Pengobatan skizofrenia

Neuroleptik adalah kelas utama obat untuk pengobatan skizofrenia. Mereka dibagi menjadi dua kategori utama: neuroleptik khas, dan antipsikotik atipikal. Berikut ini adalah sifat farmakologis, termasuk efek samping, dari masing-masing kategori obat ini.

Pengobatan skizofrenia dengan neuroleptik khas

Pengobatan skizofrenia dimulai pada tahun 1952 dengan ditemukannya sifat antipsikotik klorpromazin (Delay dan Deniker, 1952). Setelah khasiat klorpromazin terbukti dalam percobaan klinis multisenter, double-blind, terkontrol plasebo, obat baru mulai muncul untuk pengobatan skizofrenia. Zat ini, yang terkait dengan neuroleptik (tradisional) biasa, dibagi menjadi lima kelompok.

Ada neuroleptik khas berikut ini:

• Fenothiazines
• Aliphatic (misalnya klorpromazin)
• Piperazine (misalnya, leverfenazine, trifluoroacetin, flufenazine)
• Piperidinoye (mis., Thioridazin)
• Bugropenone (misalnya, haloperidol)
• Thioxanthenes (misalnya, thiotixen)
• Dibenzoxazepine (mis., Loxapine)
• Dihydroindolones (mis., Molindone)

Mekanisme kerja

Efek antipsikotik dari semua neuroleptik, kecuali clozapine, berkorelasi erat dengan kemampuan mereka untuk memblokir reseptor dopamin D2. Dopamin D2-reseptor lokal pada ganglia basalis, nucleus accumbens dan korteks frontal, di mana mereka memainkan peran utama dalam regulasi aliran informasi antara korteks serebral dan thalamus. Dengan demikian, neuroleptik khas dapat membantu mengembalikan homeostasis dari sistem ini. Diasumsikan bahwa pada tingkat sel, neuroleptik khas bekerja dengan menghalangi depolarisasi neuron nigrostriral (kelompok sel A9) dan mesolimbik (sel kelompok A10) dopaminergik. Tetapi efek terapeutik muncul sebelum blokade depolarisasi masuk, dan dalam hubungan ini diasumsikan bahwa efek fisiologis ini dapat menghambat pengembangan toleransi terhadap neuroleptik. Kemampuan dofaminomimeticheskih cara, seperti amfetamin, methylphenidate, L-DOPA, menginduksi psikosis paranoid, mirip dengan gejala skizofrenia, adalah argumen tambahan yang mendukung asumsi bahwa peran kunci dari sistem dopaminergik dalam mekanisme kerja obat antipsikotik. Tetapi mengingat kurangnya hubungan antara metabolisme dopamin dan respon terhadap obat antipsikotik, serta resistensi dari sejumlah pasien untuk neuroleptik khas, dapat disimpulkan bahwa aktivitas dopaminergik - hanya salah satu faktor yang terlibat dalam patogenesis skizofrenia.

The neuroleptik khas dalam batas tertentu dan dampak pada reseptor lain: serotonin (5-NT1S dan 5-HT2A), muscarinic, alpha-dan beta-adrenoseptor dan dopamin D1-, D3- dan D4-reseptor. Clozapine dan neuroleptik generasi baru memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk beberapa reseptor ini daripada reseptor D2 dofaminovym.

Efek Samping Neuroleptik Khas

Antipsikotik tipikal menyebabkan berbagai efek samping. Bila menggunakan neuroleptik berpotensi tinggi seperti fluphenazine dan haloperidol, lebih mungkin terjadinya gangguan ekstrapiramidal, sementara neuroleptik rendah potensial, seperti klorpromazin dan thioridazine, sering menyebabkan kantuk dan hipotensi ortostatik.

Spektrum efek samping pada masing-masing obat tergantung pada karakteristik tindakan farmakologisnya. Dengan demikian, antipsikotik dengan efek antikolinergik yang lebih parah lebih sering menyebabkan terganggunya akomodasi, sembelit, mulut kering, retensi urin. Efek sedatif lebih khas obat dengan efek antihistamin yang diucapkan, dan hipotensi ortostatik - obat yang menghalangi reseptor alfa 1-adrenergik. Untuk efek yang terkait dengan blokade reseptor histamin dan alfa1-adrenergik, toleransi biasanya berkembang. Blokade oleh neuroleptik kolinergik, noradrenergik dan transmisi dopaminergik dapat menyebabkan sejumlah gangguan di daerah kelamin, termasuk amenore atau dismenore, anorgasmia, gangguan pelumasan, galaktore, pembengkakan dan nyeri payudara, mengurangi potensi. Efek samping di daerah genital terutama dijelaskan oleh sifat kolino dan adrenoblocking obat ini, serta peningkatan sekresi prolaktin karena blokade reseptor dopamin.

Efek samping yang paling serius dikaitkan dengan efek neuroleptik khas pada fungsi motorik. Mereka adalah alasan paling sering untuk menolak memakai obat ini. Tiga efek samping utama yang terkait dengan dampak pada bidang motor meliputi gangguan ekstrapiramidal awal, tardive dyskinesia dan sindrom neuroleptik ganas.

Efek samping utama

Sistem saraf pusat

• Pelanggaran termoregulasi
• Kelainan ekstrapiramidal
• Sindrom neuroleptik ganas
• Mengantuk
• Kejang epilepsi

Sistem kardiovaskular

• Perubahan EKG
• Hipotensi ortostatik
• Takikardia
• "Pirouette" takikardia

Kulit

• Reaksi alergi
• Peningkatan fotosensitifitas kulit

Kelenjar sekresi internal

• Amenore
• Galactorrhea
• Disfungsi seksual
• Berat badan

Saluran gastrointestinal

• Ikterus kolestasis
• Sembelit

Sistem Darah

• Agranulocytosis
• Leucopenia

Mata

• Pelanggaran akomodasi
• Pigmen retinitis

Sistem urin

• Retensi urin

Sindrom ekstrapiramidal awal

Sindrom ekstrapiramidal awal meliputi parkinsonisme, dystonia, dan akathisia. Gejala Parkinson (wajah seperti topeng, akinesia, tremor gelisah, kekakuan) dikaitkan, diyakini, dengan blokade reseptor D2 Dopamin di ganglia basal. Gejala ini terjadi segera setelah mulai menggunakan neuroleptik dan dengan tidak adanya koreksi dapat bertahan dalam waktu lama. Mereka penting untuk membedakan gejala-gejala negatif skizofrenia yang serupa secara eksternal, seperti keterasingan emosi, pengaruh penusukan dan sikap apatis. Untuk memperbaiki gejala parkinson, cholinolytics (misalnya, benzotropin atau trihexyphenidyl) diresepkan, dosis neuroleptik berkurang, atau diganti dengan obat generasi baru.

Reaksi dystonic akut biasanya dimanifestasikan oleh kontraksi otot-otot wajah, leher atau batang tubuh yang tiba-tiba, misalnya torticollis, krisis okularogram atau opisthotonus. Seperti parkinsonisme, reaksi dystonic akut biasanya terjadi untuk pertama kalinya dalam beberapa hari pengobatan. Sebagai aturan, ini dapat diobati dengan injeksi intramuskular diphenylhydramine atau benzotropin. Dystonia yang terlambat biasanya melibatkan otot-otot leher dan, tidak seperti reaksi dystonic akut, kurang dapat diobati dengan antikolinergik.

Akathisia ditandai oleh rasa kegelisahan batin dan kebutuhan untuk bergerak (misalnya, bolak-balik) dan juga biasanya muncul pada awal pengobatan. Meskipun akathisia dapat berkembang bersamaan dengan gangguan ekstrapiramidal lainnya, seringkali terjadi manifestasi tersendiri. Akathisia sulit ditolerir oleh pasien dan mungkin merupakan penyebab perilaku agresif atau usaha bunuh diri.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Terlambat dyskinesia

Late dyskinesia (PD) memanifestasikan gerakan tak disengaja yang bisa melibatkan kelompok otot apapun, namun paling sering otot-otot lidah dan mulut. Dalam 8 tahun pertama pengobatan dengan PD neuroleptik muncul pada sekitar 3-5% pasien. Telah ditetapkan bahwa setidaknya 20-25% pasien usia muda dan setengah baya yang dirawat dengan neuroleptik khas mengembangkan setidaknya manifestasi ringan dari PD, dan pada orang tua prevalensinya bahkan lebih tinggi. Keterlambatan dyskinesia, sebagai suatu peraturan, adalah komplikasi penggunaan saraf neuroleptik yang berkepanjangan, dan durasi terapi merupakan faktor risiko utama untuk perkembangannya. Namun, kasus telah dijelaskan di mana manifestasi PD telah terjadi pada pasien yang belum pernah dirawat karena skizofrenia. PD sering berkembang pada wanita lanjut usia dan pasien dengan gangguan afektif. Disarankan bahwa PD disebabkan oleh peningkatan jumlah reseptor dopamin di striatum, walaupun GABA-ergic dan sistem neurotransmiter lainnya mungkin juga terlibat dalam patogenesisnya. Derajat ekspresi PD bervariasi, namun dalam kebanyakan kasus itu mudah. Pada kasus yang parah, PD mampu menonaktifkan pasien dan sering tidak dapat dipulihkan lagi.

Meskipun sejumlah metode dan metode diusulkan untuk pengobatan PD, tidak ada terapi yang efektif secara universal untuk PD. Disarankan agar vitamin E memiliki efek moderat dalam kondisi ini. Ukuran yang paling efektif dengan PD adalah penurunan dosis neuroleptik, namun hal ini tidak selalu memungkinkan. Oleh karena itu, PD sedang atau berat dapat berfungsi sebagai indikasi untuk beralih ke penggunaan clozapine atau antipsikotik atipikal lainnya.

Sindrom neuroleptik ganas

Sindrom neuroleptik ganas (SSP) adalah komplikasi neuroleptik yang mengancam jiwa. Hal itu diwujudkan dengan kekakuan otot, hipertermia, kelainan vegetatif, perubahan status mental. Dengan ZNS, leukositosis dan peningkatan aktivitas creatine phosphokinase (CKF) dalam serum terdeteksi. Kondisi ini dapat menyebabkan rhabdomyolysis dan gagal ginjal akut. Faktor risiko NSA meliputi infeksi, dehidrasi, kelelahan fisik, usia anak atau orang tua, perubahan dosis neuroleptik yang cepat. Frekuensi ZNS adalah 0,5-1,0%.

Patogenesis sindrom ini tidak jelas, namun diyakini bahwa hal itu berkembang sebagai akibat blokade reseptor dopamin yang berlebihan dan penurunan aktivitas sistem dopaminergik. ZNS harus dibedakan dengan stroke, catatonia demam dan hipertermia ganas.

Sindrom neuroleptik ganas adalah keadaan darurat akut yang memerlukan terapi rawat inap dan infus yang mendesak. Obat antipsikotik yang diresepkan pada pasien harus dibatalkan. Dalam beberapa kasus, agonis reseptor dopamin (misalnya bromokriptin), amantadine atau relaksan otot (misalnya, dantrolene) memiliki efek positif, namun keefektifannya belum dipelajari secara sistematis. Dalam pengobatan NSA, yang terpenting adalah terapi hidrasi dan simtomatik yang cukup. Setelah resolusi episode tersebut, NSA seharusnya tidak melanjutkan pengambilan neuroleptik setidaknya selama dua minggu. Di masa depan, adalah mungkin untuk meresepkan obat neuroleptik atau obat generik dengan potensi rendah, yang cenderung menyebabkan efek samping ekstrapiramidal. Dosis obat yang baru diresepkan harus ditingkatkan secara bertahap, secara teratur memantau status fungsi vital, tingkat leukosit dan darah CK.

Toksisitas antipsikotik khas

Neuroleptik tipikal relatif jarang menyebabkan komplikasi yang mematikan. Manifestasi overdosis obat terutama bergantung pada tindakan anti-adrenergik dan antikolinergik mereka. Karena neuroleptik memiliki efek antiemetik yang kuat, untuk mengeluarkan obat dari tubuh maka disarankan untuk mencuci perut, dan bukan penunjukan emetik. Hipotensi arteri, sebagai suatu peraturan, adalah konsekuensi dari blokade reseptor alpha1-adrenergik, hal itu harus dikoreksi dengan pemberian dopamin dan norepinephrine. Jika detak jantung terganggu, tujuan lidokain diindikasikan. Overdosis antipsikotik dengan tindakan berkepanjangan memerlukan kardiomersial selama beberapa hari.

Pengobatan skizofrenia dengan clozapine

Clozapine - dibenzodiazepine, pertama kali disintesis pada tahun 1959. Di pasar farmasi di Eropa, itu muncul di tahun 60an dan hampir segera dikenali sebagai lebih efektif daripada antipsikotik khas. Tetapi pada tahun 1975 di Finlandia, delapan pasien meninggal karena komplikasi infeksi yang disebabkan oleh aggulositosis akibat clozapine.

Akibatnya, penggunaan clozapine terbatas, dan hanya diresepkan untuk pasien individual di mana obat lain tidak efektif. Keberhasilan penggunaan clozapine dalam kategori pasien ini telah mendorong penelitian multicentre di Amerika Serikat untuk mengetahui apakah clozapine memang lebih efektif daripada antipsikotik khas pada pasien yang resisten. Setelah mendapat hasil positif pada tahun 1990, clozapine disetujui oleh FDA (Food and Drug Administration) untuk digunakan di Amerika Serikat. Obat tersebut diizinkan untuk digunakan dalam resistensi gejala positif pada neuroleptik biasa atau dengan intoleransi mereka. Clozapine adalah satu-satunya obat yang keuntungannya dari antipsikotik khas yang resisten terhadap skizofrenia sudah mapan. Selain itu, ini memfasilitasi tampilan permusuhan dan agresivitas, tardive dyskinesia, dan juga mengurangi risiko bunuh diri.

Mekanisme kerja clozapine

Clozapine memodulasi aktivitas sejumlah sistem neurotransmitter. Ini adalah antagonis reseptor D1 dan D2-dopamin. Tapi tidak seperti neuroleptik khas, clozapine memiliki afinitas terbesar untuk reseptor EM, dan afinitasnya untuk reseptor D1 lebih tinggi daripada reseptor D2. Sebagai tambahan, clozapine adalah penghambat poten reseptor serotonin, afinitasnya untuk reseptor 5-HT2a lebih tinggi daripada jenis reseptor dopamin lainnya. Clozapine juga memblokir serotonin reseptor 5-HT2Ca, 5-HT6 dan 5-HT7, adrenoreseptor alpha1 dan alpha2, reseptor kolinergik (baik nikotinik maupun muskarinik), serta reseptor histamin (H1).

Dari neuroleptik khas, clozapine dibedakan dengan sejumlah sifat lainnya. Pada hewan laboratorium, clozapine tidak menyebabkan katalepsi, tidak menghalangi stereotip yang disebabkan oleh apomorphine atau amfetamin, tidak meningkatkan kadar prolaktin serum dan sensitivitas reseptor dopamin. Sebagai tambahan, clozapine menghalangi depolapirsi neuron A10-dopamin, sesuai dengan data yang diperoleh dalam menilai peningkatan ekspresi protein c-fosfat yang diinduksi oleh clozapine. Clozapine meningkatkan ekspresi c-fos (penanda baru aktivitas seluler) di nukleus bersebelahan, bagian ventral striatum, anterior cingulate dan area korteks prefrontal medial. Tidak seperti clozapine, haloperidol mengaktifkan ekspresi c-fos dalam struktur yang diinervasi oleh neuron dopaminergik yang termasuk dalam kelompok A9, misalnya di striatum dorsal. Tapi sampai sekarang masih belum jelas apa sebenarnya sifat farmakologis clozapine karena aktivitas antipsikotik yang begitu tinggi.

Efek samping clozapine

Meskipun memiliki keefektifan yang tinggi, clozapine digunakan secara terbatas karena bahaya beberapa efek samping, walaupun dalam banyak hal obat ini lebih aman daripada antipsikotik lainnya. Dibandingkan dengan neuroleptik khas, clozapine sangat jarang menyebabkan komplikasi ekstrapiramidal dini atau akhir. Bila clozapine digunakan, jarang terjadi Parkinson atau akathisia, dan kasus reaksi dystonic akut tidak dijelaskan sama sekali. Selain itu, disarankan agar clozapine tidak menyebabkan tardive dyskinesia; Meskipun beberapa kasus serupa telah dijelaskan, hubungan mereka dengan clozapine tetap tidak jelas. Selain itu, ada korelasi antara penyebaran obat yang luas dan penurunan kejadian tardive dyskinesia. Ternyata juga clozapine dapat digunakan untuk mengobati distonia akhir dan akathisia berat. Karena rendahnya risiko sindrom neuroleptik ganas, clozapine harus dianggap sebagai obat pilihan pada pasien yang pernah mengalami komplikasi ini sebelumnya.

Namun demikian, dengan clozapine, sejumlah efek samping yang serius dimungkinkan, yang paling berbahaya adalah agranulositosis, terjadi pada 0,25-1,0% pasien. Paling sering berkembang dalam terapi 4-18 minggu pertama, walaupun kasus-kasus kejadiannya lebih dari satu tahun setelah dimulainya pengobatan dijelaskan. Agranulocytosis dapat berkembang dengan cepat atau bertahap. Komplikasi ini lebih sering terjadi pada wanita lanjut usia dan orang yang memakai obat lain yang bisa menekan hemopoiesis. Mekanisme pengembangan agranulositosis tidak diketahui, namun disarankan untuk berkembang karena efek toksik langsung, respons imun atau mekanisme kekebalan racun gabungan. Ada data yang belum dikonfirmasi tentang kemungkinan asosiasi HLA haplotipe dan peningkatan risiko agranulositosis. Selain itu, disarankan agar metabolit closapine, norclosapine, memiliki efek toksik pada sel sumsum tulang. Menurut rekomendasi yang dikembangkan oleh FDA, pemeriksaan mingguan jumlah leukosit darah diperlukan pada saat mengkonsumsi obat tersebut. Risiko agranulositosis terbesar ada dalam 6 bulan perawatan pertama, oleh karena itu, untuk pengobatan yang lebih lama, rekomendasi ini dapat direvisi. Pasien seharusnya tidak secara bersamaan meresepkan obat yang menekan fungsi sumsum tulang, misalnya karbamazepin. Pada musim gugur leukosit di dalam darah kurang dari 2000 / mm ³ (granulosit dan di bawah 1000 / mm ³ ), clozapine harus segera dihentikan dan pasien harus mengakui ke isolator (untuk mencegah infeksi). Pada saat rawat inap, formula leukosit harus diperiksa setidaknya setiap hari. Untuk memperkuat regenerasi granulosit, Anda bisa menggunakan filgastrim - faktor koloniostimulan granulosit. Pasien yang mengembangkan agranulositosis seharusnya tidak diberi clozapine. Tidak ada data yang mengindikasikan peningkatan risiko agranulositosis akibat pengaruh obat lain pada pasien dengan komplikasi pengobatan clozapine ini.

Di antara efek samping penting lainnya yang dapat terjadi dengan clozapine adalah kantuk, hipersalivasi dan penambahan berat badan, yang biasanya meningkat pada saat clozapine diberikan di bawah pengaruh terapi antipsikotik sebelumnya. Efek samping seperti takikardia, hipotensi ortostatik dan serangan epilepsi juga harus disebutkan. Risiko pengembangan kejang kejang umum dengan clozapine relatif tinggi (sampai 10%); Selain itu, bisa memprovokasi paroxysms mioklonik dan atonik. Berkicau myoclonic sering mendahului perkembangan kecocokan kejang umum. Probabilitas perubahan elektroensefalografi (EEG) dan terjadinya kejang bergantung pada dosis. Resiko mereka meningkat secara signifikan jika dosis clozapine melebihi 600 mg / hari. Perkembangan kejang bukan merupakan kontraindikasi penggunaan clozapine lebih lanjut, namun memerlukan pengurangan dosis obat sampai setengah dosis terakhir yang tidak menyebabkan kejang. Selain itu, penggunaan obat antiepilepsi seperti asam valproik harus dipertimbangkan. Karbamazepin sebaiknya tidak diresepkan karena risiko agranulositosis.

Toksisitas clozapine

Dengan overdosis clozapine, depresi kesadaran dimungkinkan sampai pada perkembangan koma, serta gejala yang terkait dengan tindakan holinolitik (takikardia, delirium), kejang epilepsi, depresi pernafasan, gangguan ekstrapiramidal. Saat mengambil dosis melebihi 2500 mg, hasil fatal bisa terjadi.

Efikasi tinggi clozapine dengan risiko gangguan ekstrapiramidal rendah adalah dorongan untuk mengembangkan generasi baru antipsikotik. Obat ini diberi satu atau lebih sifat farmakologis - karakteristik clozapine untuk mendapatkan obat yang sama efektifnya, di mana risiko gangguan ekstrapiramidal dan agranulositosis akan diminimalkan. Meskipun antipsikotik baru telah melampaui clozapine dalam keamanan, sampai sekarang belum memungkinkan untuk menciptakan obat yang tidak akan kalah dengan clozapine dalam efektivitas (Conley, 1997). Clozapine dan obat generasi baru disebut atipikal, dengan mempertimbangkan kekhasan tindakan farmakologis mereka dan jarang komplikasi ekstrapiramidal.

Manifestasi overdosis clozapine

• Gangguan ekstrapiramidal berat (termasuk distonnya dan kekakuan otot parah), kantuk
• Mydriasis, pengurangan refleks tendon dalam
• Takikardia (neuroleptik dengan potensi rendah); hipotensi arteri (blokade reseptor alfa-adrenergik karena tidak ada tindakan pada reseptor beta-adrenergik)
• EEP menyebar lamban rendah amplitudo gelombang; Kejang epilepsi (neuroleptik dengan potensi rendah)
• Pemanjangan interval QT; atipikal ventrikel ("pirouette") takikardia dengan blok konduksi sekunder atau fibrilasi ventrikel

Pengobatan skizofrenia dengan risperidopom

Risperidone telah digunakan sejak tahun 1994. Risperidone adalah turunan benzisoksazol dengan afinitas tinggi untuk reseptor 5-HT2a dan dopamin D2, dan menghambat lebih banyak serotonin daripada reseptor dopamin. Selain itu, risperidone secara efektif menghambat reseptor alpha1-adrenoreseptor dan reseptor histamin H1, namun kurang aktif sehubungan dengan reseptor alfa-adrenergik. Obat ini tidak memiliki efek yang signifikan terhadap reseptor Dopamin D1 dan reseptor kolinergik. Seperti antipsikotik khas, blok risperidone depolarisasi neuron dopamin yang terkait dengan kelompok A9 dan A10, dan dalam dosis tinggi menyebabkan katalepsi dan distonia otot pada hewan percobaan.

Sifat farmakologis risperidone ini tercermin dalam spektrum efek samping. Risiko terkena parkinsonisme tergantung pada dosis - biasanya gejala parkinsonian diucapkan dengan dosis minimal 10 mg / hari. Kasus PD dan ZNS yang dilaporkan terjadi selama pengobatan dengan risperidone, namun risiko relatif PD saat mengkonsumsi obat ini (dibandingkan dengan neuroleptik biasa) tidak jelas. Efek samping lainnya meliputi mual, muntah, agitasi, kegelisahan, insomnia, kantuk, peningkatan kadar prolaktin dalam serum, penambahan berat badan. Tapi, secara umum, risperidone ditoleransi dengan cukup baik.

Jika terjadi overdosis, somnolen, kejang epilepsi, perpanjangan interval QT dan perluasan kompleks QRS, hipotensi arteri, gangguan ekstrapiramidal mungkin terjadi. Kematian yang disebabkan oleh overdosis risperidone dijelaskan.

Pengobatan dengan olanzapine

Olanzapine telah digunakan untuk mengobati skizofrenia sejak 1996. Menurut spektrum tindakan farmakologis, sangat mirip dengan clozapine - olanzapine yang secara efektif menghambat reseptor dopamin (keduanya D1 dan D2), serta reseptor serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), alpha1-adrenoreseptor, histamin (H1) dan muscarinic (M1) reseptor. Tapi, tidak seperti clozapine, efeknya relatif kecil terhadap reseptor serotonin, dan juga pada reseptor alfa-adrenoreseptor dan reseptor kolinergik lainnya. Seperti clozapine, risperidone dan antipsikotik atipikal lainnya, olanzapine memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor 5-HT2A dibandingkan reseptor Dopamin D2. Seperti clozapine, ini menghambat depolarisasi neuron dopaminergik kelompok A10, tapi tidak pada kelompok A9. Katalepsi dan distonia pada hewan percobaan hanya menyebabkan dosis tinggi obat.

Karena sifat farmakologisnya, olanzapine, bahkan bila digunakan dalam dosis tinggi, jauh lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan efek samping ekstrapiramidal daripada neuroleptik biasa. Selain itu, olanzapine hampir tidak berpengaruh pada kadar prolaktin dalam darah dan, tampaknya, tidak menyebabkan efek samping dari sistem kardiovaskular, termasuk takikardia. Namun, olanzapine dapat menyebabkan mengantuk, pusing, mulut kering, konstipasi, penambahan berat badan sedang.

Dalam kasus overdosis, efek sedatif, tindakan kolinergik toksik (termasuk takikardia dan delirium), kejang epilepsi, hipotensi arterial, gangguan ekstrapiramidal dimungkinkan. Sampai saat ini, data yang tidak mencukupi untuk menilai risiko kematian akibat overdosis.

Pengobatan dengan coutnapine 

Quetiapine secara lemah menghambat reseptor dopamin D1 dan D2, serta reseptor serotonin 5-HT2a dan 5-HT1c, namun afinitasnya untuk reseptor 5-HT2a lebih tinggi daripada reseptor Dopamin D2. Selain itu, ia mampu memblokir reseptor alfa dan alpha2-adrenergik, namun tidak menunjukkan sifat antikolinergik. Quetiapine tidak menyebabkan aktivasi c-fos di striatum dorsal dan dalam dosis terapeutik tidak menyebabkan katalepsi dan distonia pada hewan percobaan. Dengan latar belakang mengkonsumsi quetiapine, tidak ada kelainan ekstrapiramidal yang signifikan, termasuk akathisia. Tapi bisa menyebabkan kantuk, sakit kepala, kenaikan transien pada kadar transaminase hati, kenaikan berat badan. Quetiapine tidak menyebabkan peningkatan kadar prolaktin dalam plasma.

Pengobatan dengan ziprasidone

Ziprasidone memiliki profil farmakologis yang unik. Sebagai antagonis kuat reseptor 5-HT2a dan dopamin D2, ziprasidone juga merupakan penghambat aktif reuptake serotonin dan norepinephrine. Meskipun ziprasidone menghambat depolarisasi tidak hanya pada A9-, tetapi pada neuron A10-dopaminergik, pada hewan percobaan ia hanya mampu menghasilkan katalepsi dalam dosis besar. Dengan latar belakang ziprasidone, tidak ada efek samping ekstrapiramidal.

Saat ini, pada tahap awal pembangunan masih sejumlah antipsikotik baru. Obat generasi berikutnya mungkin memiliki mekanisme tindakan yang berbeda (misalnya, mereka adalah agonis parsial dari situs glisin kompleks reseptor NMDA) dan akan dapat mempengaruhi berbagai manifestasi skizofrenia, termasuk gejala negatif.

Pengobatan episode psikotik pertama

Pada episode psikotik pertama, dan juga dalam kasus ketika pengobatan tidak menghabiskan lebih dari 1 tahun terapi, sangat bijaksana untuk memulai dengan neuroleptik generasi baru. Sampai saat ini, obat pilihan termasuk risperidone, olanzapine, quetiapine dan sertindole. Risperidone dianjurkan untuk mengangkat dosis 1-4 mg sekali sehari (sebelum tidur), dosis maksimal adalah 6 mg / hari. Pengobatan dengan olanzapine harus dimulai dengan dosis 10 mg sekali sehari (sebelum tidur), jika perlu, meningkat menjadi 20-25 mg / hari dalam seminggu. Sertindole awalnya diresepkan dalam dosis 12 mg sekali sehari, kemudian meningkat menjadi 20-24 mg (seluruh dosis hanya diambil satu kali sebelum tidur). Pengobatan dengan quetiapine dimulai dengan dosis 75 mg, kemudian meningkat menjadi 150-300 mg 2 kali sehari (dosis harian 300-600 mg / hari).

Tahap awal pengobatan berlangsung tiga minggu. Dengan respon yang baik terhadap pengobatan dan jika tidak ada komplikasi, minum obat pada dosis efektif terus selama 6-12 bulan. Pada titik ini, kebutuhan terapi antipsikotik lebih lanjut harus dinilai. Selama waktu ini dalam kasus yang baru muncul adalah mungkin untuk mengklarifikasi diagnosis. Dalam menjalani skizofrenia kronis, kemungkinan terapi perawatan jangka panjang akan dibutuhkan.

Jika sebelumnya neuroleptik tipikal diresepkan pada pasien, yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik, maka obat tersebut harus dilanjutkan. Dari antipsikotik khas, paling sering menggunakan haloperidol (5-15 mg / hari) dan fluphenazine (4-15 mg / hari), yang dalam dosis ini, secara umum, tidak menyebabkan efek samping yang serius. Pasien yang sebelumnya dibantu oleh obat-obatan dengan efek antipsikotik yang lebih lemah (misalnya, perphenazine atau chlorpromazine), Anda dapat menugaskan kembali pengobatan yang sama ini. Karena tingginya risiko efek samping ekstrapiramidal, neuroleptik khas saat ini tidak dianggap sebagai obat pilihan pertama pada pasien dengan skizofrenia yang baru didiagnosis.

Pengobatan agitasi dan insomnia

Seringkali segera setelah dirawat di rumah sakit, pasien dicatat karena kegembiraan dan permusuhan. Biasanya eksitasi bisa rileks dengan menempatkan pasien di lingkungan yang tenang dan terkendali. Selain menenangkan pasien, lorazepam (0,5-2 mg) dengan tindakan anxiolytic dan hypnotic dapat diresepkan. Lorazepam biasanya digunakan untuk waktu yang singkat, diperlukan untuk normalisasi perilaku pasien. Sebagian besar pasien merespon dengan baik pada situasi yang tenang dan terukur, kebutuhan akan lorazepam dipertahankan hanya selama 1-2 hari. Jika benzodiazepin short-acting dikontraindikasikan, antipsikotik digunakan untuk menekan kegembiraan dalam dosis yang relatif tinggi - misalnya, haloperidol (1-5 mg atau 1-2 mg intramuskular) atau droperidol (1-2 mg intramuskular). Obat ini harus disebut sebagai obat cadangan karena kemungkinan berkembangnya penyakit ekstrapiramidal, termasuk distonia. Droperidol harus diberikan hanya jika ada kondisi untuk koreksi darurat kemungkinan disfungsi kardiovaskular, karena obat ini, walaupun jarang, dapat menyebabkan keruntuhan yang mengancam jiwa. Sama seperti lorazepam, obat ini diresepkan untuk jangka waktu terbatas (1-2 hari pertama rawat inap).

Komplikasi kedua episode psikotik akut, yang sering membutuhkan koreksi, adalah gangguan tidur. Obat pilihan dalam kasus ini adalah benzodiazepin (misalnya lorazepam). Jika dikontraindikasikan, diphenylhydramine atau chloral hydrate dapat digunakan sebagai hipnosis. Penggunaan pil tidur juga harus dibatasi pada waktunya, seperti dalam 1-2 minggu setelah onset episode psikotik akut, tidur biasanya normal.

Pengobatan gangguan ekstrapiramidal

Kelainan ekstrapiramidal adalah salah satu komplikasi terapi neuroleptik yang paling serius. Mereka dapat diwakili oleh gejala parkinson, akathisia dan dystonia, muncul dengan cepat atau bertahap. Dengan penggunaan neuroleptik generasi baru, kemungkinan pengembangan parkinsonisme obat diminimalkan. Namun, hanya clozapine, menjadi antipsikotik yang efektif, hampir tidak pernah menyebabkan parkinsonisme. Kendati demikian, karena bahaya agranulositosis, maka tidak disarankan menggunakannya sebagai obat pilihan pertama. Antipsikotik atipikal lainnya (risperidone, olanzapine, sertindole dan quetiapine), walaupun cenderung menyebabkan gangguan ekstrapiramidal daripada neuroleptik biasa, masih dapat menyebabkan parkinsonisme, terutama pada dosis tinggi. Oleh karena itu, bila menggunakan obat ini, penting untuk tidak melebihi dosis yang biasanya dianjurkan dan secara teratur memantau kondisi pasien.

Salah satu keuntungan paling penting dari neuroleptik atipikal adalah bahwa gejala parkinsonisme obat dapat dihilangkan dengan menurunkan dosis obat tanpa mengorbankan efek antipsikotik. Jika gejala tumbuh Parkinson secara signifikan membatasi aktivitas vital pasien, maka untuk koreksi mereka harus ditunjuk obat antiparkinson berkecepatan tinggi, misalnya diphenhydramine atau benzotropin. Penggunaannya juga mengurangi kemungkinan reaksi dystonic akut. Meskipun demikian, metode utama untuk memperbaiki gejala parkinsonisme pada pasien yang menggunakan neuroleptik atipikal adalah mengurangi dosis obat, dan obat antiparkinson hanya diberikan untuk waktu yang terbatas.

Parkinsonisme, yang berkembang dengan latar belakang mengambil neuroleptik khas, biasanya lebih terasa dan terus-menerus. Dalam kasus ini, metode utama koreksi juga merupakan penurunan dosis neuroleptik, yang dalam banyak kasus membawa efek yang diperlukan. Obat antiparkinsonian mungkin berguna, tapi jika memungkinkan, obat ini hanya boleh digunakan dalam situasi akut. Jika parkinsonisme atau efek samping ekstrapiramidal lainnya berkembang dengan latar belakang pemberian neuroleptik jangka panjang dan tidak berkurang dengan penurunan dosisnya, maka perlu beralih ke neuroleptik atipikal. Jika parkinsonisme persisten berkembang dalam pengobatan neuroleptik atipikal, maka Anda harus beralih untuk minum obat lain dari kelompok yang sama. Jika tindakan ini terbukti tidak efektif, maka Anda bisa menunjuk clozapine.

Pengobatan akathisia

Akathisia dapat dikombinasikan dengan sindrom ekstrapiramidal lainnya. Akathisia disebabkan oleh neuroleptik atipikal dan khas. Koreksi komplikasi ini dilakukan dengan menurunkan dosis neuroleptik dan penunjukan beta-blocker tambahan. Dalam beberapa kasus, perlu mengubah obat itu menjadi neuroleptik dari kelas lain. Clozapine dapat mengurangi akathisia, tahan terhadap metode pengobatan lainnya.

Pengobatan suportif skizofrenia

Setelah regresi gejala dan stabilisasi kondisi pasien, terapi pemeliharaan jangka panjang dilakukan untuk mencegah intensifikasi gejala atau perkembangan eksaserbasi baru. Pengobatan pada tahap ini biasanya dilakukan secara rawat jalan, jadi penting untuk meminimalkan efek samping dan mendapatkan rekomendasi tindak lanjut rekomendasi pengobatan yang akurat. Dalam tahap pengobatan ini, aspek kualitas hidup dan keefektifan ekonomi pengobatan mendapatkan signifikansi khusus. Mencapai tujuan ini hanya mungkin jika rehabilitasi psikososial efektif, dikombinasikan dengan farmakoterapi.

Terapi antipsikotik jangka panjang telah lama dikenal sebagai pendekatan yang paling optimal untuk pengobatan kebanyakan pasien skizofrenia. Studi terkontrol menunjukkan bahwa dengan penggunaan neuroleptik, eksaserbasi berkembang tiga kali lebih jarang daripada dengan plasebo. Selama bertahun-tahun, dosis tinggi antipsikotik (setara dengan 600-1200 mg klorpromazin) digunakan untuk terapi pemeliharaan. Dengan latar belakang pendekatan ini, tingkat kambuh dan re-hospitalisasi pada 60-80an dari abad terakhir menurun, namun tetap sangat signifikan. Keefektifan pengobatan diupayakan diperbaiki dengan resep dosis tinggi. Namun, penelitian terkontrol menunjukkan kurangnya keunggulan taktik ini. Selain itu, pengangkatan dosis tinggi meningkatkan frekuensi tardive dyskinesia, dan kemauan pasien untuk bekerja sama (compliance) berkurang.

Untuk memperbaiki kepatuhan, persiapan depot jangka panjang fluphenazine dan haloperidol diproduksi dimana zat aktif tersebut dikaitkan dengan lipid decanoate. Obat-obatan diberikan secara intramuskular. Satu suntikan memberikan tingkat obat yang stabil dalam darah selama 4 minggu. Dalam uji klinis, persiapan depot memberikan tingkat pencegahan kambuhan yang lebih tinggi daripada agen oral (Davis et al., 1993). Dalam hal ini, banyak ahli percaya bahwa persiapan depot tidak banyak digunakan di AS.

Ditemukan bahwa jika dosis neuroleptik melebihi nilai setara dengan 375 mg klorpromazin, maka efektivitas terapi pemeliharaan tidak meningkat. Pada sekitar setengah pasien, dosis efektif minimum setara dengan sekitar 50-150 mg klorpromazin. Menurut rekomendasi saat ini, dosis pemeliharaan standar harus setara dengan 300-600 mg klorpromazin.

Dalam dekade terakhir, berbagai metode telah mencoba mengubah rasio terapi risik untuk manfaat terapi dengan cara yang lebih baik. Ternyata dengan pengurangan dosis pemeliharaan yang signifikan, Anda dapat mengurangi risiko efek samping, memperbaiki kepatuhan dan pada saat yang sama mempertahankan efek terapeutik pada kebanyakan parameter. Hasil penelitian ini menimbulkan minat yang meluas dan menyebabkan perubahan dalam praktik pengobatan. Dengan pemberian antipsikotik yang berkepanjangan dengan dosis 10% dari standar, frekuensi eksaserbasi meningkat, namun tingkat adaptasi sosial pada pasien lebih tinggi, dan risiko efek samping lebih rendah. Bila dosisnya 20% dari standar, frekuensi eksaserbasi juga lebih tinggi, namun jumlahnya kurang jelas. Dan eksaserbasi ini bisa diobati dengan rawat jalan, selain itu menunjuk obat di dalamnya. Pada saat bersamaan, manifestasi penyakit lainnya, termasuk gejala negatif, juga menurun.

Hasil serupa didapat pada kasus ketika pasien tidak menjalani perawatan perawatan dan hanya dengan gejala awal kambuh mulai terapi antipsikotik intensif. Namun, skema ini terbukti lebih memberatkan bagi pasien dan psikiater, dan hasilnya pada umumnya sama meyakinkannya dengan terapi perawatan dengan dosis kecil. Dalam satu penelitian, yang secara langsung membandingkan keefektifan terapi pemeliharaan dengan dosis dan terapi standar dan dosis rendah hanya jika gejala muncul, ditunjukkan bahwa dengan dosis rendah konstan, dosis total obat (selama masa studi) kurang, dan frekuensi kambuhan gejala psikotik lebih rendah. , daripada saat mengobati hanya eksaserbasi. Namun, kedua rejimen ini mengurangi dampak antipsikotik pada pasien dan tingkat keparahan gejala negatif dibandingkan dengan terapi pemeliharaan dengan dosis standar. Namun demikian, pada akhir periode studi dua tahun, frekuensi eksaserbasi dalam kelompok dengan pendekatan alternatif lebih tinggi daripada pasien yang menjalani terapi pemeliharaan dengan dosis standar, namun tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat keparahan simtomatologi psikotik.

Data di atas memungkinkan kami merumuskan rekomendasi berikut.

1. Bagi sebagian besar pasien, terapi pemeliharaan jangka panjang dengan dosis antipsikotik konstan optimal.
2. Dosis neuroleptik khas harus secara signifikan lebih rendah daripada yang diminum sebelumnya (600-1000 mg chlorpromazine). Saat ini, dosis 200-400 mg diterima, dan pada banyak pasien dosis 150-300 mg (setara dengan chlorpromazine) efektif.
3. Persiapan depot memperbaiki kepatuhan pasien yang menyetujui jenis pengobatan ini. Pengalaman terapi pemeliharaan dengan dosis rendah diperoleh dengan menggunakan sediaan depot. Dengan kemungkinan pengamatan pasien secara teratur, 12,5 mg fluphenazine decanoate diberikan setiap 2-3 minggu sekali, dan 25-50 mg haloperidol decanoate - setiap 4 minggu sekali, resperidone (const), 25-75 mg - setiap 2 minggu sekali. . Dosis ini memberikan efek yang diperlukan pada kebanyakan pasien. Dengan eksaserbasi psikosis periodik, resep tambahan antipsikotik selama beberapa minggu adalah mungkin.
4. Pada pasien yang menolak pemberian antipsikotik jangka panjang, serta remisi yang berkepanjangan setelah episode psikotik tunggal, terapi dilakukan hanya dengan eksaserbasi.
5. Efek samping yang persisten merupakan indikasi pengurangan dosis.
6. Munculnya gejala awal tardive dyskinesia adalah indikasi untuk penghapusan terapi pemeliharaan (dengan dimulainya kembali pengobatan neuroleptik hanya dengan eksaserbasi psikosis), penurunan dosis neuroleptik atau penggantiannya dengan clozapine secara signifikan.

Rekomendasi ini dapat direvisi setelah hasil studi terapi suportif dengan neuroleptik generasi baru muncul. Sudah ada bukti kemanjuran clozapine yang lebih tinggi dalam mencegah eksaserbasi pada pasien kronis yang resisten terhadap neuroleptik khas. Risiko relatif efek samping ekstrapiramidal memungkinkan pasien untuk lebih baik mengikuti rekomendasi dari dokter, dan ini akan meningkatkan efektivitas pengobatan. Namun, sehubungan dengan neuroleptik generasi baru, tidak jelas apakah pengurangan dosis mereka memungkinkan mereka untuk mengoptimalkan rasio efektivitas risiko. Di sisi lain, penting untuk membandingkan hasil terapi pemeliharaan dengan antipsikotik atipikal dan dosis neuroleptik tipikal yang rendah. Pengobatan dengan risperidone dengan dosis 4 mg / hari akan memiliki keuntungan yang tidak diragukan atas pengangkatan haloperidol pada dosis 15-20 mg / hari. Namun tetap tidak jelas apakah keuntungan ini akan bertahan jika perbandingan dibuat dengan haloperidol pada dosis 4-6 mg / hari atau fluphenazine decanoate pada dosis 12,5 mg setiap tiga minggu sekali. Pilihan obat, tentu saja, muncul dan rasio biaya dan efektivitas.

Ketahanan terhadap pengobatan skizofrenia

Efek pengobatan parsial atau tidak memadai adalah salah satu masalah yang paling sulit dari farmakoterapi skizofrenia. Di masa lalu, untuk mengatasi resistensi terhadap pengobatan, dosisnya bervariasi atau agen tambahan seperti garam litium, antikonvulsan atau benzodiazepin diresepkan. Dengan munculnya clozapine, generasi baru antipsikotik mulai digunakan secara lebih luas dalam pengobatan pasien tersebut. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa antipsikotik atipikal lebih efektif atau lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan efek samping dibandingkan obat tradisional.

Dengan ketahanan terhadap terapi dipahami kelestarian gejala psikotik (persepsi terdistorsi tentang realitas dan disorganisasi perilaku) dan kelainan yang terkait, meski memiliki farmakoterapi yang memadai.

Antipsikotik tipikal

Khas neuroleptik untuk waktu yang lama tetap menjadi obat pilihan untuk pengobatan skizofrenia. Dengan efektivitas mereka, mereka dianggap setara. Hanya satu dari lebih 100 studi komparatif yang menemukan perbedaan efikasi. Dalam penelitian terkontrol, kurang dari 5% pasien yang resisten terhadap salah satu antipsikotik khas berhasil menggantinya dengan obat tradisional lainnya. Pilihan obat ini terutama dipandu oleh keinginan untuk mengurangi risiko efek samping dan untuk dapat bervariasi dosisnya. Alat-grade tinggi kakgaloperidoli seperti fluphenazine, lebih mungkin menyebabkan efek samping ekstrapiramidal, tapi cenderung menyebabkan mengantuk dan hipotensi ortostatik daripada rendah potensi agen seperti klorpromazin dan thioridazine. Haloperidol dan fluphenazine adalah satu-satunya neuroleptik yang ada dalam bentuk preparat depot untuk pemberian parenteral. Mereka memungkinkan untuk memperbaiki kepatuhan dan terkadang - untuk mendapatkan efek yang lebih nyata.

Pilihan antipsikotik untuk pasien tertentu tergantung pada efektivitas dan tolerabilitas obat yang diresepkan kepadanya sebelumnya. Dengan tidak adanya perbaikan klinis setelah tiga minggu pengobatan, perlu untuk memeriksa apakah pasien harus mengikuti rejimen pengobatan yang ditentukan dengan mengukur tingkat obat dalam darah. Jika pasien dengan sungguh-sungguh mengambil obat tersebut, maka jika tidak ada perbaikan nyata setelah 4-8 minggu sebaiknya dipikirkan untuk mengubah obat tersebut.

Atypical neroleptiki

Dengan ketidakefektifan neuroleptik khas, obat pilihan adalah antipsikotik atipikal. Dari kelompok ini, empat obat paling banyak digunakan: clozapine, risperidone, olanzapine dan quetiapine.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Clozapine

Dianjurkan untuk digunakan bila, dengan bantuan neuroleptik khas, tidak mungkin untuk mencapai efek yang diinginkan, baik karena rendahnya efektivitas obat, atau karena efek samping yang parah. Clozapine tetap menjadi satu-satunya obat yang kemampuannya mengatasi resistensi terhadap pengobatan skizofrenia, yang ditetapkan sesuai kriteria ketat, terbukti terbukti.

Terlepas dari keefektifan klinis clozapine yang signifikan, tidak semua pasien menggunakannya untuk memperbaiki adaptasi sosial dan mengurangi biaya pemeliharaan pasien, terutama pada tahun pertama terapi. Bagian ini bisa dijelaskan oleh fakta bahwa clozapine biasanya diresepkan untuk pasien yang sulit diobati dan menghabiskan waktu lama di rumah sakit jiwa. Selain itu, digunakan oleh lingkaran terbatas psikiater yang terbiasa bekerja dengannya. Studi lain menunjukkan bahwa pengobatan berkepanjangan dengan clozapine efektif biaya dalam hal efektivitas biaya.

Strategi optimal untuk penerapan clozapine adalah peningkatan bertahap dalam dosis. Efeknya bisa diharapkan saat mengonsumsi obat pada dosis 200-600 mg / hari. Hanya dengan tolerabilitas dosis obat yang baik dapat ditingkatkan di atas 600 mg / hari. Hal ini tidak dianjurkan untuk meningkatkan dosis clozapine dengan munculnya kedutan myoclonic, yang dapat berfungsi sebagai prekursor serangan epilepsi. Pada pasien yang merespons clozapine, perbaikan biasanya terjadi dalam 8 minggu setelah mencapai dosis optimal.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidone

Risperidone secara efektif menekan gejala positif skizofrenia. Selain itu, saat meresepkan obat dengan dosis hingga 6 mg / hari, risiko pengembangan penyakit ekstrapiramidal tidak lebih tinggi daripada plasebo. Namun, dalam dosis 10 mg / hari atau lebih, obat tersebut menyebabkan gangguan ekstrapiramidal, dan efek samping ini bergantung pada dosis. Dengan demikian, risperidone dosis rendah dan tinggi dapat memiliki efek klinis yang berbeda. Tidak ada bukti bahwa risperidone dosis tinggi (8 mg / hari atau lebih) lebih efektif, sehingga bagi kebanyakan pasien, dosis 2 sampai 6 mg / hari dianggap optimal.

Meskipun ada bukti bahwa risperidone lebih efektif daripada haloperidol, pertanyaannya tetap ada apakah ia memiliki kelebihan dibandingkan neuroleptik tipikal dalam resistensi skizofrenia terhadap pengobatan yang ditetapkan sesuai kriteria yang jelas. Meskipun ada laporan kasus di mana risperidone memperbaiki kondisi pasien yang sebelumnya tidak merespon dengan baik terhadap pengobatan, penelitian ini terbuka atau retrospektif dan tidak dipantau.

Dalam salah satu penelitian tersebut ditunjukkan bahwa dalam pengobatan pasien kronis risperidone tidak inferior dalam efektivitas terhadap clozapine. Namun, dalam penelitian ini, pasien tidak dibagi berdasarkan resistensi terhadap terapi, terlebih lagi, penelitian ini tidak cukup luas untuk membandingkan keefektifan dua obat dengan benar.

Hal ini membuktikan bahwa risperidone tidak efektif pada pasien yang resisten terhadap clozapine. Namun ada laporan kemampuannya untuk meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi durasi rawat inap pada pasien yang resisten terhadap terapi. Karena risperidone jauh lebih aman daripada clozapine dan lebih dapat ditoleransi daripada antipsikotik biasa, pasien yang resisten dianjurkan untuk meresepkan risperidone sebelum beralih ke clozapine.

Olanzapine

Dekat dengan clozapine untuk tindakan farmakologis dan efektif dalam skizofrenia, dapat di amati dengan neuroleptik. Ini jarang menyebabkan gangguan ekstrapiramidal daripada neuroleptik biasa, dan akathisia saat diobati dengan obat terjadi pada frekuensi yang sama seperti plasebo. Dalam uji coba klinis terbuka, olanzapine efektif pada proporsi pasien yang tahan terhadap terapi antipsikotik. Namun, dalam studi double blind, hasil ini tidak dapat dikonfirmasi; hanya ada sedikit penurunan tingkat kecemasan dan depresi. Dalam dosis yang paling efektif (15-25 mg / hari), olanzapine secara signifikan lebih baik ditoleransi daripada klorpromazin. Olanzapine dapat diberikan kepada pasien yang resisten terhadap neuroleptik khas, namun tidak mungkin secara signifikan memperbaiki status pasien yang resistan terhadap risperidone.

Keryanin

Memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk serotonin (5-HT1A) dibandingkan reseptor dopamin. Ini adalah antipsikotik dengan aktivitas yang relatif rendah. Efek terbesar adalah pada dosis 300-450 mg / hari, seperti clozapine. Obat ini lebih aman daripada neuroleptik biasa, dan kemungkinan berkembangnya gangguan ekstrapiramidal (termasuk akathisia) bila digunakan tidak lebih tinggi daripada plasebo.

Dalam kasus Vvedepin, pasien yang resisten terhadap terapi, poin berikut harus diingat.

1. Ketahanan terhadap terapi ditentukan oleh adanya gangguan psikotik yang terus-menerus atau manifestasi psikopatologis sulit dikendalikan lainnya.
2. Ketahanan terhadap terapi adalah spektrum kondisi, dan pasien yang benar-benar tahan (refraktori) terhadap pengobatan merupakan bagian terberat dari spektrum ini.
3. Clozapine adalah obat antipsikotik yang paling efektif pada pasien yang resisten terhadap terapi.
4. Meskipun neuroleptik generasi baru lebih aman daripada clozapine dan antipsikotik khas, efektivitasnya pada pasien yang resistan terhadap pengobatan tidak ditentukan secara definitif.

Pengobatan skizofrenia dengan metode alternatif

Jika pengobatan tradisional skizofrenia belum berhasil, pengobatan tradisional harus ditangani dengan terapi alternatif. Ini termasuk obat bantu, reserpin dan terapi electroconvulsive (ECT). Karena keefektifan metode ini tidak dapat dianggap terbukti, hanya bisa digunakan dalam situasi tertentu.

Persiapan litium

Penambahan sediaan lithium memungkinkan beberapa pasien skizofrenia untuk mengatasi resistensi terhadap pengobatan. Untuk menilai keefektifan litium, uji coba 4 minggu sudah cukup. Meski lithium lebih efektif pada pasien dengan gangguan afektif, tujuannya juga memberi hasil positif pada kategori pasien lainnya. Menurut beberapa laporan, lithium mengurangi permusuhan pada pasien yang resisten dan dapat sangat berguna dalam stimulasi.

Meskipun penelitian tentang efektivitas litium (sebagai obat tambahan) pada pasien dengan skizofrenia resisten telah menghasilkan hasil yang positif, namun dilakukan pada kelompok kecil pasien. Karena itu, keefektifan litium tidak bisa dibuktikan. Hati-hati menggunakan kombinasi lithium dengan neuroleptik atau clozapine yang khas karena risiko delirium dan ensefalopati.

Antikonvulsan

Asam carbamazepine dan valproic efektif dalam gangguan afektif bipolar dengan manifestasi psikotik. Namun, mereka sering digunakan sebagai bantuan dalam skizofrenia. Beberapa penelitian terkontrol telah menunjukkan kemanjuran carbamazepin yang tidak diragukan sebagai adjuvant pada pasien skizofrenia, namun sejumlah kecil pasien telah disertakan dalam penelitian ini. Perubahan positif, secara umum, adalah area moderat dan lebih memprihatinkan seperti perilaku dan kemampuan beradaptasi sosial. Carbamazepin tidak dapat berfungsi sebagai alternatif neuroleptik, karena tidak dapat mencegah kambuhnya skizofrenia.

Carbamazepine harus digunakan dengan hati-hati, karena dapat menyebabkan disorientasi, ataksia dan agranulositosis. Selain itu, karbamazepin mampu mengurangi konsentrasi haloperidol dalam darah sekitar 50%. Mengingat bahaya hepatitis toksik, perawatan harus diberikan saat mengelola asam valproik.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepin

Ada beberapa laporan penggunaan benzodiazepin sebagai adjuvant pada skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan. Hasil yang tidak merata diperoleh: dalam beberapa penelitian dengan kontrol buta ganda, efek positif benzodiazepin ditunjukkan, di lain pihak penggunaannya tidak efektif. Karena pasien dengan skizofrenia sering memiliki iritabilitas dan kecemasan, tidak mengherankan bahwa mereka sering diberi resep benzodnazepin. Tapi hati-hati harus dilakukan dalam meresepkan obat-obatan ini, karena penggunaannya dapat menyebabkan kantuk, kelelahan, ataksia, ketergantungan obat, kelainan perilaku yang permanen. Selain itu, benzodnazepin dapat mempotensiasi efek toksik clozapine. Anxiolitik pada skizofrenia digunakan terutama untuk menghentikan eksitasi atau pengobatan gejala prodromal (gejala kambuh dini) pada pasien yang menolak minum antipsikotik.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresan

Pada banyak pasien dengan skizofrenia selama episode akut, ada manifestasi depresi, dan pada fase kronis mereka sering mengalami demoralisasi. Neuroleptik bisa memperparah gejala depresi. Di masa lalu, antidepresan jarang digunakan pada skizofrenia, karena takut bisa memicu penyakit psikosis. Kemungkinan ini, tampaknya, tidak signifikan. Secara umum, efektivitas antidepresan pada kebanyakan pasien dengan skizofrenia sangat moderat, mereka tidak menghilangkan keadaan demoralisasi. Namun demikian, pasien dengan depresi persisten atau episode depresi yang timbul secara terpisah dari gangguan psikotik harus diberikan antidepresan dalam dosis efektif terendah. Ada bukti kemampuan clozapine untuk secara positif mempengaruhi suasana hati yang tertekan dan mengurangi risiko bunuh diri.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Pengobatan lain untuk skizofrenia

Meskipun beberapa penelitian yang dilakukan di tahun-tahun sebelumnya telah menunjukkan efek positif beta-blocker dan reserpin pada skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan, percobaan terkontrol obat-obatan ini menggunakan kriteria diagnostik modern belum dilakukan. Dengan demikian, praktis tidak ada bukti efektivitas terapi jangka panjang dengan setidaknya satu dari obat ini.

Uji coba terkontrol ECT pada skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan juga belum dilakukan. Sebelum diperkenalkannya clozapine, beberapa penelitian tentang ECT telah dilakukan, yang menunjukkan bahwa hal itu dapat efektif pada pasien yang resisten terhadap terapi obat, walaupun efek ini lebih terasa pada pasien dengan sedikit resep penyakit ini. Dua penelitian terbuka menunjukkan bahwa ECT dapat memiliki efek positif pada pasien yang resisten terhadap kllozapine. Namun, stabilitas hasil yang diperoleh dan efektivitas ECT jangka panjang tidak dilaporkan.

Untuk meningkatkan efektivitas farmakoterapi antipsikotik, prinsip berikut harus diikuti.

1. Definisi yang tepat dari target terapeutik - gejala, koreksi yang akan diarahkan pada pengobatan. Neuroleptik lebih efektif dalam mengobati gejala skizofrenia yang positif, termasuk halusinasi, delusi, gangguan berpikir dan perilaku yang tidak memadai. Obat generasi baru juga dapat mempengaruhi gejala negatif, seperti isolasi sosial, isolasi dan penodaan pengaruh, terutama jika disebabkan oleh neuroleptik yang khas. Clozapine sangat efektif dalam pengobatan pasien agresif dengan psikosis yang bermusuhan. Pilihan target terapeutik memungkinkan untuk lebih jelas mengevaluasi keefektifan obat tersebut.
2. Evaluasi keefektifan antipsikotik hanya mungkin dilakukan setelah pengangkatannya dalam dosis optimal untuk waktu yang cukup lama. Aturan ini sangat penting untuk mematuhi inklusi rejimen pengobatan obat tambahan. Jika tidak, ke depan, mungkin ada kesulitan yang tidak dapat diatasi dalam pemilihan terapi optimal. Antipsikotik tipikal sering diresepkan pada dosis yang terlalu tinggi, yang secara negatif mempengaruhi keefektifan pengobatan (bahkan dengan psikosis akut) karena efek samping dan kepatuhan pasien yang rendah.
3. Perlu diingat bahwa alasan penolakan terhadap pengobatan mungkin adalah toleransi obat yang buruk, tidak sesuai dengan skema pengobatan (ketidakpatuhan). Dukungan sosial yang tidak memadai atau kurangnya perawatan psikososial dapat menciptakan penampilan ketahanan terhadap pengobatan. Oleh karena itu, sebelum mengenali obat tertentu tidak efektif, Anda harus mengecualikan faktor-faktor ini. Meskipun untuk sebagian besar antipsikotik, kisaran dosis terapeutik tidak tepat, mengukur konsentrasi obat dalam darah dapat membantu, karena membantu untuk memeriksa apakah pasien secara teratur mengkonsumsi obat tersebut.
4. Hal ini diperlukan untuk secara akurat menilai efektivitas monoterapi dengan satu atau obat lain sebelum melanjutkan ke kombinasi obat-obatan. Dokter sering mencoba (kadang-kadang di bawah tekanan eksternal) untuk mengambil perawatan semacam itu, yang dengan cepat akan menyelamatkan pasien dari semua manifestasi psikopatologisnya. Tapi perlu diingat bahwa kemampuan untuk meningkatkan efektivitas terapi neuroleptik belum terbukti untuk alat bantu apapun. Permusuhan, mudah tersinggung, insomnia, isolasi bisa menjadi konsekuensi psikosis dan bisa mundur hanya dengan latar belakang terapi antipsikotik yang berhasil.
5. Pilihan obat ini dilakukan dengan mempertimbangkan risiko efek samping ekstrapiramidal. Neuroleptik generasi baru efektif dalam dosis yang tidak menyebabkan komplikasi ekstrapiramidal pada kebanyakan pasien. Hal ini untuk menghindari efek samping yang terus-menerus, yang menjadi alasan rendahnya efektivitas pengobatan.
6. Penting untuk mempertahankan sikap terapeutik yang positif. Setiap tahun, pilihan antipsikotik semakin meluas. Hal ini diperlukan untuk mendukung pasien dengan keyakinan bahwa bahkan dengan penyakit jiwa yang paling parah sekalipun, pengobatan yang efektif akan ditemukan.
7. Ini harus memberi perhatian maksimal pada faktor sosio-psikologis, melindungi pasien dari stres, berkontribusi terhadap pemahaman yang memadai tentang penyakit dan sifat keluarganya dari penyakit ini - ini secara signifikan meningkatkan keefektifan pengobatan.

Antipsikotik atipikal memiliki mekanisme tindakan yang berbeda dengan obat tipikal, jadi dokter harus memanfaatkan efek spesial dari kelompok obat yang berbeda, mencoba membantu pasien yang resisten terhadap terapi. Sampai saat ini, clozapine - satu-satunya obat yang dapat mengatasi resistensi terapeutik. Tentukan keefektifan obat generasi baru lainnya dalam pengobatan skizofrenia, yang resisten terhadap terapi, harus dalam penelitian yang terencana dengan kontrol double blind dan penerapan kriteria yang jelas untuk memilih pasien.

Penghapusan gejala negatif skizofrenia

Meskipun dalam kebanyakan kasus resistensi terapeutik, penekanannya adalah pada persistensi gejala positif, pentingnya masalah yang terkait dengan gejala negatif persisten semakin dikenal. Dalam studi dengan kontrol double blind, clozapine dan antipsikotik generasi baru lainnya (risperidone, olanzapine, quetiapine) telah terbukti bekerja lebih efektif pada gejala negatif daripada neuroleptik biasa. Namun tetap tidak jelas apakah obat ini secara langsung mempengaruhi gejala negatif primer skizofrenia, atau apakah efek ini disebabkan oleh melemahnya gejala lainnya.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Pengobatan Kondisi Komorbid

Depresi

Banyak pasien dengan skizofrenia, yang dirawat dengan neuroleptik khas, mengalami gejala depresi yang terus-menerus setelah keluar dari eksaserbasi. Dalam kasus ini, Anda perlu mencoba mengidentifikasi efek samping ekstrapiramidal pasien, menilai tingkat keparahan gejala negatif dan keefektifan pengobatan. Jika penyebab depresi ini dikecualikan, maka diagnosis "depresi postpsikotik" dan resep antidepresan. Obat pilihan dalam kasus ini adalah inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), karena, tidak seperti antidepresan trisiklik, mereka tidak memiliki tindakan kolinolitik, yang dapat mempersulit pemulihan dan perawatan pasien. Selain itu, dengan overdosis SSRI, risiko kematian lebih rendah daripada antidepresan tradisional.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Kecanduan

Banyak penderita skizofrenia jangka panjang atau psikosis seperti skizofrenia mengalami kecanduan. Pasien ini perlu dikenali dan diobati secara tepat waktu. Banyak dari mereka memiliki program "12 langkah" yang efektif. Penting untuk menggabungkannya dengan penggunaan antipsikotik, yang membantu menjaga remisi pada pasien. Karena penyalahgunaan zat meningkatkan risiko pengembangan tardive dyskinesia, pasien ini harus meresepkan antipsikotik atipikal bila memungkinkan.

[81], [82]

Psikogenik nolidipsi

Pasien dengan psikosis kronis sering menderita polidipsia psikogenik. Kelainan ini nampaknya muncul untuk kedua kalinya, karena kerusakan fungsi otak yang menekan rasa haus, dan seringkali tidak memberikan terapi perilaku. Psydipsia psikogenik adalah komplikasi yang berpotensi berbahaya, karena dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal dan jantung. Dalam kasus ini, obat pilihan adalah neuroleptik dengan tindakan kolinolitik minimal, misalnya risperidone atau sertindole. Dengan tidak adanya efek, pemberian clozapine, yang dapat berguna dalam polidipsia psikogenik kronis, dimungkinkan, mengurangi, di satu sisi, gejala psikotik, dan di sisi lain, konsumsi air.

Ketidakpatuhan dengan resep pasien dokter (ketidakmampuan pasien)

Pasien dengan skizofrenia jangka panjang dan psikosis seperti skizofrenia sulit mengikuti petunjuk dokter. Karena banyak dari mereka tidak mampu menilai kondisi mereka secara memadai, lama kelamaan mereka sering berhenti melakukan pertemuan dokter. Penyebab ketidakpatuhan terhadap resep adalah efek samping dan tidak adanya efek pengobatan yang jelas bagi pasien. Jika dicurigai pasien telah berhenti mematuhi rejimen pengobatan, perlu dilakukan pemeriksaan menyeluruh untuk mengungkapkan manifestasi genap dan penyakit parasetamidal yang minimal. Seringkali, gejala ini, yang tidak terlihat saat pemeriksaan, bisa sangat mengganggu pasien. Terapi aktif mereka secara signifikan meningkatkan kepatuhan. Untuk menghindari perkembangan gangguan ekstrapiramidal, koreksi dosis antipsikotik yang hati-hati mungkin diperlukan, yang memungkinkan melestarikan efek antipsikotik, namun meminimalkan efek sampingnya. Dari obat generasi baru, risiko komplikasi ekstrapiramidal paling sedikit, selain clozapine, adalah karakteristik sertindole dan quetiapine. Olanzapine dan risperidone dapat menyebabkan gangguan ekstrapiramidal (walaupun pada tingkat yang lebih rendah daripada neuroleptik biasa), yang memerlukan pemantauan secara teratur terhadap kondisi pasien. Secara khusus, kemungkinan pengembangan komplikasi ekstrapiramidal saat menggunakan risperidone menjadi signifikan jika dosisnya melebihi 8 mg / hari.

Jika pasien tidak mengikuti rekomendasinya, walaupun tidak adanya efek samping, dianjurkan untuk meresepkan depot obat. Saat ini, dua obat tersebut digunakan: haloperidol decanoate dan fluphenazine decanoate. Haloperidol decanoate diresepkan dalam dosis 25-100 mg intramuskular setiap 4 minggu sekali. Meskipun pengobatan kadang dimulai dengan dosis yang lebih tinggi, toleransi obat lebih tinggi jika dosisnya tidak melebihi 100 mg. Fluphenazine decanoate diresepkan dalam dosis 25-50 mg intramuskular setiap 3-4 minggu sekali. Saat menggunakan preparat depot, perlu hati-hati memeriksa pasien untuk gangguan ekstrapiramidal dan cobalah untuk menemukan dosis efektif minimum (Schooler, 1996).

Efek samping yang terus-menerus

Jika pasien mengembangkan bradykinesia yang persisten atau kekakuan otot, dosis neuroleptik nampaknya terlalu tinggi dan perlu dikurangi. Jika gejala ini menetap setelah pengurangan dosis, obat yang diminum oleh pasien harus diganti dengan neuroleptik pada kelas lain. Jika pasien diobati dengan neuroleptik yang khas, mereka merekomendasikan beralih ke salah satu obat atipikal. Bradykinesia dan kekakuan otot bisa mengalami kemunduran dalam beberapa bulan setelah penarikan neuroleptik yang khas, karena obat ini terus melepaskan perlahan dari "depot". Oleh karena itu, penting untuk menjelaskan kepada pasien bahwa setelah beralih ke obat baru, perbaikan hanya dapat diharapkan setelah beberapa minggu.

Begitu pula dengan akathisia persisten, Anda harus mencoba mengurangi dosis neuroleptik yang diminum, tapi sebelumnya - untuk mengetahui apakah tidak melebihi dosis efektif minimum. Jika akathisia tetap ada, penambahan propranolol atau beta-blocker lainnya bisa membantu. Terkadang masuk akal untuk beralih ke obat antipsikotik dari kelas lain, termasuk dari satu neuroleptik atipikal yang lain. Jika dan karenanya tidak memungkinkan untuk memperbaiki akathisia, disarankan untuk melakukan clozapine.

Pasien yang memakai antipsikotik sering mengalami masalah di bidang seksual, misalnya, mereka kekurangan pelumasan atau impotensi. Wanita mungkin mengalami amenore atau dismenore; pada pria, dan juga pada wanita, galaktorea, nyeri tekan dan pembengkakan kelenjar susu mungkin terjadi. Pengurangan ereksi dan gangguan pelumasan, hubungan seksual yang menyakitkan dapat dijelaskan dengan mengonsumsi obat dengan aktivitas antikolinergik berat - komplikasi ini dapat dilakukan dengan menurunkan dosis atau memberi resep obat dengan aktivitas kolinolitik minimal. Obat dengan sifat adrenoblok yang parah juga dapat menyebabkan gangguan pada area genital. Jadi, dilaporkan tentang pelanggaran ejakulasi di latar belakang pengobatan dengan thioridazin; Mungkin hal yang sama bisa disebabkan oleh neuroleptik lain. Dalam kasus tersebut, pengurangan dosis obat juga ditunjukkan, dan jika ukuran ini tidak efektif, obat tersebut akan berubah. Pembengkakan dan nyeri pada kelenjar susu, penyimpangan menstruasi dapat dikaitkan dengan peningkatan tingkat prolaktin, yang penyebabnya adalah penerimaan neuroleptik, yang secara efektif menghalangi reseptor dopamin. Komplikasi serupa diamati saat menggunakan antipsikotik khas, terutama obat berpotensi tinggi, dan saat mengkonsumsi risperidone. Meskipun dalam kasus ini, pengurangan dosis obat dapat membantu, seringkali ternyata perlu mengganti kelas obat yang berbeda.