Obat antiretroviral

Obat antiretroviral harus dimulai oleh pasien berdasarkan indikasi klinis dan laboratorium.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Apa peran hidroksiurea?

Hydroxyurea sangat diminati, sehingga penelitian akan terus menilai peran potensinya sebagai asisten terapi antiviral. Hydroxyurea telah digunakan sebagai komponen dari berbagai mode terapi antiretroviral (ART) yang sangat aktif, terutama yang mengandung ddI, yang memiliki efek anti-HIV yang sinergis.

Pendekatan baru untuk terapi antiretroviral ini mengembangkan penghambatan selektif redoksase ribonukleotida selulosa hidroksiurea. Penghambatan reduktase ribonuklease secara signifikan mengurangi kolam trifosfat dioksiribonukleosida intrasel. Sebagai contoh, walaupun hidroksiurea bukan merupakan agen antiretroviral primer, obat ini menghambat replikasi HIV secara tidak langsung dengan menghalangi reverse transcriptase, yang bergantung pada inoksiibonukleosida trifosfat intraseluler sebagai substrat.

Beberapa studi klinis menunjukkan secara in vitro dan in vivo khasiat hidroksiurea untuk menekan replikasi HIV bila digunakan dalam kombinasi dengan ddl dan penghambat reverse transcriptase nukleosida lainnya. Studi juga menunjukkan bahwa kemampuan hidroksiurea untuk membatasi jumlah CD4 + T-limfosit dari sel target juga dapat berkontribusi pada aktivitas obat ini secara in vivo dalam kombinasi dengan obat antiretroviral.

Studi pendahuluan menunjukkan bahwa rejimen yang mengandung hidroksiurea secara substansial menghambat replikasi virus jika mereka memulai periode serokonversi HIV primer (lihat di bawah). Setidaknya satu pasien dari kelompok kecil memiliki reservoir sementara yang sangat rendah dalam darah perifer bila diobati dengan hydroxyurea, ddl dan protease inhibitor dan mempertahankan viral load tidak terdeteksi setelah menghentikan ART. Pada kelompok lain, dilaporkan bahwa dua pasien yang hanya menggunakan ddl dan hidroksiurea mengalami sindrom penarikan setelah penghentian pengobatan. Kelompok ketiga, bagaimanapun, menemukan bahwa viral load HIV dalam plasma segera kembali ke tingkat tinggi setelah penghentian ART dengan atau tanpa hidroksiurea selama infeksi HIV primer. Namun, satu pasien dalam penelitian ini memiliki kurang dari 50 salinan RNA HIV dalam ml plasma selama 46 minggu setelah penghentian ART. Kasus ini menunjukkan bahwa terapi dini kadang-kadang dapat menginduksi "remisi" replikasi HIV.

Juga masuk akal untuk menyelidiki potensi efek hidroksiurea pada waduk HIV pada pasien yang mencapai tingkat viral load plasma yang tidak terdeteksi pada ART. Hydroxyurea adalah molekul yang relatif kecil yang bisa menembus sawar darah otak dan dengan demikian juga mampu melintasi sawar darah-testis.

Selain itu, obat antiretroviral ini dapat secara signifikan menghambat proses transkripsi terbalik parsial sepanjang transkripsi terbalik, langkah yang diperlukan untuk integrasi virus pada genom inang. Jika reverse transcriptase biasanya ditahan di beberapa reservoir seluler dari sistem reproduksi, seperti pada kolam sel lainnya, hidroksiurea dapat menunda transkripsi balik lebih lanjut dan mengurangi integrasi proviral pada sel sistem reproduksi. Hipotesis ini menunjukkan bahwa hidroksiurea mungkin merupakan kandidat utama untuk mengurangi atau menghentikan pengembangan waduk provirus HIV dan virus replikasi.

Penelitian terbaru telah mengevaluasi hydroxyurea, ddl dan protease inhibitor selama infeksi HIV akut. Regimen ini menyebabkan viremia tidak terdeteksi (dalam uji klinis) dan secara signifikan mengurangi CD4 + T-limfosit yang jarang terinfeksi pada beberapa pasien ini. Penelitian lain menunjukkan, bagaimanapun, bahwa ART tanpa hidroksiurea pada infeksi HIV juga memungkinkan kebanyakan pasien mencapai viral load HIV yang tidak terdeteksi dalam plasma dan dapat mengurangi reservoir limfosit T yang laten. Pendekatan ini, dengan menggunakan analog nukleosida abacavir dan penghambat proliferasi limfosit asam mycophenolic, juga dapat mengubah replikasi sisa HIV.

Salah satu metode imunoterapi dalam penghentian ART adalah metode PANDA, yang mencakup hidroksiuria, yang tidak menyebabkan mutasi HIV dan merupakan kompensasi ddl, penyebabnya. Dengan demikian, terapi HAART intermiten dipantau. Penulis (Lor F. Et al., 2002) mencatat kenaikan tingkat interferon. Metode tindakan ini dapat dibandingkan dengan vaksin "terapeutik", yang sebagai antigen spesifik menginduksi sel T.

Autowaction

• pasien tanpa terapi karena viral load yang tinggi tanpa respon imun HIV
• dengan latar belakang ART di bawah ambang batas, tingkat HIV tidak dapat merangsang imunitas spesifik HIV
• Pasien selama interupsi ART bisa, akibat efek penguat, meningkatkan respon imun
• Panda menyebabkan respons imun spesifik, karena jumlah HIV di atas ambang batas yang dapat meningkatkan respons imun seluler, namun viral load di bawah ambang batas.

Inhibitor reverse transcriptase non-nukleosida

(NNRTI) adalah kelas terbaru zat yang menghentikan replikasi HIV. Obat antiretroviral ini bertindak pada tahapan proses yang sama dengan penghambat RT nukleosida, namun dengan cara yang berbeda. Mereka tidak mengintegrasikan ke dalam rantai DNA yang berkembang, namun menempel langsung ke reverse transcriptase, di dekat tempat katalitiknya, mencegah konversi RNA HIV menjadi DNA. Masing-masing obat di kelas ini memiliki struktur yang unik, namun semuanya menghambat replikasi HIV-1 saja, namun tidak aktif melawan HIV-2.

Keterbatasan penggunaan MPIEN sebagai monoterapi dikaitkan dengan pesatnya perkembangan resistensi virus, adalah mungkin untuk membentuk resistensi silang virus ke berbagai NNRTI (namun tidak pada penghambat RT nukleosida), yang dikaitkan dengan terjadinya mutasi di RT. NNRTI bersifat sinergis dengan analog nukleosida dan protease inhibitor. Yang memungkinkan penggunaan lebih cepat dari mereka dalam terapi kombinasi.

Saat ini, tiga NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) digunakan di dunia untuk terapi infeksi HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - obat antiretroviral, tersedia dalam tablet 100 mg, dosis harian adalah 1200 mg (400 mg x 3); 51% obat diekskresikan dalam urin, 44% - dengan tinja.

Delavirdine dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 menindas itu. Karena metabolisme banyak obat yang paling umum juga berhubungan dengan sitokrom, delavirdine memiliki interaksi obat yang ditandai, misalnya, fenobarbital, cimetidine, ranitidine, tsizanrinom et al. Penerimaan simultan delavirdine dan DDL mengurangi konsentrasi plasma sebagai zat dan lain, sehingga delavirdine harus diambil satu jam sebelum atau setelah penerimaan DDL. Sebaliknya, pemberian bersamaan delavirdine, indinavir atau saquinavir dan meningkatkan kadar plasma protsazy inhibitor, dianjurkan untuk mengurangi dosis agen ini bila digunakan bersama-sama dengan delavirdipom. Hal ini tidak dianjurkan untuk digunakan dalam hubungannya dengan delavirdine rifabutin dan rifampiiin.

Manifestasi toksisitas delavirdine yang paling khas adalah ruam.

Nevirapine (Viramune, Behringer Ingelheim) - bentuk sediaan - tablet 200 mg dan suspensi untuk pemberian oral. Nevirapine secara langsung menggabungkan dengan reverse trapscriptase, yang menyebabkan penghancuran situs katalis dari enzim, dan menghambat aktivitas polimerase yang bergantung pada DNA dan DNA. Nevirapine tidak bersaing dengan nukleosida trifosfat. Obat antiretroviral menembus semua organ dan jaringan, termasuk plasenta dan sistem saraf pusat. Ini diambil sesuai dengan skema: 14 hari pertama - 200 mg x sekali sehari, kemudian 200 mg 2 kali sehari. Metabolisasi oleh sistem sitokrom P450. Merangsang enzim-enzimnya; 80% zat diekskresikan dalam urin. 10% dengan kotoran.

Diketahui bahwa dengan ionoterapi terhadap nevirapine, strain HIV yang resisten terbentuk dengan cepat, oleh karena itu dianjurkan untuk menggunakan obat antiretroviral ini hanya dalam terapi kompleks dengan obat antiretroviral. Ada bukti penggunaan gabungan ddL nevirapine atau AZT / ddl pada anak-anak dengan infeksi HIV simtomatik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa keseluruhan terapi kombinasi terdistorsi dengan baik, namun terkadang pasien yang menerima nevirapine harus menghentikan perawatan karena ruam kulit yang parah. Studi klinis sedang dilakukan namun studi lebih lanjut tentang khasiat nevirapine dalam pencegahan infeksi HIV perinatal.

Viramune (nevirapine) sangat efektif baik pada tingkat primer maupun dalam mendukung terapi kombinasi antiretroviral. Sangat penting bahwa viramune sangat efektif baik pada pasien dengan resistensi yang dikembangkan terhadap protease inhibitor dan pada pasien dengan intoleransi terhadap kelompok obat ini. Perlu dicatat bahwa obat antiretroviral ini, dengan menormalkan metabolisme lemak, mengurangi efek samping protease inhibitor.

Viramune dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan penggunaan jangka panjang, ada pengalaman penggunaan selama lebih dari 7 tahun:

• Rentang efek yang tidak diinginkan dapat diprediksi.
• Tidak mempengaruhi status mental dan tidak menyebabkan lipodistrofi.
• Dosis harian untuk pemeliharaan terapi gabungan adalah 2 tablet sekali atau dua kali sehari, satu tablet.
• Penerimaan tidak tergantung pada penerimaan dan sifat makanan.
• Viramune sangat efektif dalam terapi kombinasi antiretroviral awal dan yang mendukung pada anak-anak dan orang dewasa, keduanya dengan viral load rendah dan tinggi; sangat efektif dan paling ekonomis dalam mencegah penularan HIV-1 perinatal; Hal ini efektif pada pasien dengan resistensi yang meningkat terhadap protease inhibitor; tidak memiliki resistensi silang terhadap protease inhibitor dan nucleoside reverse transcriptase inhibitor.

Viramune® memiliki bioavailabilitas unik - lebih dari 90%; dengan cepat menembus ke semua organ dan jaringan, termasuk plasenta, sistem saraf dan air susu ibu.

Berbagai kemungkinan kombinasi dalam skema dengan hampir semua obat antiretroviral dan persiapan untuk pengobatan infeksi oportunistik.

Dalam studi yang dilakukan oleh P.Barreiro et al., 2000, kemanjuran dan keamanan transisi dari protease inhibitor menjadi nevirapine pada pasien dengan viral load kurang dari 50 dievaluasi. Dari 138 pasien yang diobservasi yang memiliki viral load dan yang menerima rejimen pengobatan termasuk protease inhibitor selama 6 bulan, 104 dipindahkan ke nevirapine, dan 34 terus menerima pengobatan sebelumnya. Para penulis menyimpulkan bahwa penggantian protease inhibitor dengan nevirapine aman secara virologi dan imunologis, ini memberikan peningkatan kualitas hidup yang signifikan dan separuh dari pasien memperbaiki perubahan bentuk tubuh yang terkait dengan lipodistrofi pada bulan ke-6 masuk, walaupun tingkat kelainan lipid serum tetap tidak berubah. . Dalam studi lain, dilakukan oleh RuizL. Et al., 2001, menemukan bahwa rejimen pengobatan terkait PI termasuk nevirapine terbukti menjadi alternatif yang efektif untuk pasien. Neuropine berbasis neuromuscular tritherapy mencapai tingkat viral load HIV yang terkontrol dan respon imunologis yang lebih baik setelah 48 minggu masa tindak lanjut pada pasien. Beralih ke nevirapine secara signifikan meningkatkan profil lipid pada kelompok A, walaupun tidak ada perbedaan antara kelompok pada akhir penelitian.

Nevirapine sangat efektif dan ekonomis dalam mencegah penularan HIV secara vertikal dari ibu ke janin. Biaya pengobatan sekitar 100 kali lebih murah daripada rejimen pengobatan lainnya (lihat di bawah). Pada saat bersamaan, frekuensi penularan HIV menurun 3-4 kali. Obat antiretroviral ini tidak memiliki resistensi silang dengan protease inhibitor dan analog nukleosida, dan dapat ditoleransi dengan baik untuk penggunaan jangka panjang.

Interaksi nevirapine dengan analog nukleosida (azidothymidine, videox atau chivid), dan juga dengan protease inhibitor (saquinavir dan indinavir) tidak memerlukan koreksi rejimen dosis.

Dengan penggunaan nevirapine gabungan dengan protease inhibitor, kontrasepsi oral, rifabutin, rifampisin, konsentrasi plasma zat ini menurun, dan pemantauan ketat diperlukan.

Pada Konferensi ke-7, tentang retrovirus dan infeksi oportunistik (San Francisco, 2000), dilaporkan tentang kelayakan menggabungkan nevirapine dengan kombinasi combivir. Combivir / nevirapine telah terbukti memiliki aktivitas yang jauh lebih besar daripada rejimen yang mengandung combivir dan nelfinavir. Pada pasien yang menerima kombinasi kombinasi virovir dan nevirapine, 6 bulan setelah dimulainya terapi, tingkat viral load berkurang secara substansial, sampai tidak terdeteksi dan tingkat sel CD meningkat. Dalam kasus ini, pasien diberi pengobatan dengan viral load awal lebih dari 1500 salinan RNA dalam ml bahkan sebelum onset AIDS. Perlu dicatat bahwa 39% dari mereka yang diobati adalah pengguna narkoba suntik dan belum menerima terapi antiretroviral sebelum terapi ini dilakukan. Dibandingkan dengan pasien yang menerima nelfinavir dengan kombinasi, pada pasien kombinasi nevirapine + combivir kurang sering memberi efek samping dan jarang harus dibatalkan karena tolerabilitasnya yang lebih baik. Namun, menurut data yang diterima secara umum, nelfinavir berbeda dengan nevirapine memiliki efek samping tindakan yang kurang jelas. Mengingat hal ini, adalah mungkin untuk merekomendasikan 2 skema alternatif atau secara berurutan.

NNRTI lainnya dalam uji klinis, termasuk obat antiretroviral yang tidak kompetitif, penghambat HIV-1, unik dalam struktur, memiliki mekanisme tindakan yang sama untuk semua NNRTI, ditandai dengan perkembangan resistensi virus yang pesat.

DuPont-Merk Perusahaan telah mengembangkan non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor baru Efavirenz (Efavirenz, efavirenz, DMP-266, Sustiva), yang memiliki paruh panjang (40-55 jam) sehubungan dengan apa yang mungkin dalam dosis asupan tunggal 600 Mr / CYT ( AIDS Perawatan Klinik, 1998). Saat ini, efavirenz telah disetujui untuk digunakan di Rusia.

Obat antiretroviral ini diperkenalkan pada tahun 1998. Dalam kombinasi dengan dua penghambat reverse transcriptase, efavirenz lebih efektif daripada protease inhibitor dan nevirapine. Efavirenz lebih cepat dan lebih lama menghambat HIV hingga 144 minggu.

Keuntungan menggunakan efavirenz sebelum obat lain adalah waktu paruh yang panjang (48 jam). Efavirenz ditoleransi dengan baik. Efek samping awal pada SSP sangat berkurang setelah beberapa minggu pertama pengobatan. J.van Lunzen (2002) menawarkan bentuk baru obat 600 mg dalam satu tablet, yang diminum sekali sehari, dan bukan 3 tablet 200 mg. Ini memudahkan penerimaan dan mengurangi faktor kelupaan, sehingga meningkatkan kepatuhan terhadap terapi.

Dalam sebuah penelitian khusus (percobaan Montana, ANRS 091), obat baru - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl-400 mg dan efavirenz 600 mg sekali diusulkan dalam kombinasi. Semua obat diberikan sebelum tidur. Pada 95% pasien, setelah 48 minggu, tingkat viral load menurun, dan tingkat CD4-limfosit meningkat sebanyak 209 sel.

Obat antiretroviral dalam negeri

Azidothymidine dalam negeri (thymazide) tersedia dalam kapsul 0,1 g dan direkomendasikan untuk digunakan dalam situasi dimana penggunaan regrovir, zidovudine (Glaxo Welcam) diindikasikan. Salah satu obat dalam negeri yang paling efektif adalah phosphazide, yang diproduksi oleh "Association AZT" dengan nama niacavir komersial (garam natrium azo-fosfonat azidothymidine 5'-H-fosfonat), tablet 0,2 g. Nicavir termasuk dalam kelas penghambat transkriptase HIV. Obat antiretroviral terlindungi tidak hanya oleh orang Rusia, tapi juga oleh paten asing.

Nikavir yang dekat dengan azidothymidine (Timazid, Retrovir), yang banyak digunakan untuk pengobatan infeksi HIV, dalam struktur kimianya, mekanisme tindakan, aktivitas antivirus, bagaimanapun, sangat tidak beracun bagi tubuh (6-8 kali), dan juga memiliki tindakan yang berkepanjangan, yaitu lebih lama bertahan dalam darah dalam konsentrasi terapeutik, yang memungkinkan untuk mengambil pola pemberiannya sekali sehari.

Pada tahap percobaan praklinis, juga ditunjukkan bahwa bioavailabilitas dan bioekivalensi nicavir sebanding dengan azidothymidine: tidak memiliki mutagenik. Efek merusak DNA, karsinogenik dan alergi. Efek samping pada perkembangan janin selama kehamilan hanya dicatat dengan penggunaan ramuan terapeutik 20 kali lipat (10 kali lipat dosis terapeutik tidak diamati).

Hasil tes menunjukkan keefektifan terapi nicavir yang tinggi pada pasien yang menggunakan obat antiretroviral baik dalam monoterapi maupun terapi kombinasi. Peningkatan jumlah CD4-limfosit rata-rata 2-3 kali, penurunan viral load HIV rata-rata (viral load) rata-rata 3-4 kali lebih tinggi (lebih dari 0,5 log / l pada sebagian besar pasien (73,2% ), yang memakai nicavir. Efek terapeutik positif (pemulihan status kekebalan dan pengurangan ancaman pengembangan penyakit oportunistik) stabil pada semua dosis harian yang dipelajari: dari 0,4 g sampai 1,2 g dalam 2-3 dosis.

Sebagai standar, rejimen pemberian niacavir 0,4 g dua kali sehari dianjurkan. Untuk anak-anak: 0,01-0,02 g per kilogram berat dalam 2 dosis terbagi. Dianjurkan untuk minum obat antiretroviral sebelum makan dan minum dengan segelas air. Bila sistem saraf pusat dipengaruhi oleh retrovirus, obat tersebut diresepkan pada dosis harian 1,2 g. Dengan efek samping yang parah (tidak mungkin), dosis harian dikurangi menjadi 0,4 g pada orang dewasa dan sampai 0,005 g per kilogram berat badan pada anak-anak. Kursus pengobatan - kursus berselang tak terbatas, jika perlu minimal selama tiga bulan.

Nicavir ditoleransi dengan baik tidak hanya oleh orang dewasa, tapi juga oleh anak-anak. Efek samping yang umum untuk obat antiretroviral lainnya, seperti mual, muntah, sakit kepala, diare, mialgia, anemia, trombositopenia, neutropenia, hampir tidak ada pada pasien sepanjang masa penerapan nicavir. Selain itu, hasil penelitian menunjukkan kemungkinan menggunakan nicavir untuk pasien yang mengembangkan intoleransi terhadap azidothymidine (retrovir, thymazide) selama terapi sebelumnya. Tidak ada perkembangan ketahanan terhadap nicavir untuk penerimaan yang panjang (lebih dari setahun). Rendahnya toksisitas obat ini membuka prospek untuk menggunakannya sebagai agen pencegahan dalam risiko infeksi HIV.

Mengingat hal tersebut di atas, ada banyak alasan untuk mempertimbangkan nicavir sebagai obat yang menjanjikan untuk terapi infeksi HIV, yang memiliki keuntungan serius dibandingkan obat serupa yang saat ini digunakan dalam praktik klinis dunia, dan penciptaan Nikavir adalah pencapaian sains dan teknologi domestik yang tak terbantahkan.

Obat antiretroviral dalam negeri Nikavir 2-3 kali lebih murah daripada yang luar biasa (Retrovir, Abacavir, Epivir Glaxo Wellcome lnc, Videx, Zerit Bristol-Myers Squit Corn dan lain-lain).

Hasil penggunaan Nicavir dalam terapi kombinasi kombinasi tiga komponen dengan penghambat reverse transcriptase: niacavir, videks dan inhibitor nevirapine nukleosida pada 25 pasien dewasa terbukti sangat efektif dan tidak disertai efek samping. Dalam beberapa tahun terakhir, jumlah obat antiretroviral terus meningkat, pengobatan orang HIV-positif menjadi kompleks dan terus membaik. Saat menunjuk terapi antiretroviral (ART), pasien dengan infeksi HIV tanpa gejala dan simtomatik dialokasikan, dan di antara yang terakhir, kategori orang dengan penyakit lanjut. Pendekatan penunjukan terapi antiretroviral (ART) pada fase akut penyakit ini, serta prinsip dasar untuk mengubah rezim yang tidak efektif atau komponen masing-masing, dipertimbangkan secara terpisah.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitor analog nukleosida reverse transcriptase

Anal analog nukleosida memiliki struktur nukleosida alami-timidin, sitokin, adenosin atau guanosin yang sedikit berubah. Secara intraselular, di bawah aksi enzim seluler, obat antiretroviral ini diubah menjadi bentuk triphosphat aktif, yang reverse reverse transcriptase HIV menggunakan mitokondria nukleosida alami untuk memperpanjang untai DNA. Namun, perbedaan struktur analog dan nukleosida alami membuat tidak mungkin melampirkan nukleotida berikutnya dalam rantai DNA virus yang berkembang, yang menyebabkan penghentiannya.

Obat antiretroviral yang paling banyak dipelajari termasuk dalam kompleks agen antivirus adalah azidothymidine.

(Dideoksitimidin 3'-Azido-2'3' , AZT, AZT, Retrovir; Glaxo-Smithklein) AZT - sintetis anti-retroviral obat, analog dari timidin nukleosida alami - telah diusulkan untuk pengobatan pasien dengan infeksi HIV pada tahun 1985 dan untuk waktu yang lama adalah salah satu agen antiviral yang paling efektif.

Di Rusia, AZT tersedia secara komersial sebagai thymazide. Analog fosfida nukleosida domestik kedua juga merupakan turunan dari azidothymidine, juga disetujui untuk aplikasi yang luas.

Di dalam sel, AZT terfosforilasi, menjadi metabolit AZT trifosfat aktif, yang secara kompetitif menghambat penambahan timidin ke rantai DNA yang berkembang, yang dilakukan oleh RT. Dengan mengganti thymidine triphosphate, AZT trifosfat menghambat penambahan nukleotida berikutnya ke untai DNA, karena gugus 3'-azido-nya tidak dapat membentuk ikatan fosfodiester.

AZT adalah penghambat selektif replikasi HIV-1 dan HIV-2 pada limfosit T CD4, makrofag, monosit, dan memiliki kemampuan untuk menembus SSP melalui sawar darah otak.

AZT direkomendasikan untuk pengobatan semua orang dewasa dan remaja HIV-positif dengan jumlah limfosit C04 kurang dari 500 / mm3, serta anak-anak dengan infeksi HIV. Dalam beberapa tahun terakhir, AZT banyak digunakan untuk tujuan kemoprofilaksis infeksi HIV perinatal.

Obat antiretroviral ini diserap dengan baik bila dikonsumsi secara oral (sampai 60%). Waktu paruh sel kira-kira 3 jam. Pengalaman akumulasi telah menunjukkan bahwa dosis optimal untuk orang dewasa adalah 600 mg per hari: 200 mg x 3 kali atau 300 mg x 2 kali sehari, namun tergantung pada stadium infeksi HIV, tolerabilitas dapat dikurangi menjadi 300 mg / hari. Menurut sebagian besar peneliti di Eropa, dosis AZT 500 mg per hari juga bisa dianggap optimal. AZT diekskresikan oleh ginjal, oleh karena itu, pada pasien dengan gagal ginjal kronis, dosis harus dikurangi.

Anak-anak diberi obat antiretroviral pada tingkat permukaan tubuh 90-180 mg / m2 setiap 6 jam.

Penelitian telah menunjukkan bahwa AZT secara jelas memperlambat replikasi HIV dan pengembangan infeksi HIV pada pasien dengan infeksi HIV tanpa gejala dan simtomatik dan meningkatkan kualitas hidup, mengurangi keparahan infeksi oportunistik dan disfungsi neurologis. Dalam kasus ini, tubuh meningkatkan jumlah sel T CD4 dan mengurangi tingkat viral load.

Efek samping AZT terutama terkait dengan kebutuhan untuk menggunakan dosis besar dan toksisitas pada sumsum tulang. Diantaranya ada anemia, leukopenia dan gejala lainnya - kelelahan, ruam, sakit kepala, miopati, mual, insomnia.

Ketahanan terhadap AZT terbentuk pada mayoritas pasien dengan penerimaan jangka panjang (lebih dari 6 bulan). Untuk mengurangi produksi strain yang resisten, penggunaan AZT dikombinasikan dengan obat antiretroviral lain dianjurkan.

Saat ini, bersamaan dengan AZT dalam pengobatan infeksi HIV, digunakan obat antiretroviral dan analog nukleosida lain - ddI, zalcitabine, d4T, lamivudine, abacavir dan combivir.

DdI (2', 3'-dideoxyinosine, DDL, Videx; Bristol-Myers Squibb) - ARV sintetis, analog nukleosida purin deoxyadenosine adalah agen antiretroviral kedua disetujui untuk pengobatan infeksi HIV pada tahun 1991 tahun.

Setelah penetrasi ke dalam sel, ddI diubah menjadi enzim aktif menjadi planitosinadenosin trifosfat aktif, yang menunjukkan aktivitas anti-HIV-1 dan anti-HIV.

Awalnya ddl digunakan pada pasien dewasa dengan infeksi HIV simtomatik yang dikombinasikan dengan terapi AZT, yang dimulai lebih awal, kemudian digunakan bersamaan dengan agen antiviral lainnya, dan juga sebagai monoterapi. Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa: lebih dari 60 kg berat badan - 200 mgx2 kali sehari, kurang dari 60 kg - 125 mg x 2 kali sehari, untuk anak 90-150 mg / m2 permukaan tubuh setiap 12 jam.

Saat ini, ddl (vidix) disarankan untuk meresepkan sekali sehari untuk 400 mg orang dewasa dan 180-240 mg / kg per hari untuk anak-anak.

Efektivitas monoterapi ddl-monoterapi pertama yang dimulai dengan HIV hampir sama dengan monoterapi AZT. Namun, menurut Spruance SL dkk. Pada pasien yang menerima monoterapi AZT, transisi ke ddl-monoterapi lebih efektif daripada penggunaan AZT secara terus-menerus. Menurut Englund J. Et al., Ddl, baik sendiri atau dikombinasikan dengan AZT. Lebih efektif daripada satu AZT dalam pengobatan infeksi HIV pada anak-anak.

Ada bukti bahwa in vitro ddI (dan cytidine analog - zalcitabine, dan lamivudine) lebih aktif melawan sel-sel non-aktif mononuklear darah perifer daripada di sel diaktifkan, berbeda dengan AZT dan stavudine, oleh karena itu efisiensi penggunaan kombinasi.

Efek samping ddl yang paling serius adalah pankreatitis, sampai perkembangan nekrosis pankreas dengan hasil fatal, serta neuropati perifer, frekuensi mereka meningkat dengan dosis yang meningkat. Diantara manifestasi negatif lainnya adalah pelanggaran fungsi ginjal, perubahan tes hati. Munculnya gejala seperti mual, sakit perut, amilase atau lipase meningkat merupakan indikasi untuk istirahat dalam terapi ddl sebelum pankreatitis dikeluarkan.

Obat antiretroviral seperti dapson, ketokonazol harus diminum 2 jam sebelum ddl, karena tablet ddl dapat menghambat penyerapan lambung dapson dan ketokonazol. Perhatian harus dilakukan saat dikombinasikan dengan gansiklovir oral dengan ddl, karena ini meningkatkan risiko pankreatitis.

Pengembangan strain HIV yang resisten ddl terjadi dengan penerimaan yang lama. Penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi ddI / AZT tidak mencegah timbulnya resistensi virus (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), penurunan sensitivitas AZT berkembang dengan frekuensi yang sama pada pasien yang menerima terapi AZT atau kombinasi A3T / ddl.

Zalcitabine (2 ', 3'-dideoxycytidine, ddC, quid; Hoffmann-La Roche) adalah analog pirimidin dari nukleosida nukleosida dimana gugus hidroksil posisi y diganti oleh atom hidrogen. Setelah konversi ke 5'-triphosphate aktif di bawah aksi kinase seluler, ia menjadi inhibitor kompetitif reverse transcriptase.

DdC disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan AZT pada pasien yang sebelumnya tidak pernah menerima terapi antiretroviral (ART), dan sebagai monoterapi untuk penggantian AZT pada orang dengan infeksi HIV progresif atau dengan intoleransi AZT. Dalam studi tersebut ditunjukkan bahwa ketika kombinasi zalcitabine dan zidovudine secara signifikan meningkatkan kandungan sel CD4 lebih dari 50% pada awal, frekuensi perkembangan negara menurun. Mendefinisikan diagnosis AIDS dan kematian pada pasien terinfeksi HIV yang sebelumnya tidak diobati dan pada pasien yang menerima antiviral terapi. Durasi terapi rata-rata 143 minggu (Tim Uji Coba Kelompok Klinis AIDS, 1996).

Namun, walaupun uji klinis ekstensif telah menunjukkan efek terapeutik yang baik saat dikombinasikan dengan ddC dan AZT, saat ini disarankan untuk menggunakan ddC dalam terapi triple, termasuk protease inhibitor.

Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa dan remaja adalah 0,75 mg x 3 kali sehari, anak-anak di bawah 13 tahun 0,005-0,01 mg / kg berat badan setiap 8 jam.

Sering efek sampingnya adalah sakit kepala, lemas, gangguan gastrointestinal. Obat antiretroviral ini memiliki komplikasi paling khas - neuropati perifer, yang terjadi pada pasien dengan infeksi HIV lanjut sekitar 1/3 kasus. 1% orang yang menerima ddC mengembangkan pankreatitis. Jarang mengalami komplikasi - steatosis hati, bisul pada mulut atau kerongkongan, kardiomiopati.

Interaksi Obat: Penggunaan gabungan ddC dengan obat tertentu (kloramfenikol, dapson, ddI, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin, dan lain-lain) meningkatkan risiko neuropati perifer. Pemberian pentamidin intravena dapat menyebabkan pankreatitis, oleh karena itu penggunaannya tidak dianjurkan bersamaan dengan ddC.

Ketahanan terhadap ddC berkembang kira-kira dalam satu tahun pengobatan. Berbagi ddC dengan AZT tidak mencegah pengembangan resistensi. Cross-resistance dimungkinkan dengan analog nukleosida lainnya (ddl, d4T, ZTS) (Direktori pengobatan AIDS / HIV AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2 ', 3'-deoxythymidine, d4T, zerit, Bristol-Myers Squibb) - obat antiretroviral, analog nukleosidatimidin alami. Ini aktif melawan HIV-1 dan HIV-2. Stavudine difosforilasi menjadi stavudine-5'-triphosphate oleh seluler kinase dan menghambat replikasi virus dengan dua cara: dengan menghambat reverse transcriptase dan dengan menginterupsi untai DNA yang muncul.

Hal ini tidak dianjurkan untuk menggunakan stavudine dalam hubungannya dengan AZT), t. Mereka bersaing untuk enzim seluler yang sama. Namun, zerite dapat berhasil digunakan dalam kasus ketika terapi zidovudine tidak diindikasikan atau harus diganti. Efek terapeutik dari stavudine ditingkatkan bila diberikan bersama dengan ddI, lamivudine dan protease inhibitor. Zerit memiliki kemampuan untuk menembus sistem saraf pusat, mencegah perkembangan demensia HIV.

Dosis untuk orang dewasa dan remaja: lebih dari 60 kg berat badan - 40 mg x 2 kali sehari, 30-60 kg berat badan - 30 mg x 2 kali sehari.

Baru-baru ini, obat antiretroviral ini telah disetujui untuk digunakan dalam infeksi HIV pada anak-anak dengan dosis 1 mg / kg badan setiap 12 jam dengan anak dengan berat kurang dari 30 kg.

Diantara efek samping zeritis, ada pelanggaran tidur, ruam kulit, sakit kepala, gangguan pencernaan. Manifestasi toksisitas yang langka namun paling parah adalah neuropati perifer tergantung dosis. Terkadang terjadi peningkatan kadar enzim hati.

Terjadinya resistensi d4T jarang terjadi.

Zerit dan videix disetujui oleh FDA sebagai terapi lini pertama untuk infeksi HIV.

Menurut S. Moreno (2002), resistensi terhadap d4T berkembang lebih lambat daripada AZT. Saat ini, ada tiga efek samping utama yang terkait dengan gangguan metabolisme lipid: lipoatrofi. Lipodistrofi dan lipohipertrofi. Satu studi menunjukkan perbedaan yang signifikan antara d4T dan AZT pada pasien dengan lipoatrofi, namun tanpa hipertrofi, penelitian lain menunjukkan frekuensi lipodistrofi yang serupa terjadi pada pengobatan d4T dan AZT. Bentuk d4T untuk mengambil 1 kali per hari (100 mg per tablet) adalah nyaman dan optimal untuk kepatuhan dan dapat memperbaiki hasil klinis.

Lamivudine (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidine, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) telah digunakan pada infeksi HIV sejak 1995. Intraselular, obat antiretroviral ini difosforilasi menjadi 5'-triphosphate aktif dengan waktu paruh 10,5 sampai 15,5 jam dari sel. L-TP aktif dengan deoxycytidine triphosphate alami untuk keterikatannya pada untai DNA provirus yang berkembang, sehingga menghambat HIV OV.

Obat antiretroviral memiliki bioavailabilitas oral yang tinggi (86%), diekskresikan oleh ginjal, 150 mg dua kali sehari (untuk orang dewasa dan remaja dengan berat di atas 50 kg), anak-anak di bawah usia 13 tahun diberi resep 4 mg / kg berat badan setiap 12 jam.

Sinergi lamivudine dan retrovir telah terbentuk. Bila terapi kombinasi ditunda munculnya strain HIV yang kemoterapi yang resistan. Efek antivirus yang baik juga diamati saat menggunakan ZTS dalam kombinasi dengan d4T dan protease inhibitor. Lamivudine berhasil digunakan untuk mengobati tidak hanya infeksi HIV, tetapi juga hepatitis virus kronis B. Keuntungan dari lamivudine dibandingkan dengan penghambat reverse transcriptase lainnya adalah kemungkinan menggunakan 2 kali sehari, yang sangat memudahkan penerapan terapi kombinasi.

Penggunaan kombinasi AZT / ZTS dan AZT / ZTS / indinavir pada infeksi HIV pada anak-anak sedang dipelajari.

Toksisitas lamivudine minimal. Bila dirawat, gejala seperti sakit kepala, mual, diare, neuropati, neutropenia, anemia bisa diperhatikan.

Diketahui bahwa resistensi terhadap ZTS terbentuk pada pasien yang memakai obat antiretroviral selama lebih dari 12 minggu.

GlaxoSmithKline juga memproduksi kombinasi obat antiretroviral (ARV) - kombinasi satu tablet mengandung dua analog retrovir nukleosida (zidovudine) - 300 mg dan epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir diambil untuk 1 tab. Dua kali sehari, yang sangat menyederhanakan perilaku terapi kombinasi. Obat antiretroviral digabungkan dengan obat lain dan menunjukkan sifat penekanan maksimal pada terapi triple, direkomendasikan untuk pasien HIV-positif yang memulai terapi antiviral, atau yang telah menerima obat antiretroviral lainnya. Combivir jelas memperlambat perkembangan penyakit HIV dan mengurangi angka kematian.

Efek samping yang paling umum dari combivir adalah sakit kepala (35%), mual (33%), kelelahan / malaise (27%), gejala dan gejala hidung (20%), dan manifestasi yang terkait dengan AZT saja. Sebagai neutropenia, anemia, dengan penggunaan jangka panjang - myopathy.

Combivir tidak dianjurkan untuk anak di bawah 12 tahun, pasien dengan berat badan kurang dari 110 pon (sekitar 50 kg), penderita gagal ginjal.

Azidotimidin (retrovir), hure (zalcitabine), videks (ddI), lamivudine (epivir), stavudine (zerit), combivir, disetujui untuk digunakan di negara kita.

Saat ini, obat baru lain dari kelompok analog nukleosida, abacavir, telah diuji secara klinis.

Abacavir atau ziagen (GlaxoSmithKline) - obat antiretroviral, analog guanosin alami, memiliki jalur fosforilasi intraselular yang unik, yang membedakannya dari analog nukleosida sebelumnya. Ini diminum dalam dosis 300 mg x 2 kali sehari. Memiliki bioavailabilitas yang baik bila diminum secara oral, mampu menembus sistem saraf pusat.

Studi telah menemukan bahwa abacavir monoterapi secara signifikan mengurangi viral load, dan dalam kombinasi dengan AZT dan ZTS, dan inhibitor protease (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) tingkat menjadi viral load tidak terdeteksi. Studi klinis telah menunjukkan bahwa pasien pada terapi ddl atau d4T lebih baik menanggapi penambahan abacavir daripada mereka yang menerima AZT atau AZT / ZTS.

Toleransi abacavir pada umumnya baik. Bila sudah digunakan, kadang-kadang ada reaksi alergi (2-5%), neutropenia, ruam kulit, mual, sakit kepala atau sakit perut, diare, namun reaksi hipersensitivitas yang tidak tepat waktu dapat menyebabkan konsekuensi serius atau bahkan kematian pasien. Uji coba klinis yang dilakukan tidak menunjukkan adanya interaksi silang abacavir dengan obat antiretroviral lainnya.

Ketika monoterapi dengan abacavir selama 12-24 minggu, jarang terjadi pembentukan strain HIV yang resisten, namun, terapi AZT atau terapi ZTS dapat menyebabkan resistensi silang terhadap abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - analog ARV nukleotida pertama yang sudah berisi dalam kelompok yang komposisi monophosphate (adenosin monofosfat), yang memfasilitasi tahapan lebih lanjut dari fosforilasi, yang membuatnya aktif terhadap spektrum yang luas dari sel, terutama saat istirahat. Adefovir memiliki waktu paruh yang lama di dalam sel, yang memungkinkan penggunaan obat antiretroviral sekali sehari dengan dosis 1200 mg. Ini diekskresikan oleh ginjal. Interaksi adefovir dengan agen antiviral lainnya belum dipelajari sampai saat ini. Adefovir telah terbukti aktif melawan agen viral lainnya seperti virus hepatitis B dan cytomegalovirus (CMV), yang membuatnya menjanjikan untuk digunakan pada pasien dengan infeksi HIV dengan infeksi virus B dan CMV.

Dikembangkan dan disiapkan untuk persetujuan klinis adalah obat antiretroviral baru dari GlaxoSmithKline-Trizivir, yang mencakup 300 mgtrovir, 150 mg epivir dan 300 mg abacavir, direkomendasikan untuk digunakan dalam 1 tabel. 2 kali sehari

Pengenalan salah satu penghambat transkriptase nukleosida yang paling kuat, abacavir, ke dalam senyawa dapat mengatasi pembentukan resistansi terhadap retrovirus dan epivir.

Pengalaman menggunakan kombinasi dua NRTI menunjukkan bahwa terapi nukleosida keseluruhan gabungan (AZT / DDL, AZT / ddC atau AZT / PTE) lebih efektif daripada mono AZT- atau DDL-terapi, namun NRTI memiliki kelemahan: terbalik granskriptaza HIV bermutasi dengan cepat, dan menjadi tidak peka terhadap obat yang, pada gilirannya, dapat menyebabkan efek samping, sehingga perlu untuk menggunakan nucleoside reverse transcriptase inhibitor dengan inhibitor HIV enzim lainnya, khususnya, inhibitor protease.