Penyebab dan patogenesis polineuropati

Patogenesis sindrom polineuropati adalah masalah yang sangat kompleks. Mekanisme spesifik pengembangan kelainan polineuropatik dalam berbagai bentuk patologi tidak sepenuhnya dipahami. Kesulitan ini terutama terkait dengan variasi bentuk nosologis yang dapat menyebabkan kerusakan pada sistem saraf perifer; Dari bentuk-bentuk ini perlu dilakukan satu sama lain dengan mengecualikan semua yang lain. Kesulitannya juga perlu menentukan sejauh mana patologi ini berkontribusi pada perkembangan neuropati. Dari situ, untuk setiap penyakit perlu dilakukan mekanisme yang memungkinkan terbentuknya sindrom polineuropati.

Mekanisme reaksi sistem saraf perifer adalah dari beberapa jenis:

1. Degenerasi Wallerian (reaksi terhadap persimpangan saraf);
2. atrofi dan degenerasi akson;
3. demyelination segmental;
4. Lesi primer pada tubuh sel saraf. Tiga proses terakhir ditunjuk sebagai axonopathy, myelinopathy dan neuronopathy.

Kelahiran kembali Wallerian disebabkan oleh kerusakan mekanis. Di zona persarafan koper, kelumpuhan dan hilangnya sensasi segera timbul. Jauh dari lokasi kerusakan, terjadi degenerasi akson dan selubung mielin. Kualitas pemulihan tergantung pada tingkat kerusakan lemmosit (sel Schwann), kulit saraf dan jaringan lunak sekitarnya. Faktor lain dapat memainkan peran penting: iskemia fokal dan multifokal pada batang dapat menyebabkan degenerasi distal pada sebagian besar, jika aliran darah menurun tajam, yang diamati pada vaskulitis sistemik.

Myelinopathy berarti kerusakan pada selubung myelin dengan pelestarian akson. Manifestasi fungsionalitas demyelination yang paling signifikan adalah blokade konduktivitas. Demyelination dan remyelination dapat dilanjutkan dengan cepat dan sering dalam beberapa hari dan minggu menghasilkan pemulihan yang lengkap. Perkiraan untuk jenis ini lebih menguntungkan dan pemulihan lebih cepat.

Pada dasar aksonopati adalah gangguan metabolik pada neuron, yang menyebabkan peluruhan distal akson. Secara klinis, ini dimanifestasikan oleh polineuropati simetris distal. Biasanya perkembangan degenerasi aksonal saraf perifer diamati pada penyakit metabolik sistemik dan efek toksin eksogen, namun urutan yang tepat dari perubahan pada jaringan saraf yang mengakibatkan aksonopati tetap tidak jelas.

Neuronopati berarti penghancuran utama tubuh sel syaraf. Jika sel-sel tanduk anterior menjadi sasaran, neuronopati motorik muncul. Neuronopati sensorik mempengaruhi sel ganglion akar posterior, yang sering menyebabkan gangguan sensitivitas yang ditandai. Contohnya adalah neuronopati sensorik akut, penyakit inflamasi pada ganglia akar posterior dan ganglia kranial pada karsinomatosis, herpes sekitarnya, serta kondisi toksik. Secara klinis, neuronopati ditandai dengan pemulihan yang buruk.

Dalam sejumlah bentuk neuropati perifer, perubahan formasi vegetatif perifer ditemukan secara bersamaan. Dalam proses patologis, terutama ganglia vegetatif utama, serat viseral yang tidak berawalan, saraf vagus dan otot-otot halus dilibatkan. Pada ganglia simpatik, neuron yang diubah secara patologis ditemukan, yang ukurannya jauh lebih besar daripada yang normal. Infiltrat limfositik, makrofag dan sel plasma ditemukan di sepanjang gumpalan saraf vegetatif dan ganglia. Terkadang, pada lemmosit di daerah perivaskular atau di organ perut, karangan bunga dari akson yang tidak beradab terungkap. Lini-pleksus ini berdekatan dengan nodus saraf, mirip neuroma histologis, dan dapat mereproduksi pola degenerasi aksonal atipikal. Ekspresi saraf vagus yang diekspresikan diekspresikan pada pasien dengan neuropati diabetik dan alkoholik.

Patogenesis polineuropati

Terlepas dari faktor etiologi dalam polineuropati, dua jenis proses patologis diidentifikasi: kerusakan akson dan pelonggaran serabut saraf. Kedua proses saling terkait erat: pada jenis lesi aksonal, demyelination sekunder terjadi, dengan lesi demyelinasi komponen axonal terpasang sekunder. Terutama axonal adalah mayoritas polineuropati beracun, tipe axonal dari sindrom Guillain-Barre, tipe II NMSH. Polineuropati demyelinasi utama mencakup varian klasik sindrom Guillain-Barre, polineuropati peredainasi inflamasi kronis, polineuropati paraproteinemik, dan tipe I NMSH.

Ketika polineuropati aksonal menderita terutama fungsi transportasi silinder aksial dilakukan operator saat ini axoplasmatic dalam arah dari neuron motorik dan otot kembali ke sejumlah zat biologis yang diperlukan untuk fungsi normal dari sel-sel saraf dan otot. Dalam prosesnya, saraf yang mengandung akson terpanjang terutama terlibat. Perubahan fungsi trofik akson dan transpor aksonal menyebabkan munculnya perubahan denervasi pada otot. Denervasi serat otot merangsang pengembangan terminal dan kemudian penilaian agunan, pertumbuhan terminal baru dan penguatan kembali serat otot, yang menyebabkan perubahan struktur otot.

Dengan stimulasi EMG, jenis perubahan aksonal ditandai oleh penurunan amplitudo respons-M pada tingkat eksitasi yang relatif aman. Proses reinnervation menyebabkan pembesaran otot, yang secara tidak langsung mempengaruhi amplitudo gelombang F, menunjukkan peningkatan jumlah gelombang F dengan amplitudo melebihi 5% dari amplitudo respons-M pada otot ini. Dalam penyelidikan PDE melalui elektroda jarum untuk mendeteksi tanda-tanda serat denervasi otot (fibrilasi potensi), nekrosis serat otot (gelombang tajam positif) dan re-inervasi (PDE meningkatkan durasi dan amplitudo).

Secara klinis, kekalahan akson dari serat motor menyebabkan kelemahan otot pada bagian distal anggota badan dan atrofi otot.

Ketika demyelination terjadi gangguan konduksi asin dari impuls saraf, akibatnya laju konduksi di sepanjang saraf menurun. Biasanya, kecepatan impuls saraf sepanjang motor periferal dan saraf sensorik adalah 40-70 m / s pada ekstremitas bawah dan 50-80 m / s pada tungkai atas. Kehilangan suhu yang paling menonjol diamati pada polineuropati herediter, di mana tingkat konduksi dapat 5-20 m / det (sindrom Russi-Levy, NMSNIII, tipe IV); Dengan kecepatan NMSNIA pada tungkai bawah adalah 25-35 m / s, di tangan - 30-38 m / s. Polineuropati yang diekstrinilasi pada akhirnya, secara khas ditandai oleh sedikit penurunan kecepatan latihan (30-40 m / s pada ekstremitas bawah dan 40-50 m / s pada ekstremitas atas).

Demyelinating kerusakan saraf secara klinis memanifestasikan perkembangan kelemahan otot (seringkali dengan distribusi proksimal polimuropati "klasik" non-khas), prolaps awal refleks tendon, tanpa perkembangan atrofi otot. Kehadiran atrofi menunjukkan komponen aksonal tambahan.

Saraf demielinasi dapat disebabkan oleh agresi autoimun untuk membentuk antibodi terhadap berbagai komponen protein myelin perifer (diakuisisi demielinasi polineuropati paraproteinemic, paraneoplastik polineuropati), kelainan genetik (HMSN saya ketik), eksotoksin dampak (difteri polineuropati). Kerusakan akson saraf mungkin karena efek pada saraf eksogen atau racun endogen (uremik, alkohol, polineuropati obat, polineuropati untuk keracunan oleh logam berat dan senyawa organik), faktor genetik (HMSN tipe II).

Beberapa penanda klinis penting dari jenis etiologi polimuropati individual

Polyneuropathy kranial:

OVDP (varian Miller Fisher), difteri, trikloretilena, amyloidosis herediter, polineuropati kranial idiopatik.

Tetraplegia berat dengan kelainan sensitif, bulbar dan kelainan batang lainnya, kelumpuhan otot pernafasan (tipe Landry):

Akut inflamasi demielinasi polineuropati (OVDP) Sindrom Guillain-Barre, neuropati pasca dan parainfeksi, polineuropati, pasca-vaksin, difteri, hipertiroidisme, porfiria, polineuropati paraneoplastic.

Terutama motor asimetris bentuk:

Postur dan parutfeksi polineuropati, timbal, emas, penisilin, diabetes, bentuk vaskular.

Polineuropati dengan aksentuasi proksimal kelumpuhan:

OVDP, emas, winecrestine, hipertiroidisme, arteritis sel raksasa, porfiria.

Polineuropati dengan cedera ekstremitas atas yang disukai:

Timbal, dengan kontak kulit dengan merkuri, akrilamida, hipoglikemia.

Polineuropati dengan otot bola mata:

Sindrom Miller Fisher (Miller Fisher), alkohol, beri-beri Wernicke encephalopathy (Wernicke), hipertiroidisme, Friedreich penyakit ataxia (Fridreich), penyakit Nonne-Mariesha (Nonne-Mariesche), bentuk hipertrofi saraf jenis otot atrofi Dejerine-Sottas (Dejerine- Sottas).

Polineuropati dengan gangguan pupil:

Pandisavtonomi, sindrom Miller Fisher, alkohol, diabetes, bentuk hipertrofik dari atrofi otot saraf tipe Dejerine-Sotta.

Polineuropati yang melibatkan saraf trigeminal: trichloroethylene, diamidine.

Polineuropati yang melibatkan saraf wajah:

OVDP, pasca dan parainfeksi polineuropati, difteri, amiloidosis, sarkaidoz penyakit Melkersona-Rossolimo-Rosenthal (Melkerson-Rosenthal), Sjogren Syndrome (Sjogren), sindrom Guillain-Barre, penyakit Lyme, infeksi HIV, Tandzherskaya (Tangier) penyakit.

Polineuropati yang melibatkan nervus stato-acusticus:

Dinitrobenzene; streptomisin; gentamisin; sindrom Strachan-Scott, digambarkan di antara penduduk Liberia, "neuropati ataktis" Nigeria, neuropati Jamaika, penyakit Refsum, penyakit Waldenstrom, sarkoidosis.

Polineuropati dengan hilangnya rasa sakit dan sensitivitas suhu:

Kusta, penyakit Tanger, polyneuropathy sensorik herediter tipe I - III, amyloidosis, skleroderma.

Polineuropati dengan nyeri spontan:

Talium, arsenik, emas, karbon disulfida, dinitrophenol, DDT, thalidomide, vincristine, diabetes beri-beri, penyakit Fabry (Fabry), polineuropati sensorik keturunan tipe I-II, porfiria, neyronopatiya sensorik paraneoplastic, periarteritis nodosa, polineuropati, sindrom Guillain-Barre , amiloidosis, neuropati pada infeksi HIV, polineuropati beralkohol

Polineuropati dengan sindrom "kaki panas":

Isoniazid, thalidomide, alkohol, beriberi, pellagra, sindrom Stron-Scott, "neuropati ataktis" Nigeria, polineuropati uremik, diabetes.

Polineuropati dengan kelainan vegetatif-trofik yang diucapkan:

Pandizavtonomiya, arsenik, karbon disulfida, hexacarbonyl, akrilamida, aril fosfat, isoniazid, thalidomide, diabetes, penyakit Fabry, Dejerine otot atrofi tipe-Sottas, keturunan jenis neuropati sensorik I-II, amiloidosis

Polineuropati dengan gangguan mutasi ulseratif:

Kusta, arsenik, polyneuropathy sensorik herediter tipe I dan II.

Polineuropati dengan penebalan saraf yang teraba:

Kusta, akromegali, penyakit Refsum, bentuk hipertrofik dari atrofi otot tiruan.

Polineuropati ditandai dengan penurunan tingkat eksitasi di sepanjang saraf:

OVDP, kronis inflamasi demielinasi polineuropati (CIDP), pasca dan parainfeksi neuropati, polineuropati, pasca-vaksin, difteri, leukodystrophy sel Globoid, Krabbe (Krabbe), metohromaticheskaya leukodystrophy, penyakit Refsum ini, bentuk hypertrophic dari saraf atrofi otot, sindrom Rus-Levy (Roussy-Levi ), penyakit Peletsiusa-Merzbacher (Pellizaeus-Merzbacher), memimpin, geksohlorofen, telurium, atsetiletiltetrametiltetralin (AETT), diabetes, dysproteinemia.

Polineuropati dengan pleositosis:

Postur atau parainfeksi polyneuropathy, meningo-polyradiculopathy Garin-Bujadoux-Bannwarth, polyneuropathy paraneoplastik, sarkoidosis.

Polineuropati dengan mononeuropati tambahan:

Kusta, hipotiroidisme, akromegali, amyloidosis, skleroderma, Sicca-komplex ("sindrom kering").

Polineuropati dengan gangguan fungsi kandung kemih:

AFSD, polineuropati pasca-atau parainfluenza, polineuropati pasca operasi, pandyacutnomynia, akrilamida, arilfosfat, diabetes, gydroxyquinoline.

Polineuropati dengan sindrom meningeal bersamaan:

Parutfeksi polineuropati, meningopolyradiculopathy Garin-Vujadoux-strongannwarth, polyneuropathy paraneoplastik, polyneuropathy leukemia, sarkoidosis.

Polineuropati dengan spastisitas bersamaan:

Mercury, aril fosfat, pellagra, Jamaika polineyrorpatiya, folat sindrom defisiensi asam, B12 beri-beri, gangguan penyerapan dan kekuasaan, hipoglikemia, globoidokletochnaya leukodystrophy Krabbe, metohromaticheskaya leukodystrophy, Bass Korntsveyga sindrom (Vassen-Kornzweig), Friedreich penyakit ataxia Nonne-Miriesha penyakit OPTSA , sindrom Roussy-Levy, porfiria, polineuropati paraneoplastic, bentuk pembuluh darah, penyakit Behcet (Vehcet).

Polineuropati dengan atrofi simultan saraf optik:

Polineuropati parainfeksi, talium, merkuri, karbon disulfida, akrilamida, isoniazid, streptomisin, sindrom Stron-Scott, Nigeria "neuropati ataxic" neuropati, diabetes, Friedreich penyakit ataxia Jamaika Nonne-Mariesha penyakit OPTSA, hypertrophic bentuk saraf amiotrofi Dejerine-Sottas.

Polineuropati dengan edema puting saraf optik:

AFSD, polyneuropathy pasca-dan para-infektif, polyneuropathy ovarium polikistik.

Polineuropati dengan retinopati bersamaan:

Klorokin, diabetes, penyakit Refsum, sindrom Bassen-Kornzweig.

Polineuropati dengan ataksia bersamaan:

Miller syndrome Fischer, merkuri, karbon disulfida, fenitoin, alkohol, pellagra, Nigeria "ataksia neuropati" Jamaican neuropati, kekurangan vitamin strongi2, gangguan penyerapan dan gizi, diabetes, metachromatic leukodystrophy, penyakit Refsum, sindrom Bass Korntsveyga, penyakit ataksia Friedreich penyakit Nonne -Maryesha, OPCA, ataksia-telangiektasia Louis-Bar, sindrom Marinesco-Sjogren, sindrom Russi-Levy, polyneuropathy paraneoplastik, penyakit Machado-Joseph.

Polineuropati dengan gejala ekstrapiramidal bersamaan:

Timbal, karbon disulfida, disulfuram, pellagra, sel leukodistrofi sel globoid, penyakit Nonne-Maries, OPCA, sindrom Louis-Bar.

Polineuropati dengan myoclonus bersamaan:

Timbal, karbon disulfida, emas, metil bromida, DDT, sel leukodistrofi sel globoid.

Polineuropati dengan tremor bersamaan:

Timbal, akrilamida, DDT, obat psikotropika, alkohol, sindrom Russi-Levy.

Polineuropati dengan seirama epilepsi bersamaan:

Timbal, pinggang, isoniazid, alkohol, pellagra, penyakit Friedreich, porfiria, periartitis nodular, lupus erythematosus.

Polineuropati dengan psikosis somatik terkondisi bersamaan:

Intoksikasi kronis anorganik dan organik racun, isoniazid, obat psikotropika, disulfuram, kekurangan gizi dan penyerapan, gangguan endokrin, globoidokletochnaya leukodystrophy, metohromaticheskaya leukodystrophy Krabbe, penyakit Fabry, penyakit ataksia Friedreich Nonne-Mariesha penyakit OPTSA, sindrom Marinesco-Sjogren, neuropati sensorik turun-temurun Tipe III dan IV.

Polineuropati dengan miopati bersamaan:

Chloroquine, emitin, alkohol, hipotiroidisme, hipertiroidisme, sarkoidosis, periarteritis nodular, lupus eritematosus, skleroderma, arteritis sel raksasa, Sicca-komplex.

Polineuropati dengan keterlibatan sendi secara bersamaan:

Periarteritis nodular, angiitis hiperensitif, rheumatoid arthritis, lupus eritematosus, penyakit Wegener, Sicca-komplex (sindrom kering), penyakit Whipple's, penyakit Behcet.

Polineuropati dengan perubahan bersamaan pada kulit dan selaput lendir:

Atau posting parainfeksi polineuropati, meningopoliradikulopatiya Garin-Vujadoux-Vannwarth, kusta, talium, merkuri, arsenik, emas, penisilin, fenitoin, disulfuram, sindrom Stron-Scott, malabsorpsi dan makanan, penyakit Fabry, penyakit Refsum ini, ataksia-telangiectasia, familial Reilly-Day dysautonomia (Riley-Day), porfiria, cryoglobulinemia, sindrom Merkelsona-Rosenthal, lupus, scleroderma, Wegener granulomatosis, acrodermatitis atrophicans, penyakit Behcet.

Polineuropati dengan gejala neuropati otonom (kegagalan otonom perifer):

Neuropati akut otonom (paraneoplastic, sindrom Guillain-Barre, porfiriynaya polineuropati, beracun (vinkristin), neuropati otonom, diabetes mellitus, amiloid polineuropati, neuropati otonom, infeksi HIV, keturunan sensorik dan otonom neuropati (Riley-Day syndrome).

Ada berbagai klasifikasi polineuropati (dan neuropati pada umumnya), namun tidak ada klasifikasi yang diterima secara umum. Data di atas kami ingin melengkapi salah satu klasifikasi umum, yang dibangun terutama berdasarkan prinsip klinis.

Klasifikasi polineuropati

Saat ini, tidak ada klasifikasi polyneuropathies yang diterima secara umum. Menurut tanda patogenetik, polineuropati dibagi menjadi aksonal, di mana silinder aksial terutama terpengaruh, dan pelonggaran, yang didasarkan pada patologi myelin.

Dengan sifat gambaran klinis, motor, poliurikopati sensorik dan vegetatif diisolasi. Dalam bentuk murni, bentuk-bentuk ini jarang diamati, gabungan dua atau ketiga jenis serabut saraf, misalnya bentuk sensoris motorik sensorik, lebih sering terungkap.

Dengan faktor etiologi polineuropati dapat dibagi menjadi turunan, autoimun, metabolik, zat pencernaan, toksik dan beracun.

Polineuropati herediter:

• neuropati sensorik motorik turunan (NMSN) tipe I (sinonim - amyotrofi syaraf Sharko-Mari-Tus, tipe pelepasan NMSN);
• Sindrom Russi-Levy (varian fenotipik NMSM IA);
• NMSH tipe II (tipe aksis NMSN);
• Tipe NMSH III (sindrom Dejerine-Sott, tipe NMSN hipertrofik);
• Tipe NMSN IV (penyakit Refsum);
• Neuropati dengan kecenderungan kelumpuhan dari kompresi;
• porfiria polineuropati;
• polyneuropathori sensoris-vegetatif turun temurun.

Polineuropati yang didapat:

• Polineuropati autoimun:
  • polineuropati demyelinating inflamasi akut (sindrom Guillain-Barre, sindrom Miller-Fisher);
  • polineuropati axonal inflamasi akut (tipe axonal sindrom Guillain-Barre);
  • polineuropati peredainasi inflamasi kronis;
  • polineuropati paraproteinemik;
  • polineuropati paraneoplastik;
  • Beberapa mononeuropati: neuropati multifokal motor dengan blok konduksi, neuropati multifokal sensorimotor dengan blok konduksi (sindrom Sumner-Lewis);
• Polimuropati metabolik:
  • polineuropati diabetes;
  • polineuropati dengan penyakit endokrin lainnya;
  • polineuropati uremik;
  • polineuropati hati;
  • polineuropati dengan amyloidosis sistemik primer;
• Polineuropati berhubungan dengan kekurangan vitamin:
  • vitamin B _1- kekurangan polyneuropathy;
  • vitamin B _6- defisien polyneuropathy;
  • vitamin B _{12 -} defisiensi polyneuropathy;
  • polyneuropathy kekurangan vitamin E;
• Polineuropati beracun:
  • polineuropati alkoholik;
  • polineuropati obat;
  • polineuropati jika terjadi keracunan dengan logam berat, pelarut organik dan zat beracun lainnya;
  • polineuropati pada penyakit sistemik (lupus eritematosus sistemik, skleroderma, rheumatoid arthritis, sindrom Sjogren, sarkoidosis, vaskulitis);
• Polineuropati beracun:
  • polineuropati beracun yang diinfeksi pada difteri;
  • polineuropati setelah influenza, campak, gondok, mononucleosis menular;
  • postsynthesis dari polyneuropathies;
  • polineuropati pada borreliosis yang tertunda;
  • polineuropati pada infeksi HIV;
  • polineuropati dengan kusta.

Monouropati motor dan sensorimotor multifokal, secara ketat, tidak termasuk polineuropati, tapi juga penyakit autoimun sistemik pada saraf perifer, dan karena itu dipertimbangkan pada bagian ini.

[1], [2]

Epidemiologi polineuropati

Polineuropati adalah kelompok penyakit yang sangat umum. Mereka terdeteksi sekitar 2,4%, dan pada kelompok usia yang lebih tua - hampir 8% dari populasi. Polineuropati yang paling umum termasuk diabetes dan metabolik lainnya, racun, dan juga beberapa polineuropati turun-temurun. Dalam praktik klinis, kata-kata "polineuropati dari genesis yang tidak jelas" sangat umum, yang pada kenyataannya dalam kebanyakan kasus memiliki asal gen autoimun atau keturunan. 10% dari semua polineuropati yang tidak diketahui berasal dari paraproteinemik, sekitar 25% - polietneopati beracun.

Kejadian polineuropati turun-temurun adalah 10-30 per 100.000 penduduk. Tipe NMSH IA yang paling umum (60-80% neuropati herediter) dan jenis NMSM tipe II (tipe aksonal) (22%). X-linked HMSN dan IBMS type IB jarang terdeteksi. IA tipe IAH terdeteksi sama di kalangan pria dan wanita; Pada 75% kasus, penyakit ini dimulai sebelum 10 tahun, dalam 10% - sampai 20 tahun. NMSH tipe II dimulai paling sering di dekade kedua kehidupan, tapi mungkin ada debut kemudian (sampai 70 tahun).

Prevalensi polineuropati peremajaan inflamasi kronis adalah 1,0-7,7 per 100.000 penduduk, penyakit ini paling sering dimulai pada dekade ke 5-6, walaupun dapat terjadi pada usia berapa pun, termasuk pada anak-anak. Pria sakit dua kali lebih sering seperti wanita. Kejadian sindrom Guillain-Barre adalah 1-3 kasus per 100.000 penduduk per tahun, pria lebih sering menderita daripada wanita. Penyakit ini bisa terjadi pada usia berapapun (dari 2 sampai 95 tahun), puncaknya turun pada 15-35 dan 50-75 tahun.

Prevalensi neuropati motor multifokal adalah sekitar 1 per 100.000 penduduk, laki-laki sakit tiga kali lebih sering daripada wanita. Usia rata-rata saat onset penyakit adalah 40 tahun.

Tanda-tanda polineuropati diabetes terungkap pada 10-60% pasien diabetes melitus (sampai 66% dengan diabetes mellitus tipe 1 dan sampai 59% pada diabetes mellitus tipe 2). Saat mendiagnosis diabetes, gejala polineuropati terdeteksi pada 7,5%, dan 25 tahun setelah onset penyakit - pada 50%.

Polineuropati uremik ditemukan pada 10-83% pasien dengan gagal ginjal kronis. Probabilitas perkembangannya dikaitkan tidak begitu banyak dengan usia pasien seperti durasi dan tingkat keparahan gagal ginjal.

Difteri polyneuropathy berkembang pada 20% pasien yang telah menderita difteri.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]