Sifilis tersier: gejala dan komplikasi

Sifilis tersier adalah fase akhir infeksi Treponema pallidum yang simptomatik, yang berkembang bertahun-tahun atau puluhan tahun setelah infeksi awal jika pengobatan tidak diobati atau tidak memadai. Pada tahap ini, berbagai organ dan sistem terpengaruh: kulit dan jaringan lunak (bentuk gummatosa), sistem kardiovaskular (bentuk kardiovaskular, paling sering aortitis sifilis dan gejala-gejalanya), dan sistem saraf (neurosifilis lanjut). Pedoman saat ini menekankan: bahkan jika dicurigai adanya sifilis tersier, tes diagnostik dan pengobatan harus segera dimulai. [1]

Secara epidemiologis, stadium tersier kini lebih jarang terjadi dibandingkan era pra-antibiotik; namun, dengan latar belakang peningkatan insiden sifilis secara keseluruhan di Eropa dan global, dokter kembali melihat komplikasi lanjut lebih sering. Pada tahun 2023, tercatat 41.051 kasus sifilis terkonfirmasi di negara-negara Uni Eropa dan Wilayah Ekonomi Eropa (9,9 per 100.000 penduduk), yang 13% lebih tinggi dibandingkan tahun 2022; tren ini meningkatkan jumlah pasien yang berpotensi mencapai stadium lanjut tanpa pengobatan. [2]

Penting untuk membedakan sifilis "laten lanjut" (stadium yang aktif secara serologis tetapi asimtomatik) dari sifilis "tersier" (dengan kerusakan organ). Hal ini menentukan rejimen pengobatan dan kebutuhan akan pemeriksaan cairan serebrospinal serta metode instrumental tambahan. Menurut pedoman USG, semua pasien dengan sifilis tersier dianjurkan untuk menjalani pungsi lumbal sebelum memulai pengobatan, karena strategi pengobatan berubah ketika neurosifilis terdeteksi. [3]

Komplikasi yang mengancam jiwa meliputi aortopati sifilis dengan aneurisma aorta asendens dan regurgitasi katup, neurosifilis lanjut yang parah, dan gumma yang merusak organ dalam. Bahkan pada tahap ini, terapi antibakteri menghambat aktivitas patogen dan mencegah kerusakan jaringan lebih lanjut, tetapi tidak selalu mampu memulihkan kerusakan yang telah terjadi. Hal ini menggarisbawahi pentingnya diagnosis dini dan tindak lanjut jangka panjang setelah pengobatan. [4]

Apa yang Terjadi pada Sifilis Tersier: Patogenesis dan Target

Patogenesis sifilis tersier melibatkan persistensi Treponema pallidum yang berkepanjangan dengan peradangan granulomatosa kronis. Gumma adalah lesi fokal khas dengan pusat nekrotik dan jaringan granulasi yang menonjol; dapat muncul di kulit, tulang, hati, saluran pernapasan atas, dan hampir semua organ, secara bertahap merusak dan merusak jaringan. Gumma seringkali unifokal, tumbuh lambat, dan dapat menyerupai tumor pada pencitraan. [5]

Bentuk kardiovaskular terutama memengaruhi aorta asendens: meso-aortitis sifilis menyebabkan dilatasi, pembentukan aneurisma, serta stenosis orifisium arteri koroner dan regurgitasi aorta. Meskipun komplikasi ini telah menjadi langka, praktik klinis modern menggambarkan kasus-kasus dengan ancaman ruptur aorta dan kombinasi dengan neurosifilis—sebuah pengingat bahwa kondisi "klasik" tetap relevan jika infeksi telah lama tidak diobati. [6]

Neurosifilis lanjut adalah istilah yang luas, mencakup segala hal mulai dari bentuk parenkim (paralisis progresif, tabes dorsalis) hingga lesi meningovaskular, stroke pada pasien yang relatif muda, dan penurunan kognitif kronis. Neurosifilis dapat terjadi pada stadium apa pun, tetapi dengan perkembangan jangka panjang yang tidak diobati, kemungkinan dan tingkat keparahan kerusakan meningkat. Spektrum klinisnya berkisar dari sakit kepala dan gangguan penglihatan hingga ataksia dan demensia. [7]

Latar belakang imunopatologis stadium tersier menjelaskan dua fakta klinis utama: pertama, gejala seringkali berkembang selama bertahun-tahun dan menyamar sebagai penyakit lain (vaskulitis, tumor, penyakit degeneratif); kedua, terapi antibakteri menghentikan aktivitas treponema, tetapi tidak selalu memulihkan kerusakan struktural yang ada (misalnya, perubahan pascastenotik pada aorta atau hilangnya neuron). Hal ini memerlukan penanganan multidisiplin: spesialis penyakit menular, ahli jantung, ahli bedah vaskular, dan ahli saraf. [8]

Bentuk klinis dan tanda-tanda utama

Tiga "garis" sifilis tersier adalah sifilis gummatosa, kardiovaskular, dan neurosifilis lanjut. Bentuk gummatosa bermanifestasi sebagai nodul dan infiltrat yang tidak nyeri atau agak nyeri dan rentan terhadap disintegrasi dan pembentukan ulkus bertepi padat; lesi seringkali soliter, tetapi bisa multipel dan melibatkan berbagai organ. Keterlibatan langit-langit atas dan septum hidung dapat menyebabkan perforasi dan deformasi. [9]

Bentuk kardiovaskular biasanya menunjukkan tanda-tanda regurgitasi aorta (sesak napas, kelelahan, fenomena pulsasi), nyeri dada akibat dilatasi aorta, atau iskemia akibat stenosis koroner. Pemeriksaan instrumental menunjukkan dilatasi aorta, aneurisma aorta asendens, dan terkadang tanda-tanda peradangan aktif berdasarkan tomografi emisi positron/tomografi terkomputasi. [10]

Pada neurosifilis stadium lanjut, gejala-gejala seperti sakit kepala persisten, gangguan penglihatan dan pendengaran, ataksia, parestesia, nyeri neuropatik, disfungsi sfingter, stroke pada usia muda, serta perubahan kognitif dan perilaku progresif sangat mengkhawatirkan. Dalam beberapa kasus, sifilis okular dan telinga "menyertai" bentuk neurosifilis, sehingga memerlukan rejimen pengobatan agresif yang sama seperti pada neurosifilis. [11]

Kelompok manifestasi terpisah adalah "gumma langka" pada organ dalam (hati, limpa, jaringan tulang), yang menyerupai tumor atau infeksi spesifik. Dalam beberapa tahun terakhir, kasus klinis gumma hati dan tulang telah dideskripsikan pada individu dengan gangguan kekebalan, yang menyoroti perlunya pencarian sifilis yang terarah dalam diagnosis banding "lesi yang tidak jelas". [12]

Tabel 1. Sifilis tersier: bentuk dan petunjuk klinis utama

Membentuk	"Suar" yang umum	Apa yang harus diperhatikan selama pemeriksaan
Gummatous	Nodus/infiltrat yang rentan terhadap disintegrasi; kelainan bentuk hidung/langit-langit	Ultrasonografi/MRI/CT lesi; biopsi jika ragu
Kardiovaskular	Sesak napas, regurgitasi aorta, nyeri dada	Ekokardiografi, angiografi CT aorta, PET/CT
Neurosifilis lanjut	Sakit kepala, ataksia, penurunan kognitif, stroke	Pungsi lumbal, MRI otak, oftalmo-/otorevisi

Diagnostik: algoritma langkah demi langkah dengan penekanan pada fokus

Langkah pertama adalah memastikan sifat sifilis dari proses ini secara serologis: kombinasi tes treponema dan tes non-treponema kuantitatif untuk titer awal. Pada tahap tersier, titer non-treponema mungkin rendah, tetapi dinamikanya dapat menjadi panduan efektivitas pengobatan, sehingga titer kuantitatif selalu diperlukan. [13]

Langkah kedua adalah mengevaluasi sistem saraf. Menurut pedoman AS, semua pasien sifilis tersier harus diperiksa cairan serebrospinalnya sebelum pengobatan; jika kelainan cairan serebrospinal terdeteksi, pengobatan diberikan sesuai dengan rejimen neurosifilis. Hal ini penting: rejimen dan durasi pengobatan bervariasi, dan hasilnya akan lebih baik jika neurosifilis dikenali sebelum rejimen yang "tidak tepat" diresepkan. [14]

Langkah ketiga adalah verifikasi instrumental kerusakan organ. Jika dicurigai adanya bentuk kardiovaskular, ekokardiografi (penilaian regurgitasi dan ukuran pangkal aorta) dan tomografi terkomputasi-angiografi aorta dilakukan; jika diindikasikan, tomografi emisi positron/tomografi terkomputasi dilakukan untuk mendeteksi peradangan dinding. Fokus gummatosa dinilai menggunakan ultrasonografi atau pencitraan resonansi magnetik; jika ragu, biopsi dilakukan. [15]

Langkah keempat adalah skrining infeksi penyerta dan faktor risiko. Semua pasien dites untuk virus imunodefisiensi manusia (HIV); jika hasilnya negatif dan risikonya tinggi, profilaksis infeksi HIV pada pasien rentan akan dibahas. Jika diindikasikan, tes hepatitis virus dan infeksi menular seksual lainnya juga disertakan. Rencana surveilans dengan poin tindak lanjut serologis kemudian disusun. [16]

Tabel 2. Algoritma mini untuk diagnosis sifilis tersier

Melangkah	Tindakan	Untuk apa
1	Serologi ganda dengan titer kuantitatif	Konfirmasi sifilis dan dapatkan titik nol
2	Pungsi lumbal	Singkirkan/konfirmasikan neurosifilis dan pilih rejimen
3	Verifikasi instrumental kerusakan organ	Rencanakan perawatan (bedah jantung, onkodiagnostik, dll.)
4	Skrining untuk infeksi penyerta, rencana pemantauan	Manajemen keselamatan dan hasil yang komprehensif

Diagnosis banding: dari "pseudotumor" hingga vaskulitis

Lesi gumma harus dibedakan dari neoplasma ganas, tuberkulosis, mikosis profunda, sarkoidosis, dan vaskulitis granulomatosa. Biopsi (peradangan granulomatosa dengan nekrosis), serologi untuk sifilis, dan regresi lesi setelah pengobatan etiotropik—ciri khas gumma—dapat membantu. [17]

Bentuk kardiovaskular dibedakan dari aneurisma degeneratif, vaskulitis (termasuk arteritis sel raksasa), dan aortopati herediter. Usia pasien, gejala sifilis yang menyertai, dan serologi positif memandu diagnosis; PET/CT dan dinamika selama perawatan membantu memastikan aktivitas inflamasi. [18]

Neurosifilis lanjut harus dibedakan dari penyakit neurodegeneratif (penyakit Alzheimer, degenerasi frontotemporal), lesi inflamasi, dan vaskular. Faktor-faktor kunci meliputi perubahan cairan serebrospinal, penanda treponema dalam cairan serebrospinal, dan respons terhadap terapi penisilin. Jika ragu, pengobatan neurosifilis adalah pendekatan yang lebih disukai, karena penundaan meningkatkan risiko kerusakan ireversibel. [19]

Terakhir, kemungkinan adanya kombinasi bentuk selalu diperhitungkan: aortitis sifilis dan neurosifilis dapat terjadi bersamaan pada satu pasien, yang menentukan rencana gabungan - terapi etiotropik ditambah pemantauan kardio/neuron dan, jika perlu, operasi aorta. [20]

Tabel 3. Diagnosis diferensial berdasarkan “cabang”

Cabang	Kondisi serupa	Apa bedanya?
Permen karet	Tumor, tuberkulosis, mikosis dalam, sarkoidosis	Biopsi, serologi, regresi pada penisilin
Aorta	Aneurisma degeneratif, vaskulitis, sindrom Marfan	Keterlibatan akar aorta, PET/CT, serologi
Sistem saraf	Neurodegenerasi, vaskulitis, infeksi	Cairan serebrospinal (tes VDRL/treponemal), MRI, respons terhadap terapi

Perlakuan

Prinsip dasarnya: sebelum mengobati "sebagai sifilis tersier", pastikan tidak ada neurosifilis—hal ini menentukan pilihan rejimen. Semua pasien yang diduga menderita sifilis tersier menjalani pungsi lumbal; jika kelainan cairan serebrospinal terdeteksi, rejimen akan dialihkan ke rejimen neurosifilis. Pendekatan ini mengurangi risiko pengobatan yang kurang dan pengobatan yang berulang. [21]

Jika data cairan serebrospinal tidak menunjukkan kelainan dan kasusnya bersifat gumma atau kardiovaskular tanpa keterlibatan neuronal, pengobatan standar di AS adalah benzatin benzilpenisilin 2,4 juta unit internasional secara intramuskular sekali seminggu selama 3 minggu (total 7,2 juta unit internasional). Ini adalah rejimen untuk sifilis lanjut, yang digunakan untuk bentuk tersier "non-neural". Dengan pengobatan, gumma biasanya akan mengalami regresi dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan. [22]

Untuk neurosifilis, sifilis okular, atau sifilis aural, benzilpenisilin dosis tinggi yang larut dalam air diberikan secara intravena selama 10-14 hari (rejimen standar Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit); kemudian, sesuai rekomendasi AS, 1-3 suntikan benzatin benzilpenisilin 2,4 juta unit internasional dapat ditambahkan untuk "meratakan" total durasi terapi. Di Inggris, alternatif lain juga diperbolehkan jika terjadi intoleransi - seftriakson 2 gram secara intramuskular/intravena selama 10-14 hari - atas pertimbangan dokter spesialis. [23]

Pedoman Inggris 2024 secara khusus mencatat peran kortikosteroid dalam neurosifilis: prednisolon 40-60 miligram sekali sehari selama 3 hari, dimulai 24 jam sebelum antibiotik, untuk mengurangi risiko perburukan peradangan. Hal ini terutama penting untuk sifilis okular dan aural, di mana pembengkakan dan peradangan dapat memperburuk penglihatan atau gangguan pendengaran. Keputusan dibuat oleh spesialis berdasarkan rasio risiko/manfaat. [24]

Pada kasus alergi penisilin sejati pada wanita yang tidak hamil dan tanpa neurosifilis, rejimen alternatif sedang dibahas: doksisiklin 200 miligram dua kali sehari selama 28 hari, atau amoksisilin 2 gram tiga kali sehari ditambah probenesid 500 miligram empat kali sehari selama 28 hari (pedoman Inggris). Namun, basis bukti lebih lemah dibandingkan penisilin; pemantauan serologis wajib dilakukan. Pada wanita hamil, tidak ada alternatif lain; desensitisasi dan pengobatan dengan penisilin diindikasikan. [25]

Sifilis tersier kardiovaskular ditangani bersama oleh ahli jantung dan ahli bedah vaskular. Antibiotik mengobati infeksi tetapi tidak memperbaiki konsekuensi mekanisnya: dilatasi aorta, insufisiensi katup, atau stenosis koroner. Koreksi bedah (penggantian katup/aorta) seringkali diperlukan setelah infeksi sembuh atau secara bersamaan, untuk indikasi darurat. Beberapa pusat lebih memilih terapi "neuro-skema" penisilin untuk bentuk kardiovaskular; hal ini diputuskan secara individual. [26]

Lesi gumma pada kulit dan organ seringkali membaik secara signifikan dalam beberapa bulan pertama pengobatan; defek yang besar seringkali memerlukan operasi rekonstruksi atau koreksi THT (misalnya, pada kasus perforasi septum hidung atau defek palatal). Pemantauan biopsi biasanya tidak diperlukan jika regresi klinis dan radiologis tercapai dengan rejimen pengobatan yang tepat. [27]

Reaksi Jarisch-Herxheimer—perburukan kondisi akut pada hari pertama terapi (demam, menggigil, takikardia, peningkatan nyeri)—juga terjadi pada tahap selanjutnya. Reaksi ini biasanya sembuh sendiri dan memerlukan dukungan simptomatik; pada kasus neuro, okular, dan aural, sebaiknya didiskusikan terlebih dahulu mengenai pemberian steroid jangka pendek, seperti yang direkomendasikan oleh British Association. [28]

Pemantauan serologis setelah pengobatan sifilis tersier dilakukan pada titik standar (biasanya 6, 12, dan 24 bulan) dengan penilaian penurunan titer non-treponema sebanyak empat kali lipat. Namun, pada bentuk yang sangat lanjut, progresinya mungkin lebih lambat, dan beberapa pasien tetap "serofast". Stabilisasi lesi secara klinis dan instrumental serta tidak adanya tanda-tanda kekambuhan lebih penting. Jika ragu, evaluasi ulang cairan serebrospinal dan terapi ulang dapat dipertimbangkan. [29]

Akhirnya, pengobatan melibatkan lebih dari sekadar antibiotik. Tes untuk virus imunodefisiensi manusia dan infeksi menular seksual lainnya selalu disertakan, pasangan diinformasikan, dan rencana pencegahan dan pemantauan sekunder dikembangkan, terutama untuk lesi kardiovaskular (ekokardiografi/computed tomography-angiografi aorta berulang sesuai jadwal). Pendekatan interdisipliner ini meningkatkan prognosis jangka panjang. [30]

Tabel 4. Pedoman terapi berdasarkan bentuk

Situasi klinis	Skema dasar	Selain itu
Gummatous/kardiovaskular (tanpa neurosifilis)	Benzathine-benzylpenicillin 2,4 juta unit intramuskular mingguan × 3 (total 7,2 juta unit)	Serologi 6-12-24 bulan; jika kardioform - observasi oleh dokter bedah jantung
Neurosifilis/mata/telinga	Benzylpenicillin IV yang larut dalam air selama 10-14 hari; kemudian 1-3 suntikan intramuskular mingguan sebanyak 2,4 juta unit.	Pertimbangkan pemberian steroid jangka pendek; MRI/oftalmologi/oto-monitoring
Intoleransi penisilin (tidak hamil)	Ceftriaxone 2 g intramuskular/intravena selama 10-14 hari (neuroform) atau doksisiklin/amoksisilin+probenesid selama 28 hari (non-neuro)	Kontrol efektivitas yang ketat; hanya penisilin untuk wanita hamil

Komplikasi dan prognosis: apa yang berubah setelah pengobatan

Tanpa pengobatan, sifilis tersier dapat menyebabkan dampak yang parah: ruptur aneurisma aorta, gagal jantung progresif dengan regurgitasi aorta, stroke dan gangguan kognitif ireversibel, serta kerusakan tulang dan jaringan lunak. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dengan jelas menyatakan: fase tersier dapat memengaruhi otak, saraf, mata, hati, jantung, pembuluh darah, tulang, dan sendi, bahkan dapat menyebabkan kematian. [31]

Setelah terapi penisilin yang adekuat, prognosis bergantung pada tingkat kerusakan struktural yang sudah ada. Gumma biasanya mengalami regresi, jaringan parut, dan berhenti berkembang; defisit neurologis dapat stabil atau membaik sebagian, tetapi tidak selalu sepenuhnya reversibel; aortopati memerlukan solusi bedah jantung terpisah dan pemantauan seumur hidup. [32]

"Kurva" serologis pada bentuk lanjut menurun lebih lambat dibandingkan bentuk awal; tidak adanya penurunan empat kali lipat dalam jangka waktu yang ketat tidak berarti kegagalan jika terdapat efek klinis dan instrumental serta reinfeksi telah disingkirkan. Pada kasus yang meragukan, pemeriksaan ulang cairan serebrospinal dilakukan dan terapi ulang dibahas. [33]

Pada tingkat populasi, penurunan insiden bentuk tersier dicapai melalui diagnosis dini dan ketersediaan penisilin. Peningkatan insiden secara keseluruhan di Eropa merupakan sinyal untuk memperkuat skrining dan rujukan guna mencegah pasien mangkir dari tindak lanjut dan mengalami komplikasi lanjut bertahun-tahun kemudian. [34]

Pencegahan dan pemantauan: cara mencegah formulir terlambat

Pencegahan sifilis tersier melibatkan deteksi dini dan pengobatan tahap awal. Dalam praktiknya, hal ini berarti ambang batas yang rendah untuk pengujian sindrom ulseratif/ruam, skrining rutin kelompok berisiko, penjangkauan pasangan, dan akses cepat ke penisilin. Prinsip-prinsip ini dimasukkan ke dalam pedoman internasional dan tetap menjadi "vaksin" terbaik melawan komplikasi lanjut. [35]

Untuk pasien dengan bentuk lanjut, rencana pemantauan dikembangkan: serologi pada usia 6, 12, dan 24 bulan, pemantauan klinis dan instrumental fokus (ekokardiografi/computed tomography-angiografi untuk kardioform; MRI dan pemeriksaan neurologis untuk neuroform; untuk gumma, penilaian klinis dan radiologis regresi). Jika tidak ada dinamika atau jika gejala kambuh, penilaian tidak terjadwal dilakukan. [36]

Tim medis mendiskusikan kemungkinan reaksi Jarisch-Herxheimer terlebih dahulu, meresepkan dukungan simtomatik, dan, dalam kasus sindrom neuro/okular/otomorfik, pemberian steroid profilaksis jangka pendek sesuai pedoman Inggris. Pasien diedukasi tentang tanda-tanda perburukan (defisit neurologis yang memburuk, nyeri dada baru, sesak dada, penurunan penglihatan/pendengaran), yang memerlukan perhatian medis segera. [37]

Akhirnya, semua pasien dites untuk virus imunodefisiensi manusia (HIV); jika hasilnya negatif dan terdapat risiko signifikan, profilaksis HIV dibahas, karena profilaksis kombinasi mengurangi beban koinfeksi dan meningkatkan hasil jangka panjang. Ini merupakan bagian dari perawatan komprehensif bagi penderita infeksi menular seksual. [38]