Paclitaxel

Paclitaxel adalah obat yang memiliki sifat anti tumor, diproduksi secara semi sintetis berdasarkan bahan baku alami yang diperoleh dari Taxus baccata, yew berry - mahoni dari keluarga yew.

Area utama aplikasinya terletak pada bidang obat-obatan yang diresepkan untuk kemoterapi bagi penderita kanker. Agen antitumor ini termasuk dalam rejimen pengobatan untuk lesi ganas pada paru-paru, laring, selaput lendir nasofaring dan rongga mulut, pada kanker payudara, onkologi ovarium, dll.

Obat ini, sebagai penghambat mitosis yang hebat, menghasilkan efek stimulasi pada proses di mana molekul tubulin dimer terlibat dalam perakitan mikrotubulus. Penggunaan Paclitaxel juga berkontribusi pada stabilisasi strukturnya dan menyebabkan penurunan laju reorganisasi dinamis pada tahap interphase, yang menyebabkan gangguan fungsi miotonik seluler. Karena penggunaannya, munculnya gugus anomali yang terbentuk mikrotubulus diinduksi sepanjang siklus hidup sel, dan disamping itu, beberapa kumpulan mikrotubulus bintang terbentuk selama mitosis.

Pengembangan lebih lanjut dari rejimen baru dan fitur kombinatorial pemberian obat ini juga sedang berlangsung, yang sangat menjanjikan dalam hal memastikan individualisasi kemoterapi yang tinggi berdasarkan genotip genetik molekuler dari formasi tumor.

[1], [2],

Indikasi Paclitaxel

Indikasi penggunaan paclitaxel disebabkan oleh tingkat efektivitasnya yang tinggi sebagai obat di antara obat-obatan yang digunakan untuk mengobati semua jenis onkologi.

Jadi penggunaannya pada kanker indung telur sangat dianjurkan. Dalam kasus ini, obat ini termasuk dalam terapi lini pertama dengan bentuk umum lesi ganas ini, atau dengan pembentukan tumor residual yang tidak melebihi 1 sentimeter. Selain itu, kombinasi Paclitaxel dan cisplatin digunakan setelah laparotomi. Kanker ovarium dengan terapi lini kedua melibatkan penggunaan obat dengan adanya metastasis dan ukuran efek terapeutik yang tidak mencukupi yang dihasilkan oleh tindakan terapeutik standar.

Indikasi penggunaan paclitaxel bisa jadi adalah adanya kanker payudara. Pada dasarnya, bila ada lesi kelenjar getah bening setelah akhir pengobatan adjuvant, terapi kombinasi standar; Jika penyakit ini kambuh pada periode semi tahunan sejak terapi ajuvan dimulai. Sebagai terapi lini kedua - dengan fenomena metastasis kanker payudara jika tindakan standar terapi yang diterima telah menunjukkan ketidakkonsistenannya.

Lebih jauh lagi, alasan untuk memasukkan obat ini dalam rejimen pengobatan sebagai terapi lini kedua adalah kurangnya efek terapi anthracycline liposomal yang tepat sehubungan dengan sarkoma Kaposi dalam AIDS.

Paclitaxel juga telah terbukti digunakan untuk kanker paru-paru dalam bentuk sel non-kecil dengan terapi lini pertama. Di sini, dikombinasikan dengan itu, cystoplatin disertakan. Tapi obat ini hanya diresepkan untuk pasien yang tidak diobati dengan pembedahan dan tidak memberikan terapi sinar-X.

Kasus lain dimana penggunaan Paclitaxel dapat dibenarkan termasuk jenis skuamosa dan kanker kepala skuamosa, kanker kandung kemih dalam bentuk sel transisional, formasi ganas di esofagus, dan leukemia.

Jadi, berdasarkan semua hal di atas, menjadi jelas bahwa indikasi penggunaan Paclitaxel mencakup sejumlah besar kasus penyakit onkologis. Di masing-masing, obat tersebut menunjukkan ini atau itu, namun, secara umum, cukup tinggi, tingkat keefektifannya dalam pengobatan kanker yang kompleks.

[3], [4], [5],

Surat pembebasan

Bentuk Paclitaxel disajikan dalam bentuk konsentrat, yang digunakan dalam pembuatan larutan untuk pemberian selanjutnya dengan metode infus intravena.

Dalam mililiter pertama obat tersebut mengandung paclitaxel 6 miligram. Selain ini, bahan aktif utama dalam komposisi adalah adanya berbagai zat pembantu: nitrogen, etanol dari anhidrat, makrogolgliserol rininolat dimurnikan.

Konsentratnya terkandung dalam botol yang terbuat dari kaca hidrolitik transparan kelas I. Kapasitas botolnya mungkin berbeda dan masing-masing 5 atau 16,7 mililiter. Gula pada botol terbuat dari bromobutil, cangkang aluminium terbentuk di atasnya, membentuk tutup, di mana ada penutup polipropilena.

Botolnya terletak di dalam kotak kardus, dimana bersama dengan pabrikan juga diletakan lembar terlipat berisi petunjuk penggunaan obat Paclitaxel. Sedangkan untuk jumlah botol kemasan semacam itu, dalam hubungan ini perlu dicatat bahwa itu juga berbeda dalam varietas tertentu. Jadi jika Anda membuka kotak itu hanya ditemukan satu botol 30 miligram tunggal, di mana 5 ml. Dari obat tersebut, atau, dalam kemasan yang lebih besar, dari botol dengan kapasitas serupa bisa 10. Varian juga diusulkan sebagai 1 botol 100 mg, dengan demikian 16,7 mililiter. Regimen pengobatan di mana Paclitaxel digunakan, dosis yang diberikan, frekuensi pemberiannya mungkin berbeda dan sangat individual sehubungan dengan masing-masing pasien, sehingga satu bentuk pelepasan obat lain mungkin yang paling mudah.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmakodinamik

Farmakodinamik Paclitaxel dimanifestasikan dalam tindakan farmakologis antitumor obat tersebut. Penggunaannya menghasilkan efek menghambat proses mitosis, dan juga memiliki efek sitotoksik. Memasuki hubungan spesifik dengan beta-tubulin mikrotubulus, hal itu menyebabkan gangguan pada depolimerisasi protein penting ini.

Efek Paclitaxel adalah reorganisasi dinamis normal jaringan yang terbentuk oleh mikrotubulus ditekan. Ini sangat penting ketika fase interphase datang, dan tanpanya sel tidak mampu melakukan fungsi selama mitosis.

Ciri khas farmakologi dalam persiapan juga merupakan fakta bahwa dalam fase mitosis mengarah pada pembentukan beberapa sentriol. Paclitaxel berkontribusi pada fakta bahwa mikrotubulus membentuk balok yang tidak normal selama seluruh periode ketika siklus sel berlangsung, dan ketika mitosis, mereka membentuk kelompok yang serupa dalam penampilan bintang bintang - bintang.

Farmakodinamik Paclitaxel selain itu juga ditandai dengan penindasan proses hematopoietik di sumsum tulang. Selain itu, seperti yang terlihat dari hasil penelitian eksperimental, obat tersebut memiliki sifat embriotoksik dan dapat menyebabkan penurunan fungsi reproduksi.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmakokinetik

Inti dari proses yang menjadi ciri farmakokinetik Paclitaxel adalah sebagai berikut.

Sebagai hasil pemberian obat intravena, konsentrasinya dalam plasma darah mulai menurun, oleh karena itu, bersamaan dengan itu, terjadi pada dua fase kinetika.

Untuk menentukan ciri farmakokinetik spesifik Paclitaxel, penelitian dilakukan terhadap proses yang berlangsung pada usia 3, dan juga setelah 24 jam setelah diperkenalkan. Dosis yang digunakan masing-masing 135 dan 175 miligram per meter persegi. Berdasarkan hasil yang diperoleh, menjadi mungkin untuk memastikan bahwa dengan meningkatnya dosis dimana infus dilakukan, dengan perjalanan lebih dari 3 jam, obat non-farmakokinetik menjadi tidak linier. Dosis 30 persen, yaitu dari 135 menjadi 175 mg / m², menghasilkan peningkatan Cmax sebesar 75 persen dan AUC di 81.

Melaksanakan beberapa rangkaian pengobatan berulang, seperti yang juga diungkapkan, tidak menyebabkan kecenderungan untuk mengembangkan efek kumulatif karena mengkonsumsi obat tersebut.

Selain itu, ditemukan bahwa Paclitaxel berikatan dengan protein sebesar 89-98 persen.

Farmakokinetik paclitaxel sampai saat ini belum cukup dipelajari. Informasi yang tersedia membenarkan asumsi bahwa biotransformasi di hati, sebagai hasil metabolisme hidroksilasi terbentuk. Meninggalkan tubuh bersama dengan penghapusan empedu.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dosis dan administrasi

Cara aplikasi dan dosis Paclitaxel diatur oleh sejumlah resep praktis, yang harus diikuti saat berhadapan dengan obat ini.

Perlu dicatat bahwa tahap pengobatan, saat pengenalan langsung dimulai, harus didahului oleh periode persiapan yang spesifik, di mana, tanpa kecuali, kepada siapa saja yang telah diberi resep Paclitaxel, perlu dilakukan premedikasi. Esensinya terletak pada kenyataan bahwa untuk mencegah reaksi hipersensitivitas yang sangat nyata, preparat antihistamin dan glukokortikosteroid antagonis H2 dari reseptor histamin digunakan. Contoh dari hal ini adalah bahwa dari 12 sampai 6 jam sebelum infus, deksametason diberikan pada dosis 20 miligram. Alternatif deksametason adalah diphenhydramine (50 mg), atau obat lain yang memiliki efek serupa. Dan juga dari 30 menit sampai satu jam - secara intravena ranitidine 50 mg. Atau simetidin dalam jumlah 300 miligram.

Solusi untuk infus disiapkan sebelum onset pemberian Paclitaxel yang sebenarnya.

Untuk melakukan ini, konsentrat dikombinasikan dengan larutan natrium klorida 0,9%. Larutan dekstrosa 5%, dekstrosa dalam larutan dengan natrium klorida untuk injeksi, dan juga larutan Ringer dengan larutan dekstrosa 5%, yang konsentrasinya harus 0,3-1,2 mg / ml, juga dapat diterima jika dikombinasikan dengan obat tersebut.

Pendahuluan Paclitaxel dilakukan dengan infus intravena dimana obat dalam dosis tunggal 135-175 mg / m2 harus memasuki tubuh selama 3 sampai 24 jam. Setiap kursus dipisahkan dari istirahat sebelumnya setidaknya 21 hari. Obat ini digunakan sampai jumlah neutrofil dalam darah paling sedikit 1500 / μl, dan platelet masing-masing 100.000 / μL.

Pengobatan dengan obat ini Sarkoma Kaposi di AIDS terjadi melalui pengenalan 100 mg / m 2 selama 3 jam dengan interval 14 hari.

Metode pemberian dan dosis agen antineoplastik ini dapat berbeda berdasarkan sejarah, sifat penyakit, stadium dan tingkat keparahan masing-masing pasien, faktor toleransi individu terhadap komponen Paclitaxel.

[25], [26], [27],

Gunakan Paclitaxel selama kehamilan

Penggunaan paclitaxel selama kehamilan harus menimbulkan kekhawatiran setidaknya karena fakta bahwa, dengan semua keefektifan obat yang telah terbukti sebagai obat untuk menyembuhkan berbagai bentuk kanker, pada saat ini semua mekanismenya dalam tubuh manusia tidak sepenuhnya dipahami. Dan bagi seorang wanita dalam situasi di mana tubuhnya sangat rentan, ancaman dari pengaruh eksternal menghasilkan nilai yang meningkat sampai tingkat tertentu. Pernyataan yang sama berlaku untuk masa depan pria kecil yang menjadi tanggung jawabnya.

Obat ini, berdasarkan kriteria yang ada untuk menilai kemungkinan efek pada anak selama periode pengembangan intrauterine (FDA), kategori yang diberikan D. Hal ini menunjukkan bahwa, terlepas dari adanya risiko yang dikonfirmasi terhadap janin, dengan kombinasi faktor dan keadaan tertentu, Paclitaxel dapat dibenarkan. . Obat yang diresepkan hanya jika pertanyaannya adalah tentang kehidupan dan kematian seorang wanita yang sedang menunggu bayi atau kemungkinannya adalah perubahan positif yang diharapkan untuknya dalam hal seberapa kecil kemungkinannya dapat menimbulkan konsekuensi negatif bagi janin.

Karena persiapan telah mengkonfirmasi sifat fetotoksik dan embriotoksik secara eksperimental, penggunaan Paclitaxel selama kehamilan hanya ditentukan dalam kasus luar biasa. Seorang wanita selama perawatan dengan penggunaannya harus menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan, dan selama menyusui, perlu menghentikan menyusui bayi selama masa perawatan.

Kontraindikasi

Kontraindikasi terhadap penggunaan paclitaxel dapat disebabkan, terutama karena hipersensitivitas individu, baik untuk obat ini, maupun obat-obatan tersebut dalam bentuk sediaan yang terdapat adanya makrogolgliserol rininolat.

Paclitaxel termasuk dalam daftar obat-obatan yang harus dikeluarkan dari rejimen pengobatan sarkoma Kaposi yang dapat terjadi pada AIDS, jika jumlah neutrofil yang tercatat dalam perjalanan pengobatan ditandai dengan nilai yang tidak melebihi 1000 / μL.

Apa lagi yang harus diperhatikan sehubungan dengan jumlah awal di mana neutrofil hadir adalah bahwa jika mereka tidak mencapai 1500 / μl dalam formasi tumor padat, fakta ini mengklasifikasikan obat tersebut sebagai tidak dapat diterima untuk digunakan dalam pengobatan.

Terapkan Paclitaxel dengan semua kemungkinan tindakan pencegahan yang diperbolehkan untuk trombositopenia kurang dari 100.000 / μL. Jika indeks kuantitatifnya berada di bawah batas bawah 1500 / μl, obat ini jelas dikontraindikasikan.

Di bawah larangan tersebut, dalam hal fungsi hati yang tidak mencukupi, karena iskemia jantung yang parah, dengan aritmia dan kehadiran di anamnesia pasien infark miokard kurang dari enam bulan yang lalu.

Menolak penggunaan Paclitaxel juga dianjurkan selama kehamilan dan selama menyusui dan menyusui.

Ada juga beberapa kasus yang tidak dikontraindikasikan secara langsung, namun memerlukan perhatian yang meningkat selama pemberian Paclitaxel. Ini adalah gagal jantung kronis, angina, gangguan irama jantung. Ini termasuk sejumlah penyakit menular.

Seperti obat lainnya, Paclitaxel memiliki kelebihan dan kekurangan, menunjukkan tindakan radikal yang agresif, yang justru membedakan banyak obat yang digunakan dalam terapi antikanker. Tapi pada saat bersamaan, biaya efektivitas yang dicapai dengan cara ini sering menjadi semacam efek samping yang merugikan. Oleh karena itu, ada kontraindikasi terhadap penggunaan Paclitaxel dan peraturan khusus yang bertujuan untuk mencegah dan mengurangi kemungkinan semua fenomena negatif yang menyertainya.

[23], [24]

Efek samping Paclitaxel

Seberapa sering dan dengan tingkat manifestasi efek samping Paclitaxel dimanifestasikan, secara signifikan dikondisikan oleh fakta bahwa perbedaannya bergantung pada dosis.

Selama jam pertama setelah obat diperkenalkan, adalah mungkin untuk mengembangkan reaksi alergi seperti bronkospasme, menurunkan tekanan darah, menyiram ke wajah, sakit pada sternum, ruam pada kulit.

Organ-organ dalam tubuh manusia yang berperan dalam proses yang terkait dengan pelaksanaan fungsi hematopoietik dapat menunjukkan reaksi spesifik mereka terhadap penggunaan obat dalam bentuk pengembangan anemia, trombositopenia dan neutropenia. Faktor utama, berdasarkan mana perlu untuk membatasi kenaikan dosis, adalah bahwa penerapan dosis meningkat menyebabkan penghambatan fungsi sumsum tulang, bahwa kuman granulosit sangat dipengaruhi oleh efek toksiknya. Tingkat kadar neutrofil mencapai tingkat yang sangat rendah dalam interval waktu dari hari ke 8 sampai hari ke 11, diikuti oleh normalisasi setelah periode tiga minggu.

Gejala khas selama pengobatan dengan penggunaan Paclitaxel melekat pada sistem kardiovaskular. Efek sampingnya ditampilkan sebagai tampilan dinamika perubahan yang tidak menguntungkan yang terjadi dengan tekanan arteri, terutama dengan kecenderungan untuk menurunkannya. Kenaikan tekanan darah tercatat pada kasus yang lebih sedikit. Hasil pemberian obat tersebut adalah terjadinya detak jantung yang cepat, bradikardia, fenomena blokade atrioventrikular, perkembangan trombosis vaskular dan tromboflebitis. Perubahan ritme jantung dicatat pada elektrokardiogram.

Karena tindakan aktif obat dalam tubuh, sistem saraf pusat diserang dari sisinya. Hal ini terutama terjadi pada paresthesia. Terkadang, kejang terjadi sebagai grand mal, kejang ataksia, ensefalopati, gangguan penglihatan, serta neuropati vegetatif. Yang terakhir ini pada gilirannya sering bertindak sebagai penyebab obstruksi usus paralitik dan hipotensi ortostatik.

Paclitaxel dapat mempengaruhi fungsi hati secara negatif, yang menyebabkan pengaktifan transaminase hati (terutama AST), alkali fosfatosis dan bilirubin dalam serum darah. Kemungkinan ensefalopati hati dan hepatonekrosis.

Sistem pernapasan merespons tindakan obat dengan fibrosis paru, pneumonia interstisial, munculnya emboli paru. Ketika Paclitaxel digunakan bersamaan dengan radioterapi, ada kemungkinan peningkatan risiko terkena pneumonitis radiasi.

Disfungsi yang dihasilkan dari sistem pencernaan tercermin dalam munculnya mual, muntah diare, konstipasi, perkembangan anoreksia.

Terjadinya efek samping bisa dikalahkan dan sistem muskuloskeletal, seratus terwujud dalam mialgia dan artralgia.

Efek samping Paclitaxel dapat mempengaruhi berbagai organ dan sistem tubuh dan memiliki konsekuensi yang cukup serius. Oleh karena itu, sangat penting bahwa penggunaan obat dilakukan di bawah pengawasan medis dan dengan dosis yang dipilih dengan cermat, yang akan menghasilkan hasil positif sebaik mungkin dan pada saat yang bersamaan berdampak negatif terhadap kondisi pasien.

Overdosis

Untuk menentukan rejimen optimal dan dosis Paclitaxel yang dibutuhkan untuk setiap pasien, informasi yang terdapat dalam literatur referensi medis khusus digunakan. Tugas spesialis medis dalam hal ini adalah memilih dosis minimum yang mungkin, yang berkontribusi pada pencapaian kemajuan penyembuhan yang positif dan, pada saat bersamaan, untuk mencegah munculnya konsekuensi negatif yang mungkin terjadi jika jumlah obat terlarang yang dibutuhkan terlampaui.

Dalam kasus pengenalan dosis tinggi yang tidak masuk akal, overdosis ditandai dengan daftar manifestasi gejala tertentu.

Obat tersebut, bila masuk ke tubuh manusia dalam jumlah berlebihan, menyebabkan penurunan aktivitas yang signifikan terkait dengan fungsi hematopoietik sumsum tulang.

Sistem saraf pusat juga terpengaruh, jawabannya adalah pengembangan neuropati perifer.

Ada kejadian mucositis, di mana proses inflamasi berkembang di selaput lendir berbagai organ dalam, dan ulserasi mereka terjadi.

Untuk menghindari konsekuensi negatif dari overdosis selama masa pengobatan dimana Paclitaxel digunakan, pemantauan medis secara terus-menerus terhadap kondisi pasien harus dilakukan. Perhatian khusus dibutuhkan pada jumlah neutrofil dalam darah. Jika nilai mereka kurang dari 500 / mm3 selama lebih dari satu minggu, atau bila neutropenia perifer sangat terpengaruh, kursus berikutnya harus dilakukan dengan pengurangan 20 persen dalam dosis.

Overdosis Paclitaxel tidak menyediakan pengobatan spesifik, sifat dari semua tindakan pengobatan bersifat simtomatik. Antidot obat sampai saat ini tidak ada.

[28], [29], [30], [31]

Interaksi dengan obat lain

Berdasarkan penelitian tentang interaksi Paclitaxel dengan obat lain, dapat dikatakan bahwa dengan diperkenalkannya hal berikut saja setelah Paclitaxel dan cisplatin lainnya, efek myelotoxic lebih terasa bila infus dilakukan secara berurutan - cisplatin pertama, diikuti oleh Paclitaxel. Pembersihan keseluruhan yang terakhir dalam hal ini kira-kira 20 persen lebih rendah artinya.

Ketika simetidin sebelumnya dikonsumsi sebelum infus obat, pembersihan keseluruhan Paclitaxel dalam nilai rata-rata perubahannya tidak terjadi.

Data in vivo, secara in vitro, dapat mengindikasikan bahwa proses metabolisme Paclitaxel ditekan dalam aplikasi yang kompleks bersamaan dengan obat yang menghambat oksidasi mikrosomal, yaitu: verapamil, diazepam, ketokonazol, kuinidin, siklosporin, simetidin, dan sejenisnya.

Dalam kasus di mana penggunaan obat disertai dengan inklusi deksametason, ranitidin, dan diphenhydramine secara bersamaan ke dalam rejimen pengobatan, hal ini sama sekali tidak mempengaruhi pengikatannya pada protein dalam plasma darah.

Interaksi Paclitaxel dengan obat lain, tergantung pada kombinasi yang terbentuk, dapat meningkatkan atau bahkan mengurangi keparahan aspek tertentu dari penggunaannya. Dalam beberapa kasus, ini dapat membantu mencapai efek terapeutik obat yang lebih baik, sementara di lain hal dapat menyebabkan penurunan keefektifan penggunaannya. Semua faktor ini harus dipertimbangkan saat menyusun rencana perawatan yang rasional.

[32], [33], [34], [35],

Kondisi penyimpanan

Obat ini adalah obat ampuh, dan karena itu, sesuai dengan kriteria untuk kondisi khusus di mana obat-obatan harus disimpan, termasuk dalam kelompok B. Ini berarti bahwa kondisi penyimpanan Paclitaxel terutama memerlukan ketaatan khusus, dan juga kenyataan bahwa itu harus tetap terpisah dari semua produk farmakologis lainnya.

Seseorang tidak dapat mengabaikan fitur spesifik seperti fakta bahwa beberapa unsur dari Paclitaxel dapat menyebabkan ekstraksi di-2-heksil ftalat (DEGP) dari wadah plastik yang terbuat dari PVC. Dan semakin lama obat tersebut disimpan dalam wadah semacam itu, semakin konsentrasinya meningkat dalam larutan, dan DEHP dicuci dengan tingkat yang semakin meningkat. Atas dasar ini, cara menyimpan, dan menggunakan untuk pengenalan obat Anda memerlukan peralatan dalam pembuatannya yang tidak digunakan polyvinylchloride.

Kondisi penyimpanan Paclitaxel pada bagian lainnya pada dasarnya tidak jauh berbeda dengan aturan dan prinsip dasar yang harus dipatuhi saat berhadapan dengan banyak obat-obatan. Hal ini menyangkut pertama-tama kebutuhan untuk memastikan rezim suhu yang sesuai (dalam hal ini 25 derajat Celsius) dan untuk mengecualikan cahaya. Tradisional juga merupakan rekomendasi untuk menyimpan obat-obatan di mana mereka tidak bisa jatuh ke tangan anak-anak.

[36], [37], [38]

Kehidupan rak

Umur simpan obat adalah 2 tahun sejak tanggal pembuatannya ditunjukkan pada kemasannya. Jangan gunakan Paclitaxel setelah tanggal kedaluwarsa ditunjukkan.