Obat penurun gula oral

Obat hipoglikemik oral dibagi menjadi 2 kelompok berdasarkan komposisi kimia dan mekanisme kerjanya pada tubuh: sulfonamida dan biguanida.

Obat sulfanilamida hipoglikemik oral (SP) merupakan turunan sulfonilurea yang berbeda satu sama lain dalam jenis senyawa tambahan yang dimasukkan ke dalam struktur utamanya. Karakteristik turunan sulfonilurea yang digunakan dalam praktik medis diberikan dalam tabel.

Mekanisme kerja hipoglikemik sulfonamida dikaitkan dengan stimulasi sekresi insulin endogen, penekanan produksi glukagon dan pengurangan masuknya glukosa dari hati ke dalam aliran darah, serta dengan peningkatan sensitivitas jaringan yang bergantung insulin terhadap insulin endogen karena stimulasi pengikatan reseptor terhadapnya atau peningkatan mekanisme kerja pascareseptornya. Ada bukti bahwa dengan penggunaan beberapa sulfonamida secara bersamaan, efek pada satu atau beberapa faktor patogenetik yang tercantum lebih efektif. Ini menjelaskan penggunaan kombinasi berbagai sulfonamida dalam praktik klinis. Sebagian besar sulfonamida dimetabolisme di hati (kecuali klorpropamid) dan diekskresikan oleh ginjal. Perpanjangan efek hipoglikemik yang melekat pada beberapa sulfonamida disebabkan oleh efek hipoglikemik tambahan dari metabolitnya (asetoheksamid) atau pengikatan dengan protein plasma (klorpropamid). Sediaan yang bekerja selama 6-8 jam dengan cepat dimetabolisme dalam tubuh. Sediaan sulfanilamida yang pada dasarnya baru adalah gliklazid dan glurenorm. Gliklazid, selain efek penurun gula, juga memiliki efek angioprotektif, yang ditentukan oleh penurunan akumulasi fibrin di aorta, penurunan agregasi trombosit dan eritrosit, serta efek penekan katekolamin pada pembuluh perifer, yang berkontribusi pada peningkatan mikrosirkulasi. Sediaan ini dimetabolisme di hati dan diekskresikan oleh ginjal. Glurenorm berbeda dari semua sediaan sulfanilamida karena 95%-nya diekskresikan oleh usus dan hanya 5% oleh ginjal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Karakteristik obat sulfa

Nama		Kandungan obat dalam 1 tablet, g	Dosis harian maksimum, g	Durasi aksi, h	Negara asal
Internasional	Komersial
Obat generasi pertama
Tolbutamida	Butamida, orabet	0.5	3.0	6-12	Latvia, Jerman
Karbutamida	Bukarban, jeruk	0.5	3.0	6-12	Hongaria, Jerman
Klorpropamida	Klorpropamid, apoklorpropamid	0,1-0,25; 0,25	0.5	24	Polandia, Kanada
Obat generasi kedua dan ketiga
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburide, genglyb, gilemal, glybamide, glibenclamide Teva Glibenclamide	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	India, Kanada, Hungaria, Israel, Rusia, Estonia, Austria, Jerman, Kroasia
Glipizida	Glukoben Daonil, Maninil Euklukon Obat Antidiabetes Glybenez Glipizida Diabetes ringan	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenia, Belgia, Italia, Republik Ceko, AS, Prancis
Gliklazid	Glucotrol XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0.32	8-12	Prancis, Siprus, Yugoslavia, Belgia, AS
Glikvidon	Glurenorm	0,03	0.12	8-12	Jerman
Glimipirida	Amaril	Dari 0,001 hingga 0,006	0,008	16-24	Jerman
Repaglinida	Norma baru	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1.5	Denmark

Obat baru repaglinide (Novonorm) memiliki karakteristik penyerapan yang cepat dan efek hipoglikemik yang singkat (1-1,5 jam), sehingga dapat digunakan sebelum setiap kali makan untuk menghilangkan hiperglikemia pasca-makan. Perlu dicatat bahwa dosis kecil obat ini memiliki efek terapeutik yang nyata pada bentuk awal diabetes melitus yang ringan. Pasien dengan diabetes melitus jangka panjang dengan tingkat keparahan sedang memerlukan peningkatan dosis harian yang signifikan atau kombinasi dengan obat sulfanilamida lainnya.

Sediaan sulfanilamida, sebagaimana disebutkan sebelumnya, digunakan dalam pengobatan pasien dengan diabetes tipe II, tetapi hanya dalam kasus di mana terapi diet tidak cukup efektif. Pemberian preparat sulfanilamida kepada pasien dengan kondisi ini biasanya menyebabkan penurunan glikemia dan peningkatan toleransi karbohidrat. Pengobatan harus dimulai dengan dosis minimal, meningkatkannya di bawah kendali profil glikemik. Jika sediaan sulfanilamida yang dipilih tidak cukup efektif, dapat diganti dengan yang lain atau dapat diresepkan kompleks sediaan sulfanilamida, termasuk 2 atau 3 zat obat. Mengingat efek angioprotektif gliklazid (diamikron, predian, diabeton), disarankan untuk memasukkannya sebagai salah satu komponen dalam set sediaan sulfanilamida. Sulfanilamida kerja lama, terutama klorpropamid, harus diresepkan dengan hati-hati pada nefropati stadium I dan pada pasien lanjut usia dan pikun karena ketidakmungkinanan akumulasinya dan terjadinya kondisi hipoglikemik yang diakibatkannya. Bila terjadi nefropati diabetik, glurenorm digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan insulin, apa pun stadiumnya.

Pengobatan jangka panjang dengan obat sulfanilamida (lebih dari 5 tahun) menyebabkan penurunan sensitivitas terhadap obat tersebut (resistensi) pada 25-40% pasien, yang disebabkan oleh penurunan ikatan obat sulfanilamida dengan reseptor jaringan sensitif insulin, gangguan mekanisme pascareseptor, atau penurunan aktivitas sel B pankreas. Proses destruktif pada sel B, disertai dengan penurunan sekresi insulin endogen, paling sering memiliki asal autoimun dan terdeteksi pada 10-20% pasien. Studi tentang kandungan C-peptida dalam darah 30 pasien dewasa yang dipindahkan ke insulin setelah beberapa tahun pengobatan dengan obat sulfanilamida mengungkapkan penurunan yang signifikan pada tingkat yang pertama pada 10% pasien. Dalam kasus lain, kandungannya sesuai dengan norma atau melebihinya, yang memungkinkan untuk meresepkan kembali obat hipoglikemik oral kepada pasien. Dalam banyak kasus, resistensi terhadap obat sulfanilamida dihilangkan setelah 1-2 bulan pengobatan insulin, dan sensitivitas terhadap obat sulfanilamida dipulihkan sepenuhnya. Namun, dalam beberapa kasus, terutama setelah hepatitis, dengan latar belakang hiperlipidemia berat, meskipun kadar C-peptida tinggi, tidak mungkin untuk mengkompensasi perjalanan diabetes melitus tanpa penggunaan obat insulin. Dosis obat sulfanilamida tidak boleh melebihi 3-4 tablet per hari dalam 2 dosis (untuk klorpropamid - tidak lebih dari 2 tablet), karena meningkatkan dosisnya, tanpa meningkatkan efek hipoglikemik, hanya meningkatkan risiko efek samping obat. Pertama-tama, efek yang tidak diinginkan dari obat sulfanilamida diekspresikan dalam terjadinya keadaan hipoglikemik dengan overdosis obat atau dengan latar belakang asupan makanan yang tidak tepat waktu dalam kombinasi dengan aktivitas fisik atau konsumsi alkohol; dengan penggunaan gabungan obat sulfanilamida dengan obat-obatan tertentu yang meningkatkan efek hipoglikemiknya (asam salisilat, fenilbutazol, PAS, etionamida, sulfafenol). Penggunaan obat sulfanilamide juga dapat mengakibatkan reaksi alergi atau toksik (gatal-gatal pada kulit, urtikaria, edema Quincke, leukopenia, granulositopenia, trombositopenia, anemia hipokromik), lebih jarang - fenomena dispepsia (mual, nyeri di daerah epigastrium, muntah). Terkadang ada pelanggaran fungsi hati dalam bentuk penyakit kuning yang disebabkan oleh kolestasis. Terhadap latar belakang penggunaan klorpropamid, retensi cairan kemungkinan besar terjadi sebagai akibat dari potensiasi efek hormon antidiuretik. Kontraindikasi absolut untuk penggunaan obat sulfonamide adalah ketoasidosis, kehamilan, persalinan, laktasi, nefropati diabetik (kecuali glurenorm), penyakit darah disertai dengan leukopenia dan trombositopenia, operasi perut, penyakit hati akut.

Dosis besar obat sulfonamida dan penggunaan berulang sepanjang hari menyebabkan resistensi sekunder terhadap obat tersebut.

Penghapusan hiperglikemia pasca-makan. Meskipun tersedia banyak obat sulfa yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus, sebagian besar pasien mengalami hiperglikemia pasca-makan, yang terjadi 1-2 jam setelah makan, yang mencegah kompensasi diabetes melitus yang baik.

Untuk menghilangkan hiperglikemia pasca pencernaan, beberapa metode digunakan:

1. minum obat Novonorm;
2. mengonsumsi obat sulfonamida lainnya 1 jam sebelum makan untuk menciptakan konsentrasi obat yang cukup tinggi yang bertepatan dengan peningkatan gula darah;
3. mengonsumsi acarbose (Glucobay) atau guarem sebelum makan, yang menghambat penyerapan glukosa di usus;
4. penggunaan makanan yang kaya serat (termasuk dedak).

Biguanida adalah turunan guanidin:

1. dimetilbiguanida (glukofage, metformin, gliformin, diformin);
2. butilbiguanida (adebit, silubin, buformin).

Durasi kerja zat-zat ini adalah 6-8 jam, dan bentuk yang diperlambat - 10-12 jam. Karakteristik berbagai sediaan biguanida disajikan dalam tabel.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Karakteristik biguanida

Nama		Kandungan obat dalam 1 tablet, mg	Dosis harian maksimum, mg	Durasi aksi, h	Negara asal
Internasional	Komersial
Obat Metformin Obat Buformin	Gliformin Glikon, metformin Glucophage, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Batasan Penghambat silubin	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rusia Prancis, Jerman, Kanada, Polandia, AS Hongaria Jerman

Efek hipoglikemiknya disebabkan oleh peningkatan penggunaan glukosa oleh jaringan otot dengan meningkatkan glikolisis anaerobik dengan adanya insulin endogen atau eksogen. Tidak seperti sulfonamida, biguanida tidak merangsang sekresi insulin, tetapi memiliki kemampuan untuk menghambat efeknya pada tingkat reseptor dan pascareseptor. Selain itu, mekanisme kerjanya dikaitkan dengan penghambatan glukoneogenesis dan pelepasan glukosa dari hati dan, sebagian, dengan penurunan penyerapan glukosa di usus. Peningkatan glikolisis anaerobik menyebabkan akumulasi asam laktat yang berlebihan, yang merupakan produk akhir glikolisis, dalam darah dan jaringan. Penurunan aktivitas piruvat dehidrogenase mengurangi laju konversi asam laktat menjadi asam piruvat dan metabolisme yang terakhir dalam siklus Krebs. Hal ini menyebabkan akumulasi asam laktat dan pergeseran pH ke sisi asam, yang pada gilirannya menyebabkan atau memperburuk hipoksia jaringan. Kelompok obat butil biguanida memiliki kemampuan yang lebih rendah untuk menyebabkan asidosis laktat. Metformin dan analognya praktis tidak menyebabkan akumulasi asam laktat. Biguanida, selain efek hipoglikemik, memiliki efek anoreksia (mendorong penurunan berat badan hingga 4 kg per tahun), hipolipidemik, dan fibrinolitik. Pengobatan dimulai dengan dosis kecil, meningkatkannya jika perlu tergantung pada indikator glikemik dan glukosuria. Biguanida sering dikombinasikan dengan berbagai obat sulfonamida jika yang terakhir tidak mencukupi. Indikasi penggunaan biguanida adalah diabetes melitus tipe II yang dikombinasikan dengan obesitas. Mengingat kemungkinan asidosis laktat, obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan perubahan bersamaan pada hati, miokardium, paru-paru dan organ lainnya, karena penyakit ini dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi asam laktat dalam darah bahkan tanpa penggunaan biguanida. Dalam semua kasus, disarankan untuk menggunakan rasio laktat/piruvat sebelum meresepkan biguanida kepada pasien dengan diabetes melitus dengan adanya patologi organ dalam dan untuk memulai pengobatan hanya jika norma indikator ini tidak terlampaui (12:1). Uji klinis metformin dan analog domestiknya, gliformin, yang dilakukan di Departemen Endokrinologi Akademi Kedokteran Rusia Pendidikan Pascasarjana (RMAPO) menunjukkan bahwa akumulasi asam laktat dalam darah dan peningkatan rasio laktat/piruvat pada pasien diabetes melitus tidak terjadi. Saat menggunakan obat golongan adebit, serta saat mengobati hanya dengan sulfonamid (pada pasien dengan penyakit organ dalam yang bersamaan), beberapa menunjukkan kecenderungan peningkatan rasio laktat/piruvat, yang dihilangkan dengan menambahkan dipromonium, obat metabolik yang meningkatkan aktivasi piruvat dehidrogenase, dalam dosis 0,08-0,12 g/hari. Kontraindikasi absolut untuk penggunaan biguanida meliputi ketoasidosis, kehamilan, laktasi, penyakit radang akut, intervensi bedah, nefropati stadium II-III,penyakit kronis yang disertai hipoksia jaringan. Efek samping biguanida diekspresikan dalam asidosis laktat, reaksi alergi pada kulit, fenomena dispepsia (mual, ketidaknyamanan di perut, dan diare yang banyak), eksaserbasi polineuropati diabetik (akibat penurunan penyerapan vitamin B12 di usus halus). Reaksi hipoglikemik jarang terjadi.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]