Sindroma limfoproliferatif autoimun

Autoimun lymphoproliferative syndrome (ALPS) adalah penyakit yang didasarkan pada cacat lahir apoptosis yang dimediasi Fas. Ini dijelaskan pada tahun 1995, namun sejak tahun 1960an, penyakit dengan fenotipe serupa dikenal sebagai sindroma CanaLe-Smith.

Penyakit ini ditandai dengan limfoproliferasi non-ganas kronis dan hipergamaglobulinemia, yang dapat dikombinasikan dengan berbagai gangguan autoimun.

[1], [2],

Patogenesis

Apoptosis, atau kematian fisiologis sel, adalah salah satu mekanisme integral untuk mempertahankan homeostasis tubuh. Apoptosis berkembang karena aktivasi berbagai mekanisme pensinyalan. Peran khusus dalam pengaturan sistem hematopoietik dan sistem kekebalan tubuh dimainkan oleh apoptosis, dimediasi oleh aktivasi reseptor Fas (CD95) saat mereka berinteraksi dengan ligan yang sesuai (Fas ligand, FasL). Fas diwakili pada berbagai sel hematopoietik, ekspresi tinggi reseptor Fas adalah karakteristik untuk limfosit teraktivasi. Fasl-diekspresikan terutama oleh CD8 + T-limfosit.

Aktivasi reseptor Fas memerlukan serangkaian proses intraseluler berurutan, yang hasilnya adalah gangguan dari inti sel denaturasi DNA, perubahan membran sel, yang mengarah ke disintegrasi ke dalam sejumlah fragmen tanpa rilis ke media ekstraseluler enzim lisosomal dan tanpa induksi inflamasi. Dalam transfer sinyal apoptosis, sejumlah enzim yang disebut caspases, termasuk caspase 8 dan caspase 10, berpartisipasi dalam nukleus.

Apoptosis yang dimediasi fas memainkan peran penting dalam menghilangkan sel dengan mutasi somatik, limfosit autoream, serta limfosit yang telah memenuhi perannya dalam proses respons imun normal. Pelanggaran limfosit T apoptosis mengarah ke ekspansi sel T diaktifkan, serta disebut T-limfosit double-negatif yang mengekspresikan sel reseptor T a / b koneksi (TCRa / b), tetapi tidak memiliki CD4, atau molekul CD8. Cacat kematian sel B terprogram bersamaan dengan peningkatan tingkat interleukin 10 (IL-10) menyebabkan hipergamaglobulinemia dan peningkatan kelangsungan hidup limfosit B autoreaktif. Konsekuensi klinis meliputi akumulasi limfosit yang berlebihan dalam organ darah dan limfoid, peningkatan risiko reaksi autoimun dan pertumbuhan tumor.

Sampai saat ini, beberapa cacat molekuler telah diidentifikasi, menyebabkan gangguan apoptosis dan pengembangan ALLS. Ini adalah mutasi pada gen Fas, FasL, Caspase 8 dan Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Gejala sindrom lymphoproliferative autoimun

ALPS ditandai oleh variabilitas yang besar dalam spektrum manifestasi klinis dan tingkat keparahan kursus, dan usia manifestasi klinis juga dapat berfluktuasi tergantung pada tingkat keparahan simtomatologi. Ada kasus debut manifestasi autoimun di masa dewasa, saat ALPS didiagnosis. Manifestasi sindrom limfoproliferatif hadir sejak lahir dalam bentuk peningkatan pada semua kelompok kelenjar getah bening (perifer, intrathoracic, intra-abdominal), pembesaran limpa, dan seringkali juga pada hati. Ukuran organ limfoid dapat bervariasi sepanjang hidup, terkadang pertumbuhannya dicatat pada infeksi kambuhan. Kelenjar getah bening memiliki konsistensi yang biasa, terkadang padat; tanpa rasa sakit Ada beberapa kasus manifestasi sindrom hiperplastik yang nyata, meniru limfoma, dengan peningkatan kelenjar getah bening perifer yang menyebabkan deformasi leher, hiperplasia kelenjar getah bening intrathoracic sampai perkembangan sindrom kompresi dan gagal napas. Infiltrat limfoid di paru-paru dijelaskan. Namun, dalam banyak kasus, manifestasi sindrom hiperplastik tidak begitu dramatis, dan tetap tidak diketahui oleh dokter dan orang tua. Tingkat keparahan splenomegali juga sangat bervariasi.

Tingkat keparahan penyakit ini terutama ditentukan oleh manifestasi autoimun, yang dapat berkembang pada usia berapapun. Paling sering ada berbagai hemopati imun - neutropenia, trombositopenia, anemia hemolitik, yang dapat dikombinasikan dalam bentuk sitopenia dua dan tiga tahap. Mungkin ada satu episode sitopenia imun, namun seringkali bersifat kronis atau berulang.

Manifestasi autoimun lainnya, hepatitis autoimun, artritis, sialadenitis, penyakit radang usus, eritema nodosum, panniculitis, uveitis, sindrom Guiltain-Barre dapat diamati. Selain itu, mungkin ada  berbagai ruam kulit , terutama urtikaria, subfebrile atau demam tanpa dikaitkan dengan proses menular.

Pada pasien dengan sindrom limfoproliferatif autoimun, kejadian tumor ganas meningkat dibandingkan dengan populasi. Kasus hemoblastosis, limfoma dan tumor padat (karsinoma hati, perut) dijelaskan.

[8]

Formulir

Pada tahun 1999, klasifikasi autoimmune lymphoproliferative syndrome berdasarkan jenis defek apoptosis diajukan:

• ALP5 0 adalah defisiensi CD95 yang lengkap yang diakibatkan oleh mutasi nuLl homozigot pada gen Fas / CD95;
• ALPS I - cacat transmisi sinyal melalui reseptor Fas.
  • ALPS la adalah konsekuensi dari defek Fas-receptor (mutasi heterozigot pada gen Fas);
  • Lb ALPS adalah konsekuensi dari cacat ligan Fas (FasL), terkait dengan mutasi pada gen yang sesuai - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic adalah konsekuensi dari mutasi homozigot yang baru diidentifikasi pada gen FA5LG / CD178;
• ALPS II - cacat sinyal intraselular (mutasi pada gen caspase 10 - ALPS IIa, pada gen caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - cacat molekuler tidak terbentuk.

Jenis pewarisan

Tipe ALPS 0  - defisiensi CD95 lengkap - dijelaskan hanya pada beberapa pasien. Karena anggota keluarga heterozigot tidak memiliki fenotipe ALPS, sebuah hipotesis diajukan tentang jenis resesif autosomal. Namun, data yang tidak dipublikasikan tentang pemantauan keluarga di mana pasien dengan ALPS 0 diidentifikasi tidak sepenuhnya setuju dengan pernyataan ini. Para ilmuwan menemukan bahwa banyak, jika tidak semua, mutasi dominan, dan jika homozigot, ini menyebabkan fenotip penyakit yang lebih menonjol.

Dengan  tipe I ALPS,  jenis pewarisan autosomal dominan, dengan penetrasi yang tidak lengkap dan variabilitas variabel. Secara khusus, dengan ALPS1a, kasus homozigositas atau gabungan heterozigositas dijelaskan, di mana berbagai mutasi gen Fas ditentukan di kedua alel. Kasus-kasus ini ditandai dengan jalan yang parah dengan manifestasi prenatal atau neonatal (edema janin, hepatosplenomegali, anemia, trombositopenia). Selain itu, korelasi ditemukan antara tingkat keparahan simtomatologi klinis dan jenis mutasi pada gen Fas; Untuk mutasi pada domain intraselular, jalur yang lebih parah adalah karakteristiknya. Secara total, lebih dari 70 pasien dengan ALPS la dijelaskan di dunia. Mutasi FasL pertama kali dijelaskan pada pasien dengan manifestasi klinis dari lupus eritematosus sistemik dan limfoproliferasi kronis. Ini dikategorikan sebagai lb ALPS, walaupun fenotipnya tidak sepenuhnya memenuhi kriteria sindrom limfoproliferatif autoimun klasik (sel T negatif ganda dan splenomegali tidak ada). Mutasi homozigot pertama A247E pada gen FasL (domain ekstraselular) baru-baru ini dijelaskan, pada tahun 2006, oleh Del-Rey M et al. Pada pasien dengan ALPS non-mematikan, yang mengindikasikan peran penting domain terminal FasL C0OH dalam interaksi Fas / FasL. Penulis mengajukan subkelompok ALPS Ic ke klasifikasi sindrom lymphoproliferative autoimun saat ini.

jenis ALPS II  diwariskan secara resesif autosomal, dan banyak pasien dengan jenis penyakit diamati ALPS klinis dan imunologi khas termasuk normal apoptosis Fas-dimediasi dalam pelaksanaannya yang melibatkan caspase 8 (terlibat dalam tahap awal transduksi sinyal antar pada tingkat interaksi TCR dan BCR) dan caspase 10 (terlibat dalam kaskade apoptosis pada tingkat semua reseptor yang diketahui yang menginduksi apoptosis limfosit).

Lebih dari 30 pasien telah diidentifikasi ALPS klinis keparahan moderat, yang termasuk hipergammaglobulinemia dan peningkatan tingkat sel T negatif ganda dalam darah, limfosit diaktifkan pasien dengan tipe III ALPS (dinamakan sindrom ini) menunjukkan aktivasi yang normal Fas- dimediasi jalur in vitro, dan tidak ada cacat molekuler ditemukan. Mungkin, penyebab penyakit ini adalah gangguan pada jalur apoptosis lain, yang dimediasi, misalnya oleh Trail-R, DR3 atau DR6. Yang menarik adalah pengamatan R. Qementi tentang deteksi mutasi N252S pada gen perforin (PRF1) pada pasien dengan tipe ALPS III, dimana terdapat penurunan aktivitas NK yang signifikan. Penulis mencatat bahwa perbedaan yang signifikan antara frekuensi deteksi N252S pada pasien dengan ALPS (2 dari 25) dan frekuensi pendeteksian pada kelompok kontrol (1 dari 330) menunjukkan bahwa hal itu terkait dengan pengembangan ALPS pada populasi Italia. Di sisi lain, F. Rieux-Laucat mencatat bahwa varian mutasi PRF1 ini dideteksi olehnya pada 18% kesehatan dan 10% pasien ALPS (data yang tidak dipublikasikan). Dan, di samping itu, bersama dengan polimorfisme N252S, mereka menemukan Fas mutasi gen pada pasien dengan ALPS dan kesehatan ayahnya, yang menurut F.Rieux-Laucat, berbicara tentang mutasi N252S heterozigot non-patogenik pada gen perforin dijelaskan beberapa sebelumnya R. Qementi pada pasien dengan ALPS (mutasi Fas) dan sel besar B-limfoma. Dengan demikian, pertanyaan tentang penyebab munculnya tipe ALPS III masih terbuka sampai sekarang.

[9], [10]

Diagnostik sindrom lymphoproliferative autoimun

Salah satu tanda sindrom limfoproliferatif dapat berupa limfositosis absolut pada darah tepi dan sumsum tulang. Kandungan limfosit meningkat karena limfosit B dan T, dalam beberapa kasus - hanya dengan mengorbankan salah satu subpopulasi,

Karakteristik adalah peningkatan kandungan pada darah perifer dari limfosit negatif ganda dengan fenotipe CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Sel yang sama ini ditemukan di sumsum tulang, kelenjar getah bening, infiltrat limfositik di organ tubuh.

Ekspresi berkurang dari CD95 (Fas-receptor) pada limfosit tidak diagnostik sindrom limfoproliferatif autoimun, seperti tingkat mungkin tetap dalam rentang normal di beberapa cacat Fas mutasi dalam domain intraseluler, dan juga di ALPS II dan tipe III.

Tanda khas sindrom limfoproliferatif autoimun adalah hiperimmunoglobulinemia, karena peningkatan tingkat kedua golongan imunoglobulin individual dan individual. Tingkat kenaikannya bisa berbeda.

Ada kasus terisolasi sindrom lymphoproliferative autoimun dengan hypoimmunoglobulinemia, suatu sifat yang belum diklarifikasi. Immunodeficiency lebih khas untuk pasien dengan ALPS IIb, meski juga dijelaskan dengan tipe ALPS 1a.

Pada pasien, berbagai autoantibodi dapat dideteksi: antibodi terhadap sel darah, ANP, antibodi terhadap DNA asli, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antibodi terhadap koagulasi faktor VIII.

Melaporkan peningkatan kadar trigliserida serum pada pasien dengan sindrom lymphoproliferative autoimun; Sifat sekunder hipertrigliseridemia diharapkan karena peningkatan produksi sitokin yang mempengaruhi metabolisme lipid, khususnya, faktor nekrosis tumor (TNF). Peningkatan kadar TNF yang signifikan ditemukan pada kebanyakan pasien dengan sindroma limfoproliferatif autoimun. Pada beberapa pasien, tingkat hipertrigliseridemia berkorelasi dengan perjalanan penyakit, meningkat dengan eksaserbasi.

Kebutuhan untuk diagnosis diferensial dengan limfoma ganas menyebabkan indikasi adanya biopsi terbuka kelenjar getah bening. Pemeriksaan morfologi dan imunohistokimia dari kelenjar getah bening menunjukkan hiperplasia zona paracortical dan, dalam beberapa kasus, folikel, infiltrasi limfosit T dan B, imunoblas, dan sel plasma. Dalam beberapa kasus, histiosit ditemukan. Struktur kelenjar getah bening, sebagai aturan, dipertahankan, dalam beberapa kasus dapat sedikit terhapus karena infiltrasi sel campuran yang diucapkan.

Pada pasien yang menjalani splenektomi untuk hemopati imun kronis, infiltrasi limfoid campuran terungkap, termasuk oleh sel-sel dari populasi negatif ganda.

Metode spesifik untuk mendiagnosis sindrom limfoproliferatif autoimun adalah studi apoptosis sel mononuklear perifer (PMN) secara in vitro, saat induksi dengan antibodi monoklonal terhadap reseptor Fas. Dengan ALPS, tidak ada peningkatan jumlah sel apoptosis saat PMN diinkubasi dengan antibodi anti-FasR.

Metode diagnostik molekuler ditujukan untuk mengidentifikasi mutasi pada Fas, caspase 8 dan Caspase 10. Dalam kasus apoptosis PMN normal dan adanya pola fenotipik ALPS, sebuah studi gen FasL

[11], [12]

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding sindrom limfoproliferatif autoimun dilakukan dengan penyakit berikut:

• Penyakit menular (infeksi virus, tuberkulosis, leishmaniasis, dll)
• Limfoma ganas
• Hemophagocytic lymphohistiocytosis.
• Penyakit akumulasi (penyakit gaucher).
• Sarkoidosis.
• Limfadenopati dengan serangan jaringan ikat secara sistemik.
• Status imunodefisiensi lainnya (defisiensi imun variabel umum, sindrom Wiskott-Aldrich).

Pengobatan sindrom lymphoproliferative autoimun

Dengan sindroma lymphoproliferative terisolasi, terapi biasanya tidak diperlukan, kecuali pada kasus hiperplasia berat dengan sindrom kompresi mediastinum, pengembangan infiltrat limfoid pada organ tubuh. Pada saat yang sama, terapi imunosupresif digunakan (glukokortikoid, siklosporin A, siklofosfamid),

Pengobatan komplikasi autoimun dilakukan sesuai dengan prinsip umum terapi penyakit yang sesuai - dengan resep hemopati (metil) prednisolon dalam dosis 1-2 mg / kg, atau dalam rezim terapi pulsa dengan transisi selanjutnya ke dosis pemeliharaan; dengan efek yang tidak cukup atau tidak stabil, kombinasi kortikosteroid dengan imunosupresor lain digunakan, misalnya: mycophenolate mofetil, cyclosporin A, azathioprine, antibodi monoklonal terhadap anti-CD20 (rituximab). Terapi dengan imunoglobulin intravena dosis tinggi (IVIG), secara umum, memberi efek yang tidak memuaskan atau tidak stabil. Sehubungan dengan kecenderungan pada kursus kronis atau berulang, terapi jangka panjang dengan dosis perawatan diperlukan, yang dipilih secara terpisah. Dengan efek terapi obat yang tidak mencukupi, kebutuhan akan obat dosis tinggi, splenektomi bisa terbukti efektif.

Dalam kasus jalur parah atau perkembangan penyakit yang dapat diprediksi, transplantasi sel punca hematopoietik ditunjukkan, namun pengalaman transplantasi pada sindrom limfoproliferatif autoimun terbatas di seluruh dunia.

Ramalan cuaca

Prognosis tergantung pada tingkat keparahan jalannya penyakit, yang paling sering ditentukan oleh tingkat keparahan manifestasi autoimun. Pada berat, tahan terhadap terapi, hemopati, hasil yang tidak menguntungkan mungkin terjadi.

Dengan bertambahnya usia, sindroma limfoproliferatif dapat menurun, namun hal ini tidak mengecualikan risiko manifestasi komplikasi autoimun yang parah. Bagaimanapun, prognosis yang memadai membantu mengembangkan pendekatan terapeutik optimal untuk setiap pasien.

[13],