempengaruhi kinerja gabapentin.

Gabapentin tersedia dalam tablet 100.300 dan 400 mg. Bentuk cair untuk pemberian oral atau parenteral belum dikembangkan. Pabrikan merekomendasikan 300 mg sehari sekali pada hari pertama pengobatan, pada hari kedua - dosis yang sama, tapi dua kali sehari; Mulai dari hari ketiga obat diminum tiga kali sehari. Namun, titrasi dosis yang lebih cepat, misalnya, jika pengobatan dimulai dengan dosis 300 mg 3 kali sehari, biasanya dapat ditoleransi dengan baik. Dengan tolerabilitas yang baik, dosis harian bisa meningkat 300 mg setiap 3-7 hari sampai efeknya tercapai, biasanya sampai 1800 mg / hari. Namun demikian, pengalaman klinis menunjukkan bahwa pada beberapa pasien dosis tinggi efektif - 3600 mg / hari atau lebih. Meskipun memantau konsentrasi serum obat tidak membantu dalam memilih dosis efektif, kadang-kadang ditentukan untuk menilai kepatuhan pasien atau indikasi lainnya. Kisaran konsentrasi terapeutik adalah 2 sampai 10 μg / ml. Penambahan gabapentin, sebagai aturan, tidak memerlukan koreksi dosis obat antiepilepsi lainnya, walaupun harus dilakukan secara individual. Ketika menambahkan gabapentin untuk obat lain kadang-kadang diamati interaksi farmakodinamik (misalnya, vertigo amplifikasi ketika ditambahkan ke carbamazepine atau peningkatan gabapentin kantuk gabapentin dalam kombinasi dengan kebanyakan agen antiepilepsi lainnya), bahkan jika konsentrasi obat dalam darah tidak bervariasi. Bila gabapentin digunakan, biasanya tidak memerlukan pemantauan analisis klinis klinis secara rutin, namun beberapa klinisi menganggapnya tepat untuk melakukan tes darah klinis dari waktu ke waktu dan memeriksa kadar enzim hati.

Studi toksikologi pada hewan telah menunjukkan bahwa gabapentin dapat ditoleransi dengan baik oleh tikus dengan pemberian akut dalam dosis hingga 8 g / kg, dan pada monyet - dalam dosis sampai 1,25 g / kg. Pada pria gabapentin Wistar, pertumbuhan tumor dari sel asinar pankreas, yang dianggap hiperplasia atau neoplasma jinak, telah diamati. Namun, tumor ini tidak mempengaruhi angka kematian dan, tampaknya, adalah komplikasi spesifik spesies. Tidak ada bukti bahwa orang yang mengkonsumsi gabapentin meningkatkan risiko terkena kanker pankreas.

Efek samping tergantung dosis meliputi mengantuk, ataksia, pusing, kelelahan. Dalam beberapa kasus, gangguan gastrointestinal dicatat. Dalam uji coba double-blind, placebo-controlled, pasien yang memakai gabapentin tidak keluar lebih sering (<5%) dibandingkan mereka yang menggunakan plasebo, yang mengindikasikan tolerabilitas obat yang sangat baik.

Sampai saat ini, pengalaman dengan gabapentin memiliki sekitar 450.000 pasien-tahun. Meski ada beberapa laporan efek samping istimewa, termasuk ruam kulit dan penurunan jumlah sel darah, reaksi alergi serius sangat jarang terjadi. Tingkat keamanan obat ini pada kehamilan tidak diketahui. Secara umum, untuk portabilitas dan keamanan gabapentin secara signifikan melebihi obat antiepilepsi lainnya.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenil-1,2,4-triazina - obat antiepileptik baru-baru ini muncul. Awalnya, ia dikembangkan sebagai penghambat sintesis asam folat, karena diyakini bahwa efek ini terkait dengan efek antiepilepsi fenitoin dan fenobarbital. Tapi sekarang sudah jelas bahwa efek pada pertukaran asam folat bukanlah mekanisme utama tindakan lamotrigin.

Lamotrigin memblokir kejang yang diinduksi oleh sengatan listrik, penanganan aktivasi, dan kejang fotosensitif pada hewan laboratorium. Selain itu, ia memiliki efek, walaupun relatif lemah, pada serangan pentilenetetrazol.

Lamotrigin menghambat pelepasan neuron frekuensi tinggi jangka panjang dengan cara yang sama seperti fenitoin dan karbamazepin. Dipercaya bahwa efek ini dijelaskan oleh tindakan pada saluran natrium syaraf yang bergantung pada potensial dan perpanjangan periode refraktori sel. Lamotrigin juga menghambat pelepasan glutamat, yang mengindikasikan kemungkinan efek neuroprotektif lamotrigin. Ternyata, ini tidak mempengaruhi saluran klorin, serta sistem GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic dan adenosine di otak.

Lamotrigin terserap dengan baik saat dikonsumsi secara oral (baik dengan dan tanpa makanan). Ketersediaan hayatinya mendekati 100%. Konsentrasi serum mencapai puncak 2-3 jam setelah minum obat. Lamotrigin adalah 55% terikat pada protein serum. Volume distribusinya adalah 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin dimetabolisme di hati, terutama dengan konjugasi dengan asam glukuronat. Metabolit utamanya, konjugat asam 2-N-glukuronat, diekskresikan dalam urin. Penghapusan lamotrigin bersifat linier dalam kaitannya dengan dosis, yang sesuai dengan kinetika orde pertama.

Meskipun lamotrigin hanya memiliki efek minimal pada tingkat agen antiepilepsi lainnya dalam serum, agen yang meningkatkan atau menghambat aktivitas enzim hati dapat secara signifikan mempengaruhi metabolisme obat. Jadi, dengan monoterapi, periode separuh eliminasi lamotrigin adalah 24 jam, namun dengan penerimaan simultan dengan obat-obatan yang merangsang enzim hati (misalnya fenitoin, karbamazepin dan fenobarbital), periode separuh eliminasi dikurangi menjadi 12 jam. Sebaliknya, asam valproik, penghambat sistem enzim mikrosomik hati, memperpanjang periode separuh eliminasi lamotrigin sampai 60 jam. Dengan demikian, frekuensi lamotrigin pada siang hari tergantung pada obat yang dikombinasikan dengannya. Meskipun lamotrigin menginduksi metabolisme sendiri, tetap tidak jelas apakah ini relevan secara klinis.

Di Amerika Serikat lamotrigin diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1994, namun di negara lain telah digunakan sebelumnya. Percobaan klinis di Amerika Serikat telah mengkonfirmasi keefektifan lamotrigin sebagai adjuvant untuk kejang parsial dan sekunder. Dalam tiga penelitian besar, ada lebih dari 50% pengurangan kejadian kejang dibandingkan dengan awal pada 20-30% pasien. Rata-rata, saat minum obat dengan dosis 300-500 mg / hari, frekuensi kejangnya menurun 25-35%. Beberapa uji klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa lamotrigin juga dapat digunakan sebagai monoterapi. Studi klinis kecil dan pengalaman klinis menunjukkan bahwa hal itu dapat efektif tidak hanya dengan kejang parsial dan sekunder, namun dengan ketidakhadiran, kejang mioklonik, atonik dan polimorfik. Sebuah studi klinis juga menunjukkan bahwa lamotrigin efektif pada sindrom Lennox-Gastaut. Meskipun obat ini terutama digunakan pada kejang parsial dan sekunder, beberapa klinisi menganggapnya sebagai alternatif yang berguna dalam serangan umum primer yang tahan terhadap terapi konvensional. Ada laporan terpisah tentang penggunaan obat pada gangguan non-epilepsi, termasuk sindrom nyeri kronis, gangguan bipolar, gangguan gerakan, penyakit neurodegeneratif. Namun, secara formal, khasiat dan keamanan lamotrigin dalam kondisi ini belum terbukti.

Lamotrigin tersedia dalam tablet 25, 100, 150 dan 200 mg. Dengan monoterapi, dosis efektif biasanya 300-500 mg / hari. Bila dikombinasikan dengan asam valproik, yang bisa melipatgandakan konsentrasi obat dalam serum, saat memilih dosis harus mematuhi batas bawah kisaran yang ditentukan. Namun, batas atas kisaran dosis belum ditentukan secara jelas. Dalam beberapa kasus, ini diresepkan dalam dosis 1 g / hari dan bahkan lebih tinggi lagi. Meskipun tingkat obat dalam serum berkorelasi buruk dengan efek terapeutik atau toksik, pengalaman menunjukkan bahwa ia harus dipelihara dalam kisaran 2 sampai 10 μg / ml (menurut data lain, dari 2 sampai 20 μg / ml).

Pengobatan dengan lamotrigin harus dimulai secara bertahap untuk menghindari ruam kulit. Pabrikan menganjurkan agar pasien yang berusia lebih dari 16 tahun memulai pengobatan dengan dosis 50 mg setiap hari, setelah 2 minggu dosisnya meningkat menjadi 100 mg / hari. Dosis ini juga diawetkan selama 2 minggu, setelah itu meningkat 100 mg setiap 1-2 minggu ke tingkat yang dipersyaratkan. Jika titrasi terlalu cepat, ruam kulit bisa terjadi. Dengan titrasi lebih lambat, pengobatan dimulai dengan dosis 25 mg, diminum selama 1 minggu, dan kemudian dosisnya meningkat 25 mg setiap minggu sampai 100-200 mg / hari. Setelah itu, masuk ke tablet 100 mg dan kemudian tingkatkan dosisnya 100 mg / hari setiap 2 minggu sampai efek klinis yang diinginkan tercapai. Jika pasien memakai asam valproik pada saat bersamaan, lamotrigin dimulai pada dosis 25 mg setiap hari, setelah 2 minggu mereka beralih ke asupan harian 25 mg, dan setelah 2 minggu mereka mulai meningkatkan dosis 25-50 mg setiap 1-2 minggu sampai mencapai efek klinis Untuk periode titrasi dosis lamotrigin, pemberian obat antiepilepsi lainnya biasanya dilanjutkan dengan dosis yang sama, dan hanya setelah dosis lamotrigin mencapai batas bawah kisaran dosis efektif (200-300 mg / hari), koreksi dosis atau obat lain dimulai. Dengan monoterapi dan dikombinasikan dengan asam valproik, lamotrigin bisa diberikan sekali sehari. Bila dikombinasikan dengan fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat dan obat lain yang merangsang enzim mikrosomik hati, lamotrigin diresepkan dua kali sehari.

Reaksi samping utama saat mengambil lamotrigin adalah ruam kulit, yang bisa berupa ruam kornea atau maculopapular sederhana atau lesi yang lebih umum dan parah, seperti eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik. Dalam uji klinis terkontrol, kejadian komplikasi kulit pada orang dewasa adalah 10% (pada kelompok plasebo, 5%). Perlu dicatat bahwa angka ini sesuai dengan nilai yang diperoleh dalam beberapa uji klinis karbamazepin dan fenitoin. Baru-baru ini, sebuah peringatan telah dibuat mengenai kemungkinan komplikasi kulit yang serius pada anak-anak, karena mereka mungkin lebih sensitif terhadap lamotrigin. Hal ini dapat dinyatakan dalam pengembangan sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik. Dalam beberapa percobaan klinis kecil, kejadian komplikasi kulit yang serius mencapai 1 kasus per 40 anak-anak, dan di kelompok tersebut secara keseluruhan, 1 untuk 200. Oleh karena itu, sebelum meresepkan obat berusia di bawah 16 tahun, pasien dan keluarga mereka harus diberi tahu tentang kemungkinan ruam kulit, setuju untuk menggunakan obat Risiko ruam meningkat dengan lamotrigin yang dikombinasikan dengan asam valproik. Pada orang dewasa, kemungkinan berkembangnya ruam tergantung pada tingkat peningkatan dosis, kadang-kadang hilang saat dosis diturunkan dan kemudian titrasi dosisnya lebih lambat.

Efek toksik terkait dosis utama dari lamotrigin dikaitkan dengan disfungsi sistem saraf pusat dan mencakup ataksia, ketidaknyamanan, pusing, kebingungan dan kelelahan. Terkadang ada mual dan muntah. Dalam penelitian yang mengevaluasi khasiat penambahan lamotrigin terhadap obat antiepilepsi yang sebelumnya dikonsumsi, 10% pasien harus membatalkan obat tersebut (dengan penambahan plasebo, jumlahnya 8%). Dalam studi monoterapi di Eropa, tolerabilitas obat yang baik dicatat, satu-satunya efek samping yang signifikan cukup signifikan adalah ruam kulit. Komplikasi hematologi dan hepatotoksik dengan lamotrigin jarang diamati. Efek samping lainnya, biasanya jarang, meliputi delirium, delirium, koreoathetosis, perubahan libido dan fungsi seksual, peningkatan paradoks pada frekuensi kejang. Dalam studi toksikologi, lamotrigin menyebabkan gangguan irama jantung pada anjing, tampaknya karena aksi N-2-metil-konjugasi, yang tidak terbentuk pada manusia. Meski ada beberapa laporan kasus gangguan irama jantung pada manusia, kejadian komplikasi ini tidak tinggi.

Lamotrigin tersedia dalam tablet 25, 100, 150 dan 200 mg dan tablet kunyah 5 dan 25 mg. Obat ini tidak dilepaskan dalam larutan. Meskipun di Amerika Serikat lamotrigin tidak disetujui secara resmi untuk digunakan pada orang yang berusia di bawah 16 tahun (kecuali sindrom Lennox-Gastaut), di negara lain juga digunakan pada kelompok usia ini. Pada anak-anak yang menggunakan induksi enzim hati tanpa asam valproik, lamotrigin harus dimulai dengan dosis 2 mg / kg / hari. Setelah dua minggu, meningkat menjadi 5 mg / kg / hari, dan setelah dua minggu mereka mulai meningkatkan dosis 2-3 mg / kg / hari setiap 1-2 minggu sampai efek klinis tercapai. Dosis perawatan biasanya bervariasi dari 5 sampai 15 mg / kg / hari. Dengan monoterapi, dianjurkan untuk minum 0,5 mg / kg / hari selama dua minggu pertama, kemudian 1 mg / kg / hari selama dua minggu lagi, setelah itu dosisnya secara bertahap meningkat menjadi 2-10 mg / kg / hari. Bila dikombinasikan dengan asam valproik, lamotrigin pada anak-anak harus dimulai pada dosis 0,2 mg / kg / hari (dua minggu), kemudian dosisnya meningkat menjadi 0,5 mg / kg / hari, yang juga diresepkan selama dua minggu, setelah itu dosisnya meningkat. Pada 0,5-1 mg / kg / hari setiap 1-2 minggu sampai efek klinis tercapai. Dosis pemeliharaan biasanya dari 1 sampai 15 mg / kg / hari. Dosis harian, sebagai aturan, dibagi menjadi dua dosis.

Topiramate

Topiramate 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fruktopyrazone sulfamate - berbeda secara signifikan dalam struktur kimia dari zat antiepileptik lainnya. Ini dikembangkan oleh RW Johnson Pharmaceutical Research Institute bekerja sama dengan Departemen Epilepsi National Institutes of Health (AS). Topiramate digunakan untuk serangan parsial dan sekunder umum, namun berpotensi bermanfaat untuk kejang yang lebih luas. Dalam beberapa kasus, penggunaannya mungkin terbatas karena kemungkinan efek samping pada fungsi kognitif.

Topiramate aktif melawan kejang yang disebabkan oleh hembusan angin maksimal pada tikus, dan pada tingkat yang lebih rendah dengan kejang yang disebabkan oleh pentilenetetrazol, bicuculline atau picrotoxin. Meskipun topiramate menghambat karbonat anhidrase, tampaknya efek ini bukan yang utama dalam mekanisme antiepileptiknya. Yang lebih penting adalah kemampuannya untuk meningkatkan stimulasi GABA yang dimediasi ion klorin ke dalam sel dan menghalangi subtipe reseptor glutamat AMPA di otak.

Topiramate terserap dengan baik setelah pemberian oral (dengan atau tanpa makanan). Konsentrasi maksimum dalam serum tercapai setelah 2-4 jam setelah pemberian. Sekitar 15% obat mengikat protein serum. Hanya sedikit topiramate yang dimetabolisme di hati, sementara sekitar 80% obat diekskresikan tidak berubah dalam urin. Karena separuh eliminasi adalah 18-24 jam, obat harus diminum dua kali sehari. Kisaran konsentrasi terapeutik obat dalam darah belum terbentuk. Phenytoin dan carbamazepine meningkatkan pembersihan obat dan, akibatnya, mengurangi konsentrasinya dalam serum. Pada gilirannya, topiramate meningkatkan konsentrasi fenitoin dan karbamazepin sekitar 20%, namun menurunkan tingkat estrogen dalam darah.

Topiramate telah dipelajari, terutama, sebagai obat untuk pengobatan kejang parsial dan sekunder. Tiga penelitian multisenter, double blind, terkontrol dilakukan dengan penambahan topiramate pada obat antiepilepsi yang telah diresepkan sebelumnya dan dosis fleksibel 20 sampai 1000 mg / hari. Pada penelitian lain, topiramate diuji pada dosis sampai 1600 mg / hari. Hasilnya menunjukkan bahwa efektivitas obat tidak meningkat secara signifikan dengan peningkatan dosis di atas 400 mg / hari, tidak seperti gabapentin dan lamotrigin, yang diuji dengan dosis yang jauh lebih rendah daripada yang terbukti optimal dalam praktik klinis. Pada dosis di atas 400 mg / hari, topiramate dapat menyebabkan efek samping yang serius, seperti kebingungan atau kelambatan bicara, namun efektivitasnya tidak meningkat. Dari peraturan ini, tentu saja ada pengecualian.

Percobaan klinis kecil dan pengamatan klinis individu menunjukkan bahwa topiramate memiliki spektrum aktivitas antiepilepsi yang luas dan dapat efektif dalam keadaan tidak ada, kejang atonik, mioklonik dan tonik. Namun, khasiat obat dalam varian epilepsi ini harus ditunjukkan dalam uji klinis terkontrol. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditunjukkan bahwa topiramate dapat efektif pada anak-anak dengan kejang infantil dan sindrom Lennox-Gastaut, tahan terhadap obat antiepilepsi lainnya.

Pabrikan tersebut merekomendasikan untuk memulai perawatan dengan topiramate dari dosis 50 mg 2 kali sehari. Namun demikian, banyak klinisi percaya bahwa peningkatan dosis yang terlalu cepat penuh dengan perkembangan gangguan kognitif. Dalam hal ini, pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 25 mg / hari, setelah itu dosis harian meningkat setiap 1-2 minggu sebesar 25 mg. Pada beberapa orang dewasa, obat ini memiliki efek terapeutik dengan dosis 100 mg / hari, namun mangkuk ini efektif pada dosis 200 sampai 400 mg / hari. Dosis harian harus dibagi menjadi 2 dosis terbagi. Dengan kondisi ini, sekitar 40-50% pasien dengan kejang tahan pengobatan melaporkan penurunan frekuensi penyitaan lebih dari 50% dibandingkan dengan awal. Diasumsikan bahwa topiramate dapat efektif sebagai monoterapi, namun uji klinis yang menyelidiki kemungkinan ini belum selesai.

Efek samping topiramate terutama terkait dengan pengaruhnya pada sistem saraf pusat. Ini termasuk kebingungan, kantuk, ataksia, pusing dan sakit kepala. Risiko efek samping lebih tinggi dengan penggunaan beberapa obat dan titrasi cepat dosis. Kejadian gangguan kognitif saat mengkonsumsi topiramate mencapai 30%. Mereka terdiri dari lambannya pemikiran dan ucapan, kehilangan ingatan, pelanggaran pemahaman wicara, disorientasi dan gejala lainnya. Gejala ini bisa berkurang seiring waktu atau dengan dosis yang lebih rendah.

Ada beberapa laporan tentang disfungsi gastrointestinal, ruam kulit, urolitiasis dan komplikasi kejiwaan serius yang terkait dengan penggunaan topiramate. Topiramate tidak bisa dianggap sebagai obat aman dalam kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa hal itu dapat menyebabkan beberapa malformasi janin pada hewan laboratorium.

Topiramate tersedia dalam bentuk tablet 25, 100 dan 200 mg. Obat ini tidak diproduksi dalam larutan.

Benzodiazenin

Benzodiazepin yang paling umum digunakan dalam pengobatan kejang epilepsi termasuk diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepate. Keuntungan dari obat ini adalah tindakan cepat yang tidak memerlukan pengenalan dosis pemuatan (shock). Persiapan diazepam dan lorazepam untuk pemberian parenteral (intravena) adalah alat pilihan untuk status epilepsi. Benzodiazepin biasanya tidak digunakan untuk terapi antiepilepsi yang berkepanjangan, karena efektivitasnya menurun setelah beberapa minggu penggunaan, yang memerlukan peningkatan dosis untuk mempertahankan pengaruhnya. Namun, penggunaan jangka panjang benzodiazepin kadang-kadang harus menggunakan atonik, mioklonik atau resisten terhadap metode pengobatan kejang lainnya, bila tidak ada alternatif yang tersisa. Pemberian booster benzodiazepin selama 1-2 hari berguna pada periode peningkatan tajam pada kejang. Pendekatan ini juga digunakan dalam kasus di mana diketahui bahwa setelah kejang, serangan kedua dapat terjadi dengan cepat pada saat menstruasi. Biasanya, sebagai obat antiepilepsi, diazepam diberikan dalam dosis 2-5 mg setiap 4-6 jam. Clonazepam biasanya diminum 0,5-2 mg per oral 3 kali sehari. Lorazepam dapat diberikan pada 0,5-1,0 mg, jika perlu, berulang kali, sampai kejang berhenti. Dalam hal ini, dosis harian bisa mencapai 4 mg / hari.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Baru-baru ini, saya menerima status resmi obat di Amerika Serikat untuk pengobatan kejang parsial dan sekunder umum dan mendekati fenitoin, karbamazepin dan gabapentin oleh profil tindakan. Dengan absen dan serangan mioklonik, obat ini tampaknya tidak efektif. Sekitar 20-30% pasien yang resisten terhadap obat antiinflamasi lainnya bereaksi terhadap tiagabin. Obat ini bisa ditoleransi dengan baik. Hanya ada laporan terisolasi tentang perkembangan kantuk, gangguan berpikir dan pusing. Ada juga laporan tentang peningkatan kejang karena tiagabin dan beberapa komplikasi kejiwaan serius, namun tidak jelas apakah fenomena ini terkait dengan penggunaan tiagabin atau karena tingkat keparahan penyakit yang mendasarinya. Masa semi semi eliminasi membutuhkan pemberian obat 3-4 kali per hari. Pengobatan dimulai dengan dosis 4 mg / hari. Kemudian meningkat mingguan 4-8 mg sampai efeknya tercapai, sampai maksimum 56 mg / hari.

Vigabatrin

Meskipun vigabatrin, yang merupakan analog struktural GABA, telah digunakan di negara-negara Eropa sejak tahun 1989, baru pada tahun 1997 telah menerima persetujuan FDA untuk digunakan di Amerika Serikat. Vigabatrin tampaknya paling efektif dalam serangan parsial dan sekunder umum, namun sering digunakan pada beberapa sindrom epilepsi lain: misalnya pada anak-anak dengan kejang infantil yang tidak dapat dikendalikan dengan obat lain. Paling sering, vigabatrin diresepkan sebagai obat tambahan pada pasien dengan kejang parsial yang resisten; sementara itu efektif pada 40-50% pasien ini. Secara umum, lebih baik ditolerir daripada obat antiepilepsi lainnya.

Efek samping vigabatrin termasuk pusing, tidak goyah saat berjalan, mengantuk, gangguan berpikir dan mengingat, meski efek samping secara keseluruhan kurang terasa dibanding obat tradisional lainnya. Sebagian kecil pasien mengalami depresi dan komplikasi kejiwaan serius lainnya yang mengalami kemunduran saat obat tersebut ditarik. Beberapa pasien yang memakai vigabatrin memiliki cacat bidang visual, yang mungkin disebabkan oleh kerusakan pada saraf optik atau retina, yang mungkin tidak dapat dipulihkan lagi. Pendaftaran obat di Amerika Serikat tertunda sehubungan dengan penelitian toksikologi ini pada hewan yang menunjukkan bahwa obat tersebut menyebabkan edema myelin di otak. Meskipun manifestasi ini dicatat dengan pemberian obat dalam dosis tinggi pada tikus dan anjing dan, mungkin, monyet, tidak ada perkembangan komplikasi serupa pada manusia. Efek ini dapat dibalik dan diidentifikasi dengan pencitraan resonansi magnetik dan studi potensi yang dapat ditimbulkan. Pengalaman klinis obat ini diperkirakan lebih dari 200.000 pasien-tahun, namun tidak ada kasus kerusakan mielin yang telah dicatat. Pengobatan dimulai dengan dosis 500 mg 2 kali sehari, kemudian meningkat selama beberapa minggu sampai efeknya tercapai. Dalam kebanyakan kasus, dosis efektif adalah 2000-3000 mg / hari (dalam 2 dosis terbagi).

Obat lain untuk pengobatan epilepsi

Saat ini, beberapa obat antiepilepsi lainnya diuji secara klinis, termasuk zonisamide, remacemide, UCB L059, losigamone, pregabalin, rubinamide, ganaxalone, dan styipentol. Tidak mungkin semua obat ini diperkenalkan ke praktik yang luas, karena untuk ini setiap obat baru harus menunjukkan keuntungan yang nyata dalam efisiensi, keamanan, tolerabilitas, kenyamanan penggunaan, biaya sebelum dana yang digunakan saat ini.

Meskipun tidak satu pun obat yang baru dikembangkan memiliki keuntungan signifikan dibandingkan obat tradisional lainnya, pasien dengan epilepsi saat ini memiliki pilihan yang lebih luas untuk memilih terapi obat daripada 5-10 tahun yang lalu. Karena pengalaman klinis penggunaan klinis obat ini diperkaya, perawatan yang lebih aman dan efektif untuk epilepsi akan dikembangkan.