Osteoartritis: bagaimana kartilago artikular diatur?

Tulang rawan artikular normal melakukan dua fungsi utama: penyerapan tekanan dengan deformasi selama tekanan mekanik dan memastikan kelancaran permukaan artikular, yang memungkinkan Anda meminimalkan gesekan saat bergerak di sendi. Hal ini dipastikan oleh struktur unik tulang rawan artikular, yang terdiri dari chondro-ita yang direndam dalam matriks ekstraselular (ECM).

Tulang rawan artikular normal pada orang dewasa dapat dibagi menjadi beberapa lapisan, atau zona: zona permukaan, atau tangensial, zona transisi, zona dalam, atau radial dan zona kalsifikasi. Lapisan antara permukaan dan zona transisi dan terutama antara zona transisi dan dalam tidak memiliki batas yang jelas. Hubungan antara kartilago artikular yang tidak dikalsifikasi dan kalsifikasi disebut "perbatasan bergelombang" - ini adalah garis yang ditentukan dengan menodai jaringan yang telah ditentukan. Zona kalsifikasi tulang rawan adalah proporsi yang relatif konstan (6-8%) pada tinggi total crescent. Ketebalan total kartilago artikular, termasuk zona tulang rawan kalsifikasi, bervariasi tergantung pada beban pada area tertentu dari permukaan sendi dan tipe sambungan. Tekanan hidrostatik terputus-putus di tulang subchondral memegang peranan penting dalam menjaga struktur normal tulang rawan, memperlambat pengerasan.

Chondrocytes merupakan sekitar 2-3% dari total massa jaringan; di daerah permukaan (tangensial) mereka berada di sepanjang, dan di zona dalam (radial) - tegak lurus terhadap permukaan tulang rawan; Di zona transisi, kondom membentuk kelompok sel 2-4 yang tersebar di seluruh matriks. Bergantung pada area tulang rawan artikular, kerapatan lokasi kondrosit bervariasi - kerapatan sel tertinggi di zona permukaan, yang paling rendah dalam kalsifikasi. Selain itu, kepadatan distribusi sel bervariasi dari sendi ke sendi, berbanding terbalik dengan ketebalan tulang rawan dan beban yang dialami oleh situs yang sesuai.

Chondrocytes yang paling dangkal terletak berbentuk disk dan terbentuk di zona tangensial beberapa lapisan sel yang berada di bawah selotip matriks yang sempit; Sel yang berada di dalam zona ini cenderung memiliki kontur yang lebih tidak rata. Di zona transisi, kondrosit memiliki bentuk bola, terkadang digabungkan menjadi kelompok kecil yang berserakan dalam matriks. Chondrocytes dari zona dalam sebagian besar berbentuk ellipsoidal, dikelompokkan ke dalam rangkaian sel 2-6 yang dibentuk secara radial. Di zona kalsifikasi mereka didistribusikan dengan lebih hemat; beberapa di antaranya bersifat nekrotik, meski kebanyakan bisa bertahan. Sel-sel dikelilingi oleh matriks yang tidak terkalsifikasi, ruang interselular dikalsifikasi.

Dengan demikian, tulang rawan artikular manusia terdiri dari ECM terhidrasi dan sel-sel yang direndam di dalamnya, yang merupakan 2-3% dari total volume jaringan. Karena jaringan kartilaginosa tidak memiliki pembuluh darah dan limfatik, interaksi antara sel, pemberian nutrisi kepada mereka, penghilangan produk metabolik dilakukan melalui difusi melalui ECM. Terlepas dari kenyataan bahwa chondrosit metabolik sangat aktif, mereka biasanya tidak membelah orang dewasa. Chondrocytes ada di lingkungan bebas oksigen, percaya bahwa metabolisme mereka dilakukan secara anaerob secara anaerob.

Setiap chondrocyte dianggap sebagai unit metabolisme tulang rawan yang terpisah, diisolasi dari sel tetangga, namun bertanggung jawab atas produksi elemen VKM di sekitar sel yang diberikan dan mempertahankan komposisinya.

Di VKM tiga departemen dibedakan, masing-masing memiliki struktur morfologi yang unik dan komposisi biokimia tertentu. VKM, yang bersebelahan dengan sel chasmic chondrocyte, disebut matriks pericellular, atau lacunary. Hal ini ditandai dengan kandungan agregat proteoglikan yang tinggi yang terkait dengan sel oleh interaksi asam hialuronat dengan reseptor mirip-CD44, dan tidak adanya fibril kolagen terorganisir. Langsung dengan matriks pericellular, matriks teritorial, atau kapsular, bersebelahan, yang terdiri dari jaringan kolagen fibrilling berpotongan yang merangkum sel individu atau (kadang-kadang) kelompok sel, membentuk chondron, dan mungkin memberikan dukungan mekanis khusus untuk sel. Kontak chondrocytes dengan matriks kapsular dilakukan dengan menggunakan banyak proses sitoplasma yang kaya akan mikrofilamen, dan juga oleh molekul matriks tertentu seperti reseptor anchorin dan CD44. Yang terbesar dan paling jauh dari membran basal chondrocyte adalah matriks intermisi ECM yang mengandung jumlah fibril kolagen dan proteoglikan terbesar.

Pembagian ECM ke dalam departemen lebih jelas digambarkan dalam kartilago artikular orang dewasa daripada pada tulang rawan artikular yang belum dewasa. Ukuran relatif masing-masing departemen bervariasi tidak hanya pada sendi yang berbeda, namun juga pada tulang rawan yang sama. Setiap chondrocyte menghasilkan matriks yang mengelilinginya. Menurut penelitian, chondrocytes dari jaringan tulang rawan dewasa melakukan kontrol metabolik aktif atas matriks perisel dan teritorial mereka, yang kurang aktif mereka mengendalikan matriks interterritorial, yang dapat secara metabolik "inert."

Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, tulang rawan artikular terutama terdiri dari VKM yang luas, disintesis dan diatur oleh chondrocytes. Macromolekul jaringan dan perubahan konsentrasi mereka selama hidup sesuai dengan perubahan kebutuhan fungsional. Namun, tetap tidak jelas: sel mensintesis keseluruhan matriks secara bersamaan atau dalam fase tertentu sesuai dengan kebutuhan fisiologis. Konsentrasi makromolekul, keseimbangan metabolik di antara keduanya, hubungan dan interaksi menentukan sifat biokimia, dan karenanya fungsi tulang rawan artikular dalam satu sendi. Komponen utama ECM tulang rawan artikular pada orang dewasa adalah air (65-70% dari total massa), yang terikat erat di dalamnya karena sifat fisik khusus dari makromolekul jaringan tulang rawan termasuk dalam kolagen, proteoglikan dan glikoprotein non-kolagen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Komposisi biokimia tulang rawan

Serat kolagen terdiri dari molekul protein kolagen fibrillar. Pada mamalia, proporsi kolagen menyumbang seperempat dari semua protein dalam tubuh. Kolagen membentuk elemen fibrillar (collagen fibrils), terdiri dari subunit struktural, yang disebut tropocollagen. Molekul tropokolagen memiliki tiga rantai yang membentuk helix triple. Struktur molekul tropokolagen ini, serta struktur serat kolagen, ketika molekul ini sejajar dalam arah membujur dengan pergeseran konstan sekitar 1/4 panjang dan memberikan elastisitas dan kekuatan tinggi pada jaringan tempat mereka berada. Saat ini, 10 jenis kolagen genetis berbeda diketahui, berbeda dalam struktur kimia rantai dan / atau koleksinya dalam molekul. Yang paling banyak dipelajari pertama empat jenis kolagen mampu membentuk hingga 10 isoform molekul.

Fibril kolagen adalah bagian dari ruang ekstraselular dari kebanyakan jenis jaringan ikat, termasuk jaringan kartilaginosa. Dalam jaringan tiga dimensi yang tidak larut, komponen lain yang lebih mudah larut, seperti proteoglikan, glikoprotein dan protein spesifik jaringan, "kusut" dari fibril kolagen yang kolaps; Terkadang mereka terikat secara kovalen dengan elemen kolagen.

Molekul kolagen yang diorganisasikan dalam fibril merupakan sekitar 50% residu kering organik dari tulang rawan (10-20% tulang rawan asli). Pada tulang rawan dewasa, sekitar 90% kolagen adalah kolagen tipe II, yang hanya ditemukan pada jaringan tertentu (misalnya vitreus, sumsum tulang belakang embrionik). Kolagen tipe II mengacu pada kelas pertama (pembentukan fibril) molekul kolagen. Selain itu, pada tulang rawan artikular dewasa tipe kolagen IX, XI dan dalam sejumlah kecil tipe VI juga ditemukan. Jumlah relatif serat kolagen jenis IX pada fibril kolagen menurun dari 15% pada tulang rawan janin menjadi sekitar 1% pada tulang rawan dewasa banteng.

Molekul kolagen tipe I terdiri dari tiga rantai polipeptida a, (II) yang identik, disintesis dan disekresikan dalam bentuk precollagen precursor. Begitu molekul kolagen siap pakai dilepaskan ke ruang ekstraselular, mereka membentuk fibril. Pada koloni artikular dewasa jenis kolagen tipe II membentuk arcade fibrillar, di mana lebih banyak molekul "tebal" berada di lapisan dalam jaringan, dan lebih "kurus" - secara horisontal pada lapisan permukaan.

Pada gen procollagen tipe II, sebuah ekson yang mengkodekan propeptida N-terminal sistein kaya ditemukan. Ekson ini tidak diekspresikan pada tulang rawan dewasa, namun pada tahap awal perkembangan (prechondrogenesis). Karena adanya ekson ini, molekul tipe procollagen II (tipe II A) lebih panjang daripada kolagen tipe II. Mungkin, ekspresi jenis procollagen ini menghambat akumulasi unsur dalam ECM tulang rawan artikular. Ini mungkin berperan dalam pengembangan patologi tulang rawan (misalnya, respons reparatif yang tidak adekuat, pembentukan osteofit, dll.).

Jaringan fibril kolagen tipe II memberikan fungsi kekuatan tarik dan diperlukan untuk menjaga volume dan bentuk jaringan. Fungsi ini ditingkatkan dengan kovalen dan cross-link antara molekul kolagen. Dalam VKM, enzim lysiloxidase membentuk aldehid dari hidroksilisin, yang kemudian diubah menjadi asam amino multivalen hidroksilisil-piridinolin, yang membentuk ikatan silang antara rantai. Di satu sisi, konsentrasi asam amino ini meningkat seiring bertambahnya usia, namun pada tulang rawan dewasa praktis tidak berubah. Di sisi lain, pada tulang rawan artikular, peningkatan konsentrasi cross-link dari berbagai jenis dengan usia terbentuk seiring bertambahnya usia, terbentuk tanpa partisipasi enzim.

Sekitar 10% dari total jumlah jaringan kartilago kolagen adalah kolagen kecil yang disebut, yang dalam banyak hal menentukan fungsi unik dari jaringan ini. Tipe kolagen IX termasuk dalam golongan III molekul spiral pendek dan kelompok FACIT-collagen yang unik (Fibril-Associated Collagen dengan heliks triple terganggu) dengan helix triple menyatu. Ini terdiri dari tiga rantai genetik yang berbeda. Salah satunya - rantai ₂ - adalah glikosilasi bersamaan dengan kondroitin sulfat, yang membuat molekul ini secara bersamaan bersifat proteoglikan. Antara segmen kolagen jenis IX spiral dan kolagen tipe II, cross-link hidroksifiridin dewasa dan belum matang terdeteksi. Kolagen IX juga dapat berfungsi sebagai "konektor" intermolekuler-interfibrillar (atau jembatan) di antara fibril kolagen yang berdekatan. Molekul kolagen IX membentuk hubungan silang antara keduanya, yang meningkatkan stabilitas mekanis jaringan tiga dimensi fibrillar dan melindunginya dari efek enzim. Mereka juga memberikan ketahanan terhadap deformasi, membatasi pembengkakan proteoglikan dalam jaringan. Selain rantai CS anionik, molekul kolagen IX mengandung domain kationik yang menyediakan fibril dengan muatan tinggi dan kecenderungan untuk berinteraksi dengan makromolekul matriks lainnya.

Jenis kolagen XI hanya 2-3% dari total massa kolagen. Ini termasuk kelas pertama (membentuk fibril) kolagen dan terdiri dari tiga rantai berbeda. Bersama dengan tipe kolagen II dan IX, kolagen tipe X membentuk fibril heterotik tulang rawan artikular. Molekul tipe kolagen XI ditemukan di dalam fibril kolagen tipe II dengan bantuan immunoelectromicroscopy. Mungkin mereka mengorganisir molekul kolagen tipe II, mengendalikan pertumbuhan lateral fibril dan menentukan diameter fibril kolagen heterotipik. Selain itu, kolagen XI terlibat dalam pembentukan cross-link, namun bahkan pada tulang rawan dewasa, ikatan melintang tetap dalam bentuk ketoamun ketimun yang belum matang.

Sejumlah kecil kolagen tipe VI, perwakilan lain dari golongan III dari molekul rentang pendek, ditemukan di tulang rawan artikular. Kolagen tipe VI membentuk berbagai mikrofibril dan, mungkin, terkonsentrasi pada matriks kapsular chondron.

Proteoglikan adalah protein yang setidaknya satu rantai glikosaminoglikan terikat secara kovalen. Proteoglikan termasuk salah satu makromolekul biologis paling kompleks. Proteoglikan paling luas hadir di VKM rawan. "Terganggu" di dalam jaringan fibril kolagen, proteoglikan hidrofilik memenuhi fungsi utamanya - mereka memberi tahu tulang rawan kemampuan untuk mengubah bentuknya secara reversibel. Dipercaya bahwa proteoglikan melakukan sejumlah fungsi lainnya, yang esensinya tidak sepenuhnya jelas.

Aggrecan adalah proteoglikan utama tulang rawan artikular: sekitar 90% dari total massa proteoglikan dalam jaringan. Protein utamanya 230 kD digabung tipis oleh sejumlah rantai glikosaminoglikan terkait kovalen, serta oligosakarida N-terminal dan C-terminal.

Rantai glikosaminoglikan tulang rawan artikular, yang merupakan sekitar 90% dari total makromolekul berat - sulfat keratan (mewakili urutan dari sulphated disakarida N-atsetilglyukozamingalaktoza beberapa bagian sulfat dan residu monosakarida lainnya, seperti asam sialic) dan kondroitin sulfat (mewakili urutan dari disakarida N-acetylgalactosamine, asam glukuronat, ester sulfat, masing-masing terhubung ke keempat atau pada atom karbon keenam dari N-atsetilg lactosamine).

Inti agregat berisi tiga domain globular (G1, G2, G3) h dua interglobular (E1 dan E2). Wilayah N-terminal berisi domain G, dan G2 yang dipisahkan oleh segmen E1 dengan panjang 21 nm. C3-domain yang terletak di C-terminus, dipisahkan dari G ₂ lagi (sekitar 260 nm) segmen E2 yang menyandang lebih dari 100 rantai kondroitin sulfat dari sekitar 15-25 rantai sulfat keratan dan oligosakarida O-linked. N-linked oligosakarida ditemukan terutama dalam G1 dan C2 domain dan E1-segmen, serta dekat G ₃ -regiona. Glycosaminoglycans dikelompokkan dalam dua wilayah: terpanjang (yang disebut daerah, kaya dengan kondroitin sulfat) mengandung rantai kondroitin sulfat dan sekitar 50% rantai keratan sulfat. Daerah yang kaya akan keratan sulfat dilokalisasi pada segmen E _{2 di} dekat wilayah G1 dan mendahului daerah yang kaya akan sulfat kondroitin. Molekul Aggregan juga mengandung ester fosfat, terutama terlokalisasi pada residu xilosa, yang melekatkan rantai sulfononduktor sulfat ke protein inti; Mereka juga ditemukan pada residu serin protein inti.

Segmen C-terminal _dari domain C3 sangat homolog ke lectin, sehingga molekul proteoglikan dapat diperbaiki di ECM dengan mengikat struktur hidrokarbon tertentu.

Dalam studi baru-baru ini, sebuah pengkodean exon untuk subdomain faktor pertumbuhan EGF (faktor pertumbuhan epidermal) di dalam G ₃ diamati . Dengan menggunakan antibodi poliklonal anti-EGF, epitop mirip EGF dilokalisasi dalam peptida 68 kD dalam keseluruhan kartilago artikular manusia. Namun, fungsinya membutuhkan klarifikasi. Subdomain ini juga ditemukan dalam struktur molekul adhesi yang mengendalikan migrasi limfosit. Hanya sekitar sepertiga dari molekul aggrecan diisolasi dari matang artikular manusia tulang rawan mengandung utuh C ₃ domain; Mungkin ini karena fakta bahwa di ECM, molekul aggrecan dapat dikurangi ukurannya oleh rute enzim. Nasib dan fungsi lebih lanjut dari fragmen split tidak diketahui.

Segmen fungsional utama adalah molekul aggrecan glikozaminoglikannesuschy E ₂ -segment. Situs yang kaya keratan sulfat ini mengandung asam amino prolin, serin dan treonin. Sebagian besar residu serin dan treonin adalah O-glikosilasi dengan residu N-asetilgalaktosamin, mereka memicu sintesis beberapa oligosakarida yang tertanam dalam rantai keratan sulfat, sehingga memperpanjangnya. Sisa dari segmen E ₂ mengandung lebih dari 100 rangkaian serin-glisin dimana seri ini memberikan pelekatan pada residu xylosyl pada awal rantai sulfon kondroitin. Biasanya kondroitin-6-sulfat dan chondroitin-4-sulfat ada bersamaan dengan molekul proteoglikan yang sama, dari rasionya bervariasi tergantung pada lokasi jaringan tulang rawan dan usia orang tersebut.

Struktur molekul aggrecan dalam matriks tulang rawan artikular seseorang mengalami sejumlah perubahan dalam proses pematangan dan penuaan. Perubahan terkait penuaan termasuk penurunan ukuran hidrodinamik akibat perubahan panjang rantai rata-rata kondroitin sulfat, peningkatan jumlah dan panjang rantai keratan sulfat. Sejumlah perubahan pada molekul aggrecan juga menjalani aksi enzim proteolitik (misalnya aggrecanase dan stromelysin) pada protein inti. Hal ini menyebabkan penurunan progresif dalam rata-rata panjang protein inti molekul aggrecan.

Molekul aggrecan disintesis oleh khondrosit dan disekresikan dalam ECM, di mana mereka membentuk agregat yang distabilkan oleh molekul protein pengikat. Agregasi ini mencakup interaksi non-kovalen dan kooperatif yang sangat spesifik antara filamen asam glukuronat dan hampir 200 molekul aggrek dan protein pengikat. Asam glukoronat adalah glycosaminogid linier ekstraseluler non-sulfonat dengan berat molekul besar, yang terdiri dari sejumlah molekul N-asetilglukamin dan asam glukuronat yang berurutan. Lingkaran digabungkan dari domain G1 aggrecan berinteraksi secara reversibel dengan lima disakarida hyaluronat yang diatur secara teratur. Protein pengikat, yang mengandung loop berpasangan serupa (bermodel tinggi), berinteraksi dengan domain C1 dan molekul asam hialuronat dan menstabilkan struktur agregat. Kompleks protein pengikat asam karbondioksida C1-domain-hyaluronic membentuk interaksi yang sangat stabil yang melindungi domain G1 dan protein pengikat dari aksi enzim proteolitik. Dua molekul protein pengikat dengan berat molekul 40-50 kD diidentifikasi; Mereka berbeda satu sama lain dalam derajat glikosilasi. Hanya satu molekul protein pengikat yang hadir di tempat ikatan asam-agregat hialuronat. Molekul pengikat protein ketiga yang lebih kecil terbentuk dari protein yang lebih besar dengan pembelahan proteolitik.

Sekitar 200 molekul aggrecan dapat mengikat satu molekul asam hialuronat untuk membentuk agregat 8 μm. Dalam matriks yang terkait dengan sel, yang terdiri dari divisi perisel dan teritorial, agregat mempertahankan hubungannya dengan sel dengan mengikat (melalui filamen asam hyaluronic) ke reseptor mirip-CD44 pada membran sel.

Pembentukan agregat di ECM adalah proses yang kompleks. Molekul aggrecan yang baru disintesis tidak segera mewujudkan kemampuan untuk mengikat asam hialuronat. Ini dapat berfungsi sebagai mekanisme pengaturan yang memungkinkan molekul yang baru disintesis untuk mencapai zona interterritorial matriks sebelum diimobilisasi menjadi agregat besar. Jumlah molekul aggrecan yang baru disintesis dan protein pengikat yang mampu membentuk agregat dengan berinteraksi dengan asam hialuronat menurun secara signifikan seiring bertambahnya usia. Selain itu, dengan usia, ukuran agregat yang diisolasi dari kartilago artikular seseorang berkurang secara signifikan. Hal ini sebagian disebabkan oleh penurunan panjang rata-rata molekul asam hialuronat dan molekul aggrecan.

Ada dua jenis agregat di tulang rawan artikular. Ukuran rata-rata agregat tipe pertama adalah 60 S, agregat dari tipe kedua (dengan cepat memicu "kelompok superagregat") adalah 120 S. Yang terakhir ditandai oleh kelimpahan molekul protein pengikat. Kehadiran superagregat ini mungkin memainkan peran besar dalam berfungsinya jaringan; Selama pemulihan jaringan setelah imobilisasi anggota badan di lapisan tengah tulang rawan artikular, konsentrasi mereka yang lebih tinggi ditemukan, pada sendi yang terkena osteoartritis, pada tahap awal penyakit, dimensi mereka berkurang secara signifikan.

Selain aggrecan, tulang rawan artikular mengandung sejumlah proteoglikan yang lebih kecil. Biglikan dan dekoratif, molekul yang mengandung dermatan sulfat memiliki massa molekul sekitar 100 dan 70 kD; massa protein inti mereka sekitar 30 kD.

Pada tulang rawan artikular manusia, molekul biglucan mengandung dua rantai dermatan sulfat, sedangkan dekor yang lebih umum hanya satu. Molekul-molekul ini hanya merupakan sebagian kecil proteoglikan dalam kartilago artikular, walaupun mungkin ada banyak proteoglikan agregat besar. Proteoglikan kecil berinteraksi dengan makromolekul lainnya di ECM, termasuk fibril kolagen, fibronectin, faktor pertumbuhan, dan lain-lain. Decorin awalnya terlokalisasi pada permukaan fibril kolagen dan menghambat Fibrillogenesis kolagen. Protein inti dipelihara dengan kuat dengan domain pengikatan sel dari fibronektin, sehingga mungkin, mencegah pengikatan yang terakhir ke reseptor permukaan sel (integrin). Karena kenyataan bahwa kedua decorin dan mengikat biglycan untuk fibronektin dan menghambat adhesi sel dan migrasi, serta pembentukan trombus, mereka mampu menghambat proses perbaikan jaringan.

Fibromodulin tulang rawan artikular adalah proteoglikan dengan massa molekul 50-65 kD, berhubungan dengan fibril kolagen. Protein utamanya, homolog dengan protein inti dari dekorasi dan bigakana, mengandung sejumlah besar residu tirosin sulfat. Bentuk fibromodulin glikosilasi ini (sebelumnya disebut protein matriks 59 kD) dapat berpartisipasi dalam pengaturan pembentukan dan pemeliharaan struktur fibril kolagen. Fibromodulin dan dekoratif terletak di permukaan fibril kolagen. Jadi, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, peningkatan diameter fibril harus didahului dengan pemindahan selektif proteoglikan ini (dan juga molekul tipe kolagen IX).

Tulang rawan artikular mengandung sejumlah protein dalam VKM, yang tidak termasuk proteoglikan atau kolagen. Mereka berinteraksi dengan makromolekul lain untuk membentuk jaringan di mana sebagian besar molekul VKM digabungkan.

Anchorin, protein dengan massa 34 kD, dilokalisasi pada permukaan kondrosit dan membran sel, memediasi interaksi antara sel dan matriks. Karena afinitasnya yang tinggi untuk tipe kolagen II, ia dapat bertindak sebagai mechanoreceptor, yang mentransmisikan sinyal tentang perubahan tekanan pada fibril chondrocyte.

Fibronektin adalah komponen dari kebanyakan jaringan kartilaginosa, sedikit berbeda dengan fibronektin plasma darah. Disarankan agar fibronektin mendorong integrasi matriks dengan berinteraksi dengan membran sel dan konstituen matriks lainnya seperti kolagen tipe II dan trombospondin. Fragmen fibronektin secara negatif mempengaruhi metabolisme chondrocytes - menghambat sintesis aggrecan, merangsang proses katabolik. Pada cairan sendi pasien dengan osteoarthrosis, konsentrasi fragmen fibronektin yang tinggi ditemukan, sehingga mereka dapat berpartisipasi dalam patogenesis penyakit pada tahap selanjutnya. Mungkin, fragmen molekul matriks lainnya yang mengikat reseptor chondrocyte juga memiliki efek yang sama.

Protein matriks oligomer tulang rawan (OMPC), anggota superfamili trombospondin, adalah pentamer dengan lima subunit identik dengan berat molekul sekitar 83 kD. Mereka ditemukan dalam jumlah besar di tulang rawan artikular, terutama di lapisan sel proliferasi di jaringan pertumbuhan. Oleh karena itu, mungkin, OMPCH mengambil bagian dalam regulasi pertumbuhan sel. Pada konsentrasi yang jauh lebih rendah, mereka ditemukan di ECM tulang rawan artikular dewasa. Protein matriks juga disebut sebagai:

• protein matriks dasar (36 kD), yang memiliki afinitas tinggi untuk kondrosit, dapat memediasi interaksi sel di ECM, misalnya saat remodeling jaringan;
• GP-39 (39 kD) dinyatakan dalam lapisan permukaan tulang rawan artikular dan pada membran sinovial (fungsinya tidak diketahui);
• Protein 21 kD disintesis oleh chondrocytes hipertropi, berinteraksi dengan kolagen tipe-X, dapat berfungsi di zona "garis gelombang".

Selain itu, jelas bahwa kondrosit mengekspresikan bentuk proteoglikan non-agregat non-glikosilasi pada tahap perkembangan kartilago tertentu dan dalam kondisi patologis, namun fungsi spesifik mereka saat ini sedang dipelajari.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Sifat fungsional tulang rawan sendi

Molekul aggrecan memberi tulang rawan artikular kemampuan untuk mengalami deformasi reversibel. Mereka menunjukkan interaksi spesifik dalam ruang ekstraselular dan tidak diragukan lagi memainkan peran penting dalam struktur organisasi, struktur dan fungsi ECM. Pada jaringan agregat rantai kartilaginous mencapai konsentrasi 100 mg / ml. Di tulang rawan, molekul Aggregan dikompres hingga 20% dari volume yang mereka hadapi dalam larutan. Jaringan tiga dimensi yang dibentuk oleh fibril kolagen menginformasikan jaringan bentuk khasnya dan mencegah peningkatan volume proteoglikan. Di dalam jaringan kolagen, proteoglikan yang tidak bergerak membawa muatan listrik negatif yang besar (mengandung sejumlah besar kelompok anionik), yang memungkinkan berinteraksi dengan kelompok kationik bergerak dari cairan interstisial. Berinteraksi dengan air, proteoglikan memberikan tekanan pembengkakan yang disebut, yang ditangkal oleh jaringan kolagen.

Adanya air di ECM sangat penting. Air menentukan volume jaringan; terkait dengan proteoglikan, ini memberikan ketahanan terhadap kompresi. Selain itu, air menyediakan transportasi molekul dan difusi di ECM. Tingginya densitas muatan negatif pada proteoglikan besar yang diperbaiki di dalam jaringan menciptakan "efek volume yang dikecualikan". Ukuran pori dari larutan proteoglikan intra-pekat sangat kecil sehingga difusi protein globular besar ke dalam jaringan sangat dibatasi. VKM menolak muatan negatif kecil (misalnya ion klorida) dan protein besar (seperti albumin dan imunoglobulin). Ukuran sel dalam jaringan kolagen fibril dan proteoglikan yang padat hanya dapat disamakan dengan dimensi beberapa molekul anorganik (misalnya natrium dan kalium, tapi bukan kalsium).

Di VKM sejumlah air hadir dalam fibril kolagen. Sifat fisiko-kimia dan biomekanik tulang rawan menentukan ruang ekstrafibrillar. Kandungan air di ruang fibrillar bergantung pada konsentrasi proteoglikan di ruang ekstrafibrillar dan meningkat dengan penurunan konsentrasi yang kedua.

Kadar negatif tetap pada proteoglikan menentukan komposisi ion media ekstraselular yang mengandung kation bebas dalam konsentrasi tinggi dan anion bebas dalam konsentrasi rendah. Karena konsentrasi molekul aggrecan meningkat dari permukaan ke zona dalam tulang rawan, lingkungan ionik dari perubahan jaringan. Konsentrasi ion anorganik di ECM menghasilkan tekanan osmotik tinggi.

Sifat tulang rawan sebagai bahan bergantung pada interaksi fibril kolagen, proteoglikan dan fase cair jaringan. Perubahan struktur dan komposisi yang terkait dengan ketidakcocokan antara proses sintesis dan katabolisme, degradasi makromolekul dan trauma fisik, secara signifikan mempengaruhi sifat material tulang rawan dan mengubah fungsinya. Karena konsentrasi, distribusi dan organisasi molekul makro dari kolagen dan proteoglikan berbeda dengan kedalaman zona tulang rawan, sifat biomekanik masing-masing zona berbeda-beda. Misalnya, luas permukaan dengan konsentrasi kolagennya yang tinggi, fibril yang terletak secara tangensial, konsentrasi proteoglikan yang relatif rendah memiliki sifat yang paling menonjol untuk melawan peregangan, mendistribusikan beban secara merata ke seluruh permukaan jaringan. Di zona transisi dan dalam, konsentrasi tinggi proteoglikan menanamkan sifat jaringan ke pemindahan beban kompresi. Pada tingkat "garis bergelombang", sifat material kartilago sangat bervariasi dari zona nonkalsifikasi ulet ke tulang rawan mineralisasi yang lebih kaku. Di daerah garis "bergelombang" kekuatan jaringan disediakan oleh jaringan kolagen. Fibril kartilago tidak melewati bagian tulang rawan; di daerah tulang rawan, kekuatan jaringan disediakan oleh kontur khusus batas antara zona tulang rawan yang tidak dikalsifikasi dan kalsifikasi dalam bentuk pertumbuhan jari yang tidak beraturan yang "menutup" dua lapisan dan mencegah pemisahan mereka. Kartilago kalsifikasi kurang padat daripada tulang subchondral, sehingga bertindak sebagai lapisan perantara, yang melunakkan beban kompresi pada tulang rawan dan memindahkannya ke tulang subchondral.

Selama beban, distribusi tiga gaya yang kompleks terjadi - peregangan, geser dan kompresi. Matriks artikular mengalami deformasi karena pengusiran air (dan juga produk metabolik sel) dari zona beban, konsentrasi ion dalam cairan interstisial meningkat. Pergerakan air secara langsung bergantung pada durasi dan kekuatan beban yang diterapkan dan tertunda oleh muatan negatif proteoglikan. Selama deformasi jaringan, proteoglikan saling menempel satu sama lain, sehingga secara efektif meningkatkan densitas muatan negatif, dan muatan negatif repulsif intermolekuler pada gilirannya meningkatkan resistensi jaringan deformasi lebih lanjut. Pada akhirnya, deformasi mencapai ekuilibrium, di mana kekuatan luar beban diimbangi oleh gaya perlawanan internal - tekanan pembengkakan (interaksi proteoglikan dengan ion) dan tekanan mekanik (interaksi proteoglikan dan kolagen). Ketika beban dieliminasi, jaringan kartilaginous memperoleh bentuk aslinya dengan mengisap air bersama dengan nutrisi. Bentuk jaringan awal (pre-load) tercapai ketika tekanan pembengkakan proteoglikan diimbangi oleh resistensi jaringan kolagen terhadap penyebarannya.

Sifat biomekanik tulang rawan artikular didasarkan pada integritas struktural jaringan - komposisi kolagen-proteoglikan sebagai fasa padat dan air dan dilarutkan di dalamnya ion sebagai fase cair. Dari beban, tekanan hidrostatik tulang rawan artikular adalah sekitar 1-2 atm. Tekanan hidrostatik ini dapat meningkat secara in vivo sampai 100-200 atm. Dalam milidetik selama berdiri dan sampai 40-50 atm selama berjalan. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa tekanan hidrostatik 50-150 atm (fisiologis) untuk jangka waktu yang singkat mengarah ke pertumbuhan moderat tulang rawan anabolisme, selama 2 jam - menyebabkan hilangnya tulang rawan cair, namun tidak menyebabkan perubahan lainnya. Pertanyaannya adalah seberapa cepat kondrosit bereaksi secara in vivo terhadap jenis beban ini.

Pengurangan hidrasi yang diinduksi dengan peningkatan konsentrasi proteoglikan selanjutnya menyebabkan daya tarik ion bermuatan positif, seperti H ⁺ dan Na ⁺. Hal ini menyebabkan perubahan komposisi ion total dan pH ECM, dan kondrosit. Pembebanan yang berkepanjangan menyebabkan penurunan pH dan penurunan simultan proteoglikan oleh khondrosit. Mungkin pengaruh lingkungan ionik ekstraselular pada proses sintetis juga sebagian terkait dengan pengaruhnya terhadap komposisi ECM. Molekul aggrecan yang baru disintesis dalam media asam lemah lebih lambat dari pada kondisi normal matang menjadi bentuk agregat. Kemungkinan penurunan pH sekitar kondrosit (misalnya selama beban) memungkinkan molekul aggrecana yang baru disintesis untuk mencapai matriks interterritorial.

Bila beban dieliminasi, air kembali dari rongga sinovial, membawa serta nutrisi untuk sel-selnya. Pada tulang rawan yang rusak akibat osteoarthritis, konsentrasi proteoglikan berkurang, oleh karena itu, selama beban, air bergerak tidak hanya secara vertikal ke dalam rongga sinovial, tetapi juga ke arah lain, sehingga mengurangi pasokan kondrosit.

Imobilisasi atau muatan kecil menyebabkan penurunan proses sintetis yang ditandai pada jaringan kartilaginosa dan kandungan proteoglikan, sementara peningkatan beban dinamis menyebabkan peningkatan sintesis dan kandungan proteoglikan yang moderat. Pelatihan ketat (20 km per hari selama 15 minggu) pada anjing menyebabkan perubahan kandungan proteoglikan, khususnya, penurunan tajam dalam konsentrasi di zona permukaan. Ada beberapa pelunakan backbone tulang rawan dan remodeling tulang subchondral. Beban statis yang besar, bagaimanapun, menyebabkan kerusakan tulang rawan dan degenerasi berikutnya. Selain itu, hilangnya Aggrecan ECM memulai perubahan abnormal karakteristik osteoarthrosis. Hilangnya aggrecan menyebabkan daya tarik air dan pembengkakan dari sejumlah kecil proteoglikan tersisa. Pembubaran aggrecan ini membantu mengurangi kepadatan muatan tetap lokal dan pada akhirnya mengarah pada perubahan osmolaritas.