Patogenesis hepatitis B

Dalam patogenesis hepatitis B, beberapa rantai utama rantai patogenetik dapat dibedakan:

• pengenalan patogen - infeksi;
• fiksasi pada hepatosit dan penetrasi ke dalam sel;
• perkalian virus dan "mendorongnya" ke permukaan hepatosit, dan juga ke dalam darah;
• dimasukkannya reaksi imunologi yang bertujuan untuk menghilangkan patogen;
• lesi imunokompleks organ dan sistem;
• pembentukan kekebalan tubuh, terlepas dari patogen, pemulihan.

Karena infeksi hepatitis B selalu terjadi secara parenteral, kita dapat mengasumsikan bahwa saat infeksi hampir sama dengan penetrasi virus ke dalam darah. Upaya beberapa peneliti untuk mengisolasi fase enteral dan regional hepatitis B beralasan buruk. Ada lebih banyak alasan untuk percaya bahwa dengan aliran darah, virus segera masuk ke hati.

Tropisme virus hepatitis B ke jaringan hati telah ditentukan oleh adanya HBsAg reseptor khusus - polipeptida dengan berat molekul 31.000 Da (RZ1), yang memiliki aktivitas pengikatan albumin. Zona albumin yang sama ditemukan di selaput hepatosit hati manusia dan simpanse daripada pada intinya dan ditentukan oleh tropisme HBV pada hati dan simpanse manusia.

Ketika virus memasuki hepatosit, sebuah DNA virus dilepaskan, yang memasuki nukleus hepatosit dan bertindak sebagai template untuk sintesis asam nukleat, memicu serangkaian reaksi biologis berturut-turut, yang menyebabkan perakitan nukleokapsid virus. Nucleocapsid bermigrasi melalui membran nuklir ke dalam sitoplasma, di mana perakitan terakhir partikel Dane - virus hepatitis B total - terjadi.

Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa ketika hepatosit terinfeksi, prosesnya dapat berjalan dua arah - bersifat replikatif dan integratif. Pada kasus pertama, gambaran hepatitis akut atau kronis berkembang, dan pada kasus kedua, virus membawa.

Penyebab yang menentukan dua jenis interaksi DNA virus dan hepatosit tidak tepat terbentuk. Kemungkinan besar, jenis respons secara genetis ditentukan.

Hasil interaksi replikatif adalah perakitan struktur antigen sapi (di dalam nukleus) dan perakitan virus lengkap (di sitoplasma) diikuti dengan penyajian virus lengkap atau antigennya pada membran atau dalam struktur membran hepatosit.

Dipercaya bahwa replikasi virus tidak menyebabkan kerusakan sel pada tingkat hepatosit, karena virus hepatitis B tidak memiliki tindakan sitopatik. Ketentuan ini tidak dapat dianggap tidak terbantahkan, karena didasarkan pada data eksperimen, yang walaupun tidak menunjukkan efek sitopatik virus hepatitis B, diperoleh pada kultur jaringan dan oleh karena itu tidak dapat sepenuhnya diekstrapolasikan pada virus hepatitis B pada manusia. Bagaimanapun, pertanyaan tentang tidak adanya lesi hepatosit selama fase replikasi memerlukan studi tambahan.

Namun, terlepas dari sifat interaksi virus dengan sel, hati kemudian disertakan dalam proses imunopatologis. Sehingga kerusakan hepatosit karena fakta bahwa ekspresi antigen virus pada membran hepatosit dan pelepasan antigen virus di sirkuit sirkulasi bebas diaktifkan berturut-turut respon imun seluler dan humoral diarahkan pada akhirnya penghapusan organisme virus yl. Proses ini dilakukan sesuai dengan pola umum respon imun pada infeksi virus. Untuk menghilangkan patogen meliputi reaksi sitotoksik seluler yang dimediasi oleh kelas sel efektor yang berbeda: sel K, sel T, pembunuh alami, makrofag. Dalam perjalanan reaksi ini adalah kerusakan hepatosit yang terinfeksi, yang disertai dengan pelepasan antigen virus (HBcAg, NVeAg, HBsAg), memicu sistem antibodi, dimana antibodi spesifik menumpuk di dalam darah, terutama untuk sapi - anti-HBc dan e antigen - anti-HBE . Akibatnya, pelepasan sel hati dari virus terjadi selama kematiannya karena reaksi sitolisis seluler.

Serentak, antibodi spesifik terakumulasi dalam antigen mengikat darah virus, membentuk kompleks imun yang dipicu oleh makrofag dan disekresikan oleh ginjal. Dalam kasus ini, berbagai lesi imunokompleks dapat terjadi dalam bentuk glomerulonefritis, arteritis, artritis, ruam kulit, dan lain-lain. Dengan partisipasi antibodi spesifik, organisme membersihkan patogen dan pemulihan penuh terjadi.

Sesuai dengan konsep patogenesis hepatitis B di atas, adalah lazim untuk menjelaskan keragaman varian klinis dari penyakit dengan ciri interaksi virus dan kerja sama sel imunokompeten, dengan kata lain, kekuatan respons kekebalan terhadap adanya antigen virus. Menurut gagasan modern, kekuatan respon kekebalan secara genetis ditentukan dan dikaitkan dengan antigen histokompatibilitas lokus HLA kelas satu.

Secara umum diyakini bahwa dalam kondisi respon imun yang memadai terhadap antigen virus, hepatitis akut dengan siklus siklik dan pemulihan menyeluruh secara klinis berkembang. Dengan latar belakang penurunan respons kekebalan terhadap antigen virus, sitolisis yang dimediasi immuno tidak diekspresikan secara signifikan, oleh karena itu, tidak ada penghapusan sel-sel hati yang terinfeksi secara efektif, yang menyebabkan manifestasi klinis ringan dengan persistensi virus yang berkepanjangan dan, mungkin, perkembangan hepatitis kronis. Pada saat yang sama, sebaliknya, dalam kasus respons kekebalan kuat yang ditentukan secara genetik dan infeksi masif (hemotransfusi), lesi luas sel hati timbul, yang secara klinis sesuai dengan bentuk penyakit yang parah dan ganas.

Skema patogenesis hepatitis B yang disajikan penting untuk harmoni, namun demikian, ada sejumlah momen yang dapat disengketakan dan sedikit diteliti di dalamnya.

Jika kita mengikuti konsep hepatitis B sebagai penyakit imunopatologis, kita bisa mengharapkan peningkatan reaksi sitotoksisitas seluler dengan peningkatan keparahan penyakit. Namun, dalam bentuk yang parah, indeks hubungan sel imunitas menurun tajam, termasuk penurunan beberapa kali, dibandingkan dengan yang ada pada anak-anak yang sehat, dan indeks sitotoksisitas sel-K. Dengan bentuk ganas pada periode nekrosis hati besar dan terutama koma hepatik, ketidakmampuan lymphocytes yang lengkap terhadap transformasi hepar diamati berdasarkan pengaruh phytohematlutinin, stuttylococcal endotoksin dan HBsAg. Selain itu, tidak ada kemampuan leukosit untuk bermigrasi sesuai dengan penghambatan migrasi leukosit (RTML), dan peningkatan tajam permeabilitas membran limfosit terungkap dari hasil penelitian mereka menggunakan probe tetrasiklin neon.

Jadi, jika indeks fluoresensi limfosit orang sehat adalah 9,9 ± 2%, dan untuk hepatitis B biasa dengan jinak saja mereka meningkat menjadi 22,3 ± 2,7%, maka secara ganas jumlah limfosit fluoresen mencapai rata-rata 63,5 ± 5,8%. Karena peningkatan permeabilitas membran sel secara jelas dievaluasi dalam literatur sebagai indikator keandalan inferioritas fungsional mereka, dapat disimpulkan bahwa pada hepatitis B, terutama dalam bentuk ganas, kerusakan fatal pada limfosit terjadi. Hal ini juga dibuktikan dengan indeks aktivitas sitotoksin K-sel. Dalam bentuk yang parah, pada minggu pertama atau kedua dari penyakit ini, sitotoksisitas adalah 15,5 ± 8,8%, dan dalam kasus bentuk ganas, 6,0 ± 2,6 pada minggu pertama, dan 22,0 ± 6,3% pada minggu kedua. Normalnya 44,8 ± 2,6%.

Data yang disajikan secara tegas memberi kesaksian tentang gangguan yang diungkapkan dalam hubungan sel imunitas pada pasien dengan bentuk hepatitis yang parah B. Juga jelas bahwa perubahan ini terjadi lagi, sebagai akibat kekalahan sel imunokompeten oleh metabolit toksik dan, mungkin, kompleks imun yang bersirkulasi.

Penelitian telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan hepatitis berat, terutama dalam kasus nekrosis hati besar, serum darah adalah titer jatuh HVsAg dan NVeAg dan sekaligus mulai terdeteksi di titer tinggi antibodi terhadap antigen permukaan, yang lazim untuk sebuah bentuk jinak penyakit, ketika yang anti-HBV hanya muncul pada bulan ke 3-5 penyakit.

Hilangnya cepat antigen virus hepatitis B dengan kejadian titer antibodi antiviral yang simultan memungkinkan seseorang untuk mengasumsikan pembentukan kompleks imun secara intensif dan kemungkinan partisipasi mereka dalam patogenesis perkembangan nekrosis hati masif.

Dengan demikian, bahan yang sebenarnya tidak memungkinkan interpretasi hepatitis B yang tegas hanya dari sudut pandang agresi imunopatologis. Dan intinya tidak hanya bahwa tidak ada korelasi antara kedalaman dan prevalensi perubahan morfologis di hati, di satu sisi, dan tingkat keparahan faktor kekebalan seluler, di sisi lain. Secara teoritis, keadaan ini dapat dijelaskan oleh istilah akhir dari kajian indeks kekebalan seluler, ketika sel imunokompeten mengalami efek toksik yang kuat sehubungan dengan meningkatnya insufisiensi fungsional hati. Tentu saja dapat diasumsikan bahwa sitolisisis imun hepatosit terjadi pada tahap awal proses infeksius, bahkan mungkin sebelum gejala klinis kerusakan hati parah. Namun, anggapan tersebut tidak mungkin karena pada pasien dengan akut (petir) perjalanan penyakit mengungkapkan indeks serupa imunitas seluler dan, di samping itu, studi morfologi jaringan hati tidak ditemukan infiltrasi limfositik besar pada saat yang sama terdeteksi terus menerus bidang nekrotik epitel tanpa tanda-tanda resorpsi dan limfositik agresi

Jelaskan gambaran morfologis pada hepatitis akut hanya dari sudut pandang sitolysis sel imun yang sangat sulit, sehingga pada awal bekerja tidak mengecualikan efek sitotoksik virus hepatitis B.

Saat ini, asumsi ini telah dikonfirmasi sebagian oleh ditemukannya virus hepatitis B. Sebagai studi telah menunjukkan, frekuensi deteksi penanda hepatitis D berhubungan langsung dengan tingkat keparahan penyakit: dalam bentuk ringan mereka ditemukan pada 14%, sedang - dalam 18, berat - 30, ganas - pada 52% pasien. Mengingat bahwa virus hepatitis D memiliki efek sitopati nekrosogenik, dapat dianggap menetapkan bahwa dalam pengembangan bentuk fulminan hepatitis B, koinfeksi dengan virus hepatitis B dan D sangat penting.

Patogenesis hepatitis B dapat ditunjukkan sebagai berikut. Setelah penetrasi virus hepatitis B ke dalam hepatosit, serangan imunologis diinduksi pada hepatosit pembunuh T-yang terinfeksi, yang melepaskan limfotoksin ke sel-sel hati.

Mekanisme intim kerusakan hepatosit pada hepatitis B belum ditetapkan sampai saat ini. Peran utama dimainkan oleh proses peroksidasi lipid dan hidrolase lisosomal yang diaktifkan. Titik awal mungkin berupa limfotoksin yang dilepaskan dari sel efektor saat mereka bersentuhan dengan hepatosit, namun mungkin saja virus itu sendiri adalah inisiator proses oksidasi ulang. Ke depan, proses patologis kemungkinan besar berkembang dalam urutan berikut.

• Interaksi faktor agresi (limfotoksin atau virus) dengan makromolekul biologis (mungkin dengan komponen membran retikulum endoplasma, yang dapat berpartisipasi dalam proses detoksifikasi, dengan analogi dengan zat perusak lainnya, seperti yang telah ditunjukkan sehubungan dengan karbon tetraklorida).
• Pembentukan radikal bebas, pengaktifan proses peroksidasi lipid dan peningkatan permeabilitas semua membran hepatoselular (sindrom sitolisis).
• Pergerakan zat aktif secara biologis sepanjang gradien konsentrasi adalah hilangnya enzim berbagai lokalisasi intraselular, donor energi, kalium, dll. Akumulasi pada natrium, kalsium, dan pH bergeser ke asidosis intraselular.
• Aktivasi dan hasil lysosomal hydrolases (RNA-ase, DNA-ase, cathepsins, dll.) Dengan pembusukan sel hati dan pelepasan autoantigen.
• Stimulasi sistem imunitas T dan B dengan pembentukan sensitisasi spesifik limfosit T terhadap lipoprotein hati, serta pembentukan autoantibodi humoral anti-hati.

Dalam patogenesis skema yang diusulkan hepatitis B sebagai faktor pemicu adalah antigen virus yang intensif produk diamati pada tahap awal penyakit dan periode akut seluruh kecuali bentuk ganas di mana produksi antigen virus hampir berhenti pada saat yang nekrosis hati besar, yang predetermines pengurangan cepat dalam replikasi virus

Juga terbukti bahwa antigen virus mengaktifkan sistem imunitas T dan B. Selama proses ini, redistribusi karakteristik subpopulasi T-limfosit muncul, yang bertujuan untuk mengatur respon imun yang adekuat, menghilangkan hepatosit yang terinfeksi, menetralisir antigen virus, sanogenesis dan pemulihan.

Dalam interaksi sel imunokompeten dengan antigen virus pada membran hepatosit atau selama reproduksi virus di dalam hepatosit, kondisi timbul untuk aktivasi proses peroksidasi lipid yang mengendalikan, seperti diketahui, permeabilitas semua membran seluler dan subselular,

Dari perspektif ini, dapat dipahami bahwa karakteristik alami dan karakteristik yang sangat tinggi untuk munculnya virus hepatitis dari sindrom sitolysis - peningkatan permeabilitas membran sel

Hasil akhir dari sindrom sitolisis dapat berupa disosiasi lengkap fosforilasi oksidatif, arus keluar dari bahan sel, kematian parenkim hati.

Namun, dalam kasus yang sangat banyak, proses ini tidak mengalami perkembangan fatal seperti itu. Hanya dalam bentuk penyakit ganas, proses patologis berlangsung dengan cara yang longsoran salju dan ireversibel, karena infeksi masif, proses kekebalan yang jelas, aktivasi reoksidasi dan dosis hidroososomal yang berlebihan, dan agresi autoimun terjadi.

Mekanisme yang sama juga diamati pada hepatitis B yang menguntungkan, dengan satu-satunya keganjilan yang disadari oleh mereka secara kualitatif. Berbeda dengan kasus nekrosis hati besar, dengan perjalanan klinis yang menguntungkan dari hepatosit yang terinfeksi, dan karenanya daerah sitolisis immunopathological peroksidasi kurang lipid diperkuat tidak begitu signifikan, aktivasi hidrolase asam mengarah hanya untuk autolisis terbatas dengan rilis diabaikan autoantigen, dan akibatnya, tanpa autoaggresi besar, yaitu, semua tahap patogenesis dalam arus yang menguntungkan dilakukan dalam kerangka kerja organisasi struktural yang berkelanjutan. Rhenhimas hati dan dikendalikan oleh sistem pelindung (antioksidan, inhibitor, dll.) dan oleh karena itu tidak memiliki efek destruktif semacam itu.

Penyebab gejala keracunan pada virus hepatitis tidak sepenuhnya diselidiki. Usulan untuk membedakan antara apa yang disebut primer, atau virus, intoksikasi dan sekunder (metabolik atau metabolik) dapat dianggap positif, walaupun hal ini tidak mengungkapkan mekanisme intim terjadinya sindrom toksik umum. Pertama, virus hepatitis tidak memiliki sifat toksik, dan, kedua, konsentrasi banyak metabolit tidak selalu berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit dan tingkat gejala toksikosis. Juga diketahui bahwa konsentrasi antigen virus tidak terkait secara ketat dengan tingkat keparahan keracunan. Sebaliknya, dengan peningkatan tingkat keparahan penyakit dan, akibatnya, peningkatan tingkat toksikosis, konsentrasi HBsAg menurun dan merupakan yang terendah pada bentuk ganas pada saat timbulnya koma hati dalam. Namun, frekuensi deteksi dan titer antibodi antiviral spesifik secara langsung bergantung pada tingkat keparahan penyakit.

Intoksikasi tidak muncul pada saat pendaftaran antigen virus, namun pada periode sirkulasi dalam darah antibodi antiviral kelas IgM terhadap antigen sapi dan antigen sistem E. Selain itu, pada bentuk parah dan terutama ganas, bahkan sebagian besar pasien dalam darah bahkan memiliki anti-HBs, yang biasanya tidak pernah diamati dengan bentuk penyakit ringan dan sedang.

Data yang disajikan memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa sindrom toksikosis pada hepatitis virus, dan hepatitis B pada khususnya, tidak muncul sebagai hasil dari munculnya antigen virus dalam darah, namun merupakan hasil interaksi antigen virus dengan antibodi antiviral kelas IgM. Hasil interaksi tersebut, seperti diketahui, adalah pembentukan kompleks imun dan, mungkin, zat beracun aktif.

Gejala keracunan terjadi pada saat munculnya kompleks imun dalam sirkulasi bebas, namun kedepan korelasi semacam itu tidak bisa dilacak.

Penjelasan parsial untuk ini dapat ditemukan dalam studi komposisi kompleks imun. Pada pasien dengan bentuk parah, kompleks berukuran sedang beredar terutama di dalam darah, dan pada komposisi mereka pada puncak sindroma beracun, antibodi kelas mendominasi sedangkan pada periode penurunan manifestasi klinis dan pemulihan kompleks menjadi lebih besar, dan antibodi dari kelas IgG mendominasi komposisi mereka.

Data yang disajikan menyangkut mekanisme pengembangan sindrom toksik pada periode awal penyakit ini, namun dengan toksikosis yang terjadi pada puncak manifestasi klinis, data tersebut hanya sebagian penting dan terutama dalam pengembangan koma hepatik.

Dengan metode hemokultus, ada kemungkinan untuk menunjukkan bahwa pada hepatitis B, darah terus mengumpulkan toksin yang dilepaskan dari jaringan hepatik yang membusuk. Konsentrasi toksin ini sebanding dengan tingkat keparahan penyakit, protein ini bersifat protein.

Pada masa pemulihan, antibodi terhadap racun ini muncul dalam darah; Tapi dalam kasus koma hepatik, konsentrasi toksin dalam darah meningkat tajam, dan antibodi dalam darah tidak terdeteksi.

Patomorfologi hepatitis B

Dengan sifat perubahan morfologi, ada tiga bentuk hepatitis B akut:

• bentuk siklik,
• nekrosis masif hati;
• cholestatic pericholangiolytic hepatitis.

Dengan bentuk siklik dari hepatitis B, perubahan distrofi, inflamasi dan proliferatif lebih terasa di tengah lobulus, sementara pada hepatitis A, mereka dilokalisasi di sepanjang pinggiran lobulus, mengarah ke pusat. Perbedaan ini dijelaskan dengan berbagai cara penetrasi virus ke dalam parenkim hati. Virus hepatitis A memasuki hati melalui vena portal dan menyebar ke pusat lobulus, virus hepatitis B menembus arteri hepatika dan cabang kapiler secara seragam memasok semua lobulus ke pusatnya.

Tingkat kekalahan parenkim hati dalam banyak kasus sesuai dengan tingkat keparahan manifestasi klinis penyakit ini. Dalam bentuk ringan nekrosis fokus hepatosit biasanya diamati, dan untuk bentuk sedang dan berat - nekrosis zonal (dengan kecenderungan fusi dan pembentukan nekrosis jembatan dalam bentuk penyakit yang parah).

Perubahan morfologis terbesar pada parenkim diamati pada puncak manifestasi klinis, yang biasanya bertepatan dengan dekade pertama penyakit ini. Selama 2 dan terutama dekade ketiga, proses regenerasi diintensifkan. Pada saat ini, perubahan nekrobiotik hampir lenyap sama sekali dan proses infiltrasi seluler dengan restorasi struktur lateral piring sel hati yang lambat mulai mendominasi. Namun, restorasi lengkap struktur dan fungsi parenkim hepatik hanya terjadi 3 sampai 6 bulan setelah onset penyakit dan tidak semua pasien.

Sifat umum infeksi pada hepatitis B dikonfirmasi oleh deteksi HBsAg tidak hanya di hepatosit, tetapi juga di ginjal, paru-paru, limpa, pankreas, sel sumsum tulang, dll.

Cholestatic (pericholangiolytic) hepatitis adalah bentuk khusus dari penyakit ini, di mana perubahan morfologis terbesar terdeteksi dari saluran empedu intrahepatik, dengan gambaran cholangiolitis dan pericholangiolitis. Dengan bentuk kolestasis, kolestasis berkembang dengan pembesaran kapiler empedu dengan stasis empedu di dalamnya, dengan berkembangnya kolangiol dan infiltrat sel di sekitar mereka. Sel hati dengan bentuk hepatitis ini sedikit terpengaruh. Secara klinis, penyakit ini ditandai dengan jalur yang berlarut-larut dengan ikterus berkepanjangan. Hal ini menunjukkan bahwa penyebab penyakit aneh tersebut adalah efek utama virus pada dinding kolangiol dengan efek yang tidak signifikan pada hepatosit.