Terapi antiretroviral

Keputusan untuk memulai terapi antiretroviral harus dilakukan bersama oleh dokter dan pasien. Sebelum penunjukan terapi antiretroviral (ART) dalam setiap kasus, perlu dilakukan pemeriksaan klinis dan laboratorium terhadap pasien, tentukan indikasi klinis dan kontraindikasi, evaluasi parameter laboratorium dan berdasarkan data yang diperoleh, kembangkan rejimen pengobatan yang dapat diterima. Sangat penting untuk melakukan pelatihan psikologis dengan pasien untuk memastikan kepatuhan yang ketat terhadap rezim yang dipilih.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Terapi antiretroviral: indikasi

Terapi antiretroviral harus dimulai berdasarkan indikasi laboratorium, dan perubahannya harus didasarkan pada parameter pemantauan seperti tingkat viral load HIV (viral load) dan jumlah CD4 di dalam darah perifer. Tes ini adalah yang paling penting dalam menilai replikasi virus, status kekebalan pasien dan risiko perkembangan penyakit. Awalnya, viral load hanya ditentukan untuk tujuan prognosis penyakit, saat ini juga berfungsi sebagai tes untuk mengevaluasi hasil pengobatan pasien. Banyak pengamatan menunjukkan adanya peningkatan hasil klinis (pengurangan angka kematian dan kemajuan menuju AIDS) dengan pengurangan viral load.

Komunitas AIDS internasional mengadakan pertemuan khusus di Amerika Serikat mengenai terapi antiretroviral (ART) pada orang dewasa, dengan mempertimbangkan konsensus bulan Desember 1999. Pertemuan ini, dibandingkan dengan rekomendasi yang diadopsi pada tahun 1995, memberikan informasi yang lebih luas mengenai pemantauan dalam proses perawatan, dengan mempertimbangkan definisi ketahanan.

Selain itu, kemunculan obat antiretroviral baru, khususnya efavirenz, abacavir dan amprenavir, diperhitungkan, yang memberi alasan untuk mempertimbangkan kembali rekomendasi sebelumnya. Sesuai dengan rekomendasi yang direvisi, terapi antiretroviral diindikasikan kepada pasien:

• dengan viral load HIV di atas 30.000,
• tingkat limfosit CD4 adalah 350 / mL,
• pengobatan juga dapat direkomendasikan untuk pasien dengan RNA HIV 5000 sampai 30.000 dan jumlah CD4 limfosit antara 350 dan 500 x 10 ⁶ / L,
• Terapi juga dapat dipertimbangkan jika limfosit CD4 di atas 500 x 10'7l, dan viral load HIV adalah 5000 sampai 30.000, dengan mempertimbangkan kemungkinan perkembangan penyakit pada pasien dengan viral load tinggi.

Terapi antiretroviral harus dimulai hanya setelah pengobatan penyakit oportunistik yang serius.

Pada tahun 2002, terapi antiretroviral (ART) untuk pasien dengan infeksi HIV diresepkan lebih parah (di tempat kerja antiretroviral, International AIDS Society JAMA, 2002, V. 288). Sesuai dengan rekomendasi ini, awalan APT pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dianjurkan bila:

• gejala infeksi HIV,
• infeksi HIV asimtomatik pada sel CD4 di bawah 200 per ml darah,
• infeksi HIV tanpa gejala dengan CD4 di atas 200 dalam kasus pengurangan cepat atau viral load tinggi, lebih tinggi dari 50000-100000 rNA.

Ini memperhitungkan risiko toksisitas individu, interaksi obat-obatan, dan farmakokinetiknya. Penting sekali melekat pada ketertarikan pasien terhadap ketertarikan dan kemampuan untuk berkomitmen terhadap terapi.

Indikasi untuk onset APT adalah infeksi HIV akut dan stadium III AB dan B, indikasi laboratorium adalah: penurunan limfosit CD4 di bawah 0,3x109 dengan peningkatan konsentrasi viral load HIV dalam darah lebih dari 60.000 kop / ml. Jika indikator ini diidentifikasi untuk pertama kalinya, penelitian berulang dengan selang waktu minimal 4 minggu diperlukan untuk menyelesaikan masalah APT, dengan terapi antiretroviral dalam bentuk terapi mono atau di-ditugaskan pada stadium 3A (2B pada klasifikasi 1999). Terapi antiretroviral direkomendasikan untuk CD4 di bawah 0.2x107L (di bawah 200 ml). Pada tahap IV (V sesuai klasifikasi 1999) APT tidak ditugaskan.

Pengukuran kuantitatif tingkat RNA HIV dalam plasma dianjurkan untuk dilakukan tepat sebelum terapi antiretroviral diberikan dan setelah 4-8 minggu pengobatan, yang memungkinkan memperkirakan keefektifan awal. Pada kebanyakan pasien, penurunan viral load yang cepat (0,5-0,7 log, 0, atau sekitar 3-5 kali) terjadi selama masa ini, dan setelah 12-16 minggu penurunannya di bawah tingkat deteksi (<500 salinan RNA / ml plasma). Tingkat penurunan viral load adalah individu dan bergantung pada banyak faktor: tingkat awal viral load dan jumlah sel CB4GG. Adanya terapi sebelumnya dari durasi, serta adanya infeksi oportunistik dan kepatuhan pasien terhadap rejimen yang dipilih}.

Pengukuran viral load selanjutnya harus dilakukan setiap 3 sampai 4 bulan. Jika setelah 6 bulan pengobatan, viral load yang diukur dua kali lebih dari 500 salinan RNA / ml plasma, terapi antiretroviral harus diubah.

Metode yang lebih sensitif untuk menentukan viral load (hingga 50 salinan RNA / ml) kini telah dikembangkan. Data klinis mengkonfirmasi bahwa penurunan tingkat PIU di bawah 50 dikaitkan dengan penekanan virus yang lebih lengkap dan berkepanjangan dibandingkan dengan penurunan viral load HIV menjadi 50-500 plasma.

Tidak disarankan untuk mengukur viral load dalam waktu 4 minggu setelah akhir pengobatan untuk infeksi kambuhan, penyakit simtomatik atau setelah imunisasi.

Untuk mendapatkan hasil yang lebih dapat diandalkan, definisi viral load harus dilakukan dengan kondisi yang sama mengingat perbedaan yang ada di antara tes komersial.

Terapi antiretroviral untuk lini pertama: terapi harus dilakukan dengan kombinasi obat dengan aktivitas antivirus tinggi dan tolerabilitas yang baik. Skema pertama harus meninggalkan pilihan strategis untuk masa depan, mis. Termasuk obat-obatan yang memberi paling sedikit resistansi silang.

Skema yang disarankan: AZT + 3TC + IDV, AZT + 3TC + EFV. Nelson merekomendasikan bukan AZT + 3TC-DDKD4T.

Saat ini, ada transisi ke konsep baru APT, berdasarkan berbagai jenis obat, untuk menciptakan rejimen pengobatan yang lebih sederhana, termasuk saat seseorang dapat minum obat sekali sehari. Skema yang direkomendasikan: EFV-DDH3TC, F.FV + D4T + 3TC. Penggunaan skema sederhana dan efektif untuk terapi lini pertama dapat memperpanjang masa keefektifannya, mis. Mengurangi kebutuhan akan ART lini kedua.

[7], [8], [9], [10], [11],

Terapi antiretroviral pada pasien dengan infeksi HIV tanpa gejala

Sampai saat ini, ada bukti meyakinkan bahwa terapi antiretroviral memberikan kesuksesan dan ditunjukkan pada semua pasien dengan infeksi HIV simtomatik, terlepas dari jumlah viral load dan jumlah CD4, tetapi untuk orang dengan infeksi HIV tanpa gejala dengan CD4 + -T sel> 500 / ml, kita hanya dapat berbicara tentang keberhasilan diantisipasi secara teoritis menggunakan agen antiretroviral karena kurangnya data tentang pengamatan yang cukup lama.

Saat ini digunakan agen antiretroviral gabungan memiliki efek anti-virus diucapkan, namun mereka dapat menyebabkan efek samping, komplikasi, dan berinteraksi dengan obat lain, sehingga keputusan untuk menunjuk pengobatan pasien dengan infeksi HIV tanpa gejala kronis harus didasarkan pada perbandingan sejumlah faktor yang menentukan risiko dan manfaat pengobatan.

Argumen serius yang mempengaruhi keputusan untuk memulai terapi adalah: peluang nyata atau potensial untuk mencapai penekanan maksimum replikasi virus; pelestarian fungsi kekebalan tubuh; peningkatan kualitas dan perpanjangan hidup; mengurangi risiko resistansi obat akibat penekanan dini replikasi virus; efek toksik minimal dan interaksi obat.

Faktor negatif dalam pemberian pengobatan dini seperti terapi antiretroviral meliputi: efek obat yang merugikan potensial; potensi risiko pengembangan resistansi obat dini; Potensi keterbatasan pilihan terapi di masa depan, dll.

Ketika memutuskan apakah akan memberi resep terapi untuk pasien tanpa gejala, keinginan pasien untuk memulai terapi, tingkat kekebalan kekebalan yang ada ditentukan oleh jumlah sel CD4 + T, risiko perkembangan infeksi HIV, yang ditentukan oleh tingkat viral load HIV, manfaat potensial dan risiko terapi awal, probabilitas kepatuhan pasien rezim yang diresepkan

Dalam kasus penunjukan terapi, perlu menggunakan kombinasi yang kuat untuk mencapai pengurangan viral load ke tingkat yang tidak terdeteksi. Secara keseluruhan, terapi antiretroviral diindikasikan pada semua pasien dengan jumlah sel C04 + T <500 / mm3 atau viral load> 10.000 KonHU (bDNA), atau> 20.000 salinan PNK (RT-PCR) dalam 1 ml plasma.

Namun, untuk pasien dengan infeksi HIV tanpa gejala, terapi antiretroviral saat ini memiliki dua pendekatan: yang pertama adalah terapi yang lebih agresif, ketika kebanyakan pasien harus diobati pada awal perjalanan penyakit, karena infeksi HIV hampir selalu berlanjut; Yang kedua adalah pendekatan terapeutik yang lebih hati-hati, yang memungkinkan terjadinya terapi antiretroviral (ART) di masa depan berdasarkan tingkat risiko dan manfaat yang diperkirakan.

Pendekatan pertama didasarkan pada prinsip inisiasi dini terapi sebelum pengembangan imunosupresi yang signifikan dan mencapai viral load tidak terdeteksi. Dengan demikian, semua pasien dengan jumlah sel C04 + T kurang dari 500 / ml, dan juga jumlah CD4 yang lebih besar dari 500 / ml, namun viral load lebih dari 10.000 eksemplar (bDNA) atau 20.000 (RT-PCR) dalam 1 ml plasma, harus memulai terapi antiretroviral. Terapi antiretroviral dini dapat membantu melestarikan sel imunokompeten dan mengembangkan respons kekebalan tubuh yang tepat, sehingga direkomendasikan agar semua pasien dengan infeksi primer, jika mungkin, memiliki terapi antiretroviral.

Dengan pendekatan yang lebih konservatif, pasien dengan viral load rendah dan risiko rendah penyakit HIV pada pekerjaan dengan CD4 + T-sel kurang dari 500 / ml, terapi antiretroviral tidak ditentukan. Dalam kasus tersebut, pasien dipantau dan dipantau.

Jika terapi antiretroviral dimulai pada pasien yang sebelumnya tidak menggunakan obat antiretroviral (ARV), terapi antiretroviral harus dimulai dengan rejimen yang melibatkan pengurangan viral load menjadi tidak terdeteksi.

Berdasarkan pengalaman menggunakan agen antiretroviral (ART), terapi antiretroviral (ART) direkomendasikan dengan dua inhibitor RT nukleosida dan satu PI (protease inhibitor potensial). Modus alternatif lainnya adalah mungkin. Ini termasuk dua PI, misalnya ritonavir dan saquinavir (dengan satu atau dua NRTI) atau nevirapine dan bukan IP. Ganda IP-ART saquinavir dan ritonavir tanpa NRTI menekan viremia di bawah batas deteksi dan cocok untuk menerima dua kali sehari, tapi keandalan kombinasi ini tidak sepenuhnya didirikan, dianjurkan untuk menambahkan setidaknya satu NRTI, jika ART dimulai dengan dua PI.

Mengganti PI dengan nevirapine atau hanya menggunakan dua NRTI tidak mengurangi viral load di bawah ambang deteksi, seperti ketika dua NRTI + PI digabungkan, kombinasi ini hanya boleh digunakan jika perawatan yang lebih parah tidak mungkin dilakukan. Namun, beberapa ahli mendiskusikan pilihan triterapy, yang mencakup PI atau nevirapine untuk pasien yang sebelumnya belum pernah memakai agen peristirinir.

Regimen lain yang menggunakan dua PI atau PIs + NNRTI sebagai terapi awal sekarang menjalani uji klinis. Studi klinis dari dua NNRTI yang disetujui, yang dikonfirmasi oleh hasil pengukuran viral load, menunjukkan keuntungan nevirapine dengan supadavirdine.

Perlu diingat bahwa, walaupun ZTS adalah NRTI yang kuat yang dikombinasikan dengan NRTI lainnya, mungkin ada situasi di mana penekanan virus lengkap tidak tercapai, dan kemudian resistensi virus berkembang dengan cepat ke ZTS. Oleh karena itu, penggunaan optimal obat ini dalam kombinasi dari tiga atau lebih obat antiretroviral dianjurkan. Dalam rejimen semacam itu, agen antiretroviral lain, seperti NNRTI - nevirapine dan delavirdine - harus digunakan, dan resistensi berkembang dengan cepat.

Dalam beberapa tahun terakhir, terapi antiretroviral telah diusulkan dalam varian baru. Ini termasuk efavirenz (sestiva), AZT dan lamivudine (mungkin combivir), pilihan lain: indinavir, AZT dan lamivudine, serta efavirenz, d4T, ZTS).

Penggunaan agen antiretroviral sebagai monoterapi tidak diindikasikan, kecuali bila tidak ada pilihan lain, atau pada ibu hamil untuk pencegahan infeksi perinatal.

Dengan dimulainya terapi, semua obat harus dilakukan serentak, dalam dosis penuh, namun dengan penggunaan ritonavir, nevirapine dan kombinasi ritonavir dengan saquinavir, dosis obat harus diubah. Perhatian khusus harus diberikan pada interaksi obat IP dengan obat lain.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Terapi antiretroviral pada pasien dengan infeksi HIV lanjut

Tahap infeksi HIV pada pasien dengan infeksi oportunistik, sindrom vaskular atau tumor ganas dianggap lebih maju. Semua pasien dengan infeksi HIV lanjut harus menerima terapi antiretroviral, namun karakteristik tertentu harus dipertimbangkan. Jika pasien memiliki infeksi oportunistik akut atau komplikasi infeksi HIV lainnya, saat memutuskan memulai terapi, perlu hati-hati memilih rejimen antiviral dengan mempertimbangkan toksisitas obat, akseptabilitas terapi yang dipilih, interaksi obat dan perubahan laboratorium. Terapi antiretroviral (ART) awal harus mencakup rejimen yang paling intensif (dua NRTI: satu PI). Terapi antiretroviral yang diprakarsai tidak boleh terganggu selama infeksi oportunistik akut atau proses ganas kecuali jika dikaitkan dengan toksisitas obat, intoleransi, atau interaksi obat.

Pada pasien dengan AIDS yang berkembang menjadi HIV, yang menerima kombinasi agen antiretroviral yang rumit, beberapa interaksi obat mungkin terjadi, jadi pilihannya harus dilakukan dengan mempertimbangkan semua potensi interaksi dan toksisitas obat silang. Misalnya, penggunaan rifampisin untuk pengobatan bentuk aktif tuberkulosis bermasalah pada pasien yang memakai protease inhibitor. Yang secara negatif mempengaruhi metabolisme rifampisin, namun, pada saat yang sama, diperlukan untuk penekanan efektif replikasi virus pada pasien dengan infeksi HIV lanjut. Sebaliknya, rifampisin mengurangi konsentrasi PI dalam darah, yang bisa membuat rejimen yang dipilih tidak optimal. Namun, terlepas dari fakta bahwa rifampisin dikontraindikasikan atau tidak dianjurkan untuk penggunaan bersama dengan semua penghambat protease, kemungkinan penggunaannya dalam dosis rendah akan dibahas.

Faktor lain yang menyulitkan jalannya infeksi HIV lanjut adalah penipisan dan anoreksia nervosa, yang kehadirannya pada pasien dapat mengganggu penyerapan PI tertentu dan mengurangi keefektifan pengobatan seperti terapi antiretroviral.

Penekanan sumsum tulang yang terkait dengan AZT, serta neutropenia yang disebabkan oleh ddC, d4T dan ddl, dapat memperburuk efek langsung HIV, yang dapat menyebabkan intoleransi obat mereka.

Hepatotoksisitas yang terkait dengan PI tertentu dapat membatasi penggunaan obat ini, terutama pada pasien dengan disfungsi hati.

Penyerapan dan paruh obat-obatan tertentu dapat berubah sewaktu menggunakan ARV, terutama PI dan NNRTI yang metabolisme melibatkan sistem sitokrom P450 enzim: ritonavir indipavir, saquinavir, nelfinavir dan delavirdine - ingibiruyutee, nevirapine - diinduksi. Inhibitor sistem sitokrom P450 memiliki potensi untuk meningkatkan konsentrasi obat tertentu yang memiliki jalur metabolisme serupa. Menambahkan inhibitor sitokrom P450, kadang-kadang dapat ditingkatkan profil farmakokinetik agen yang dipilih (misalnya, menambahkan ritonavir untuk saquinavir) dan efek antivirus mereka, bagaimanapun, interaksi ini dapat menyebabkan konsekuensi yang mengancam jiwa, sehingga pasien harus diberitahu tentang semua implikasi yang mungkin, dan untuk menunjuk Kombinasi seperti itu harus disepakati dengan pasien.

Terapi antiretroviral yang kuat sering dikaitkan dengan beberapa tingkat pemulihan fungsi kekebalan tubuh. Dalam hal ini, pada pasien dengan infeksi HIV lanjut dan infeksi oportunistik subklinis (mycobacterioses atipikal atau CMV) dapat mengembangkan respon imun baru dalam menanggapi patogen dan, sesuai, mungkin gejala baru, terkait dengan perubahan dalam kekebalan tubuh dan / atau respon inflamasi. Fenomena ini seharusnya tidak dianggap sebagai kegagalan terapi antiretroviral. Dalam kasus tersebut, perlu untuk mengobati infeksi oportunistik secara bersamaan dengan terapi antiretroviral dan sekaligus memantau tingkat viral load.

[21], [22], [23], [24], [25], [26],

Terapi antiretroviral untuk infeksi HIV akut

Menurut informasi yang tersedia, setidaknya 50%, dan mungkin sampai 90% orang dengan infeksi HIV akut, setidaknya memiliki beberapa gejala yang disebut "sindrom retroviral akut," oleh karena itu, mereka adalah kandidat untuk terapi dini. Data tentang dampak langsung pengobatan terhadap besarnya viral load dan jumlah sel C04 + T telah diperoleh, namun hasil klinis terapi antiretroviral untuk infeksi HIV primer tidak diketahui. Uji klinis yang telah selesai sejauh ini terbatas pada ukuran sampel kecil, masa tindak lanjut yang singkat, dan seringkali rejimen pengobatan semacam itu, menurut gagasan modern, memiliki aktivitas antiviral yang kurang optimal. Namun demikian, penelitian ini pada umumnya mendukung pandangan kebutuhan akan terapi antiretroviral (ART) pada tahap infeksi HIV akut. Studi klinis saat ini sedang mempelajari kemanjuran klinis jangka panjang dari rejimen terapeutik yang lebih kuat.

Pembenaran teoritis untuk intervensi awal adalah sebagai berikut:

• perlu untuk menekan "ledakan" awal replikasi virus dan untuk mengurangi tingkat diseminasi virus di dalam tubuh;
• perlu untuk mengurangi keparahan fase akut penyakit;
• mungkin, terapi antiretroviral akan mempengaruhi lokalisasi awal virus, yang, dalam analisis akhir, dapat mengurangi tingkat perkembangan penyakit;
• Ada kemungkinan pengobatan tersebut akan mengurangi laju mutasi virus akibat penindasan replikasi mereka.

Banyak spesialis setuju dengan pengobatan infeksi HIV akut, berdasarkan pembenaran teoritis dan keterbatasan data dari uji klinis yang berbicara untuknya, serta pengalaman yang diperoleh oleh dokter yang terlibat dalam infeksi HIV. Namun, dokter dan pasien harus memahami dengan jelas bahwa pengobatan infeksi HIV primer didasarkan pada pertimbangan teoritis dan potensi manfaat yang dijelaskan di atas perlu dikorelasikan dengan kemungkinan risiko yang meliputi:

• efek samping dalam kaitannya dengan kualitas hidup yang terkait dengan efek toksik obat-obatan dan ciri-ciri administrasi mereka;
• kemungkinan pengembangan resistansi obat jika terapi antiretroviral dini tidak mengarah pada penekanan efektif replikasi virus, yang akan membatasi pilihan terapi di masa depan;
• kebutuhan akan pengobatan dengan durasi yang tidak terbatas.

Terapi antiretroviral direkomendasikan untuk semua pasien dengan tanda-tanda klinis infeksi HIV akut, yang mencakup adanya viral load HIV dalam plasma yang ditentukan oleh metode PCR sensitif atau bDNA, dikombinasikan dengan diagnosis serologis terhadap infeksi HIV (antibodi HIV). Meskipun penentuan viral load HIV dalam plasma adalah metode diagnosis yang paling disukai, jika hal ini tidak memungkinkan, mungkin tepat untuk menguji antigen p24.

Begitu dokter dan pasien memutuskan untuk melakukan terapi antiretroviral untuk infeksi HIV primer, mereka harus bertujuan untuk menekan konsentrasi RNA HIV di plasma sampai di bawah ambang deteksi. Pengalaman akumulasi menunjukkan bahwa terapi antiretroviral untuk infeksi HIV akut harus mencakup kombinasi dua NRTI dan satu IP potensial. Hal ini dimungkinkan untuk menggunakan obat yang sama yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV yang sudah berkembang.

Karena:

• tujuan akhir terapi adalah penekanan replikasi virus di bawah ambang deteksi,
• Manfaat terapi terutama didasarkan pada pertimbangan teoritis dan
• Efek klinis jangka panjang belum terbukti, setiap skema yang tidak diharapkan dapat menyebabkan penekanan viral replikasi maksimum tidak dapat diterima oleh orang dengan infeksi HIV akut. Untuk mempelajari lebih lanjut peran terapi antiretroviral pada infeksi primer, diperlukan studi klinis tambahan.

Penentuan RNA HIV dalam plasma dan jumlah sel CD4 +, serta pemantauan fenomena toksik pada fase akut infeksi HIV harus dilakukan sesuai dengan peraturan yang biasa, yaitu pada awal pengobatan, setelah 4 minggu, dan kemudian setiap 3-4 bulan sekali. Beberapa ahli percaya bahwa tidak perlu menentukan viral load HIV pada minggu keempat untuk mengevaluasi keefektifan terapi untuk infeksi akut, karena viral load dapat menurun (jika dibandingkan dengan puncaknya) walaupun tidak ada pengobatan.

Banyak ahli juga percaya bahwa, selain pasien dengan infeksi HIV akut. Pengobatan juga diperlukan untuk orang dengan serokonversi yang dikonfirmasi dalam 6 bulan sebelumnya. Meskipun "ledakan" viremia pada orang dewasa yang terinfeksi biasanya hilang dalam waktu dua bulan, pengobatan pada saat ini dibenarkan oleh fakta bahwa replikasi virus di jaringan limfoid dalam 6 bulan pertama setelah infeksi masih belum maksimal ditekan oleh sistem kekebalan tubuh.

[27], [28], [29], [30], [31], [32],

Terapi antiretroviral dan interupsi

Terkadang, untuk beberapa alasan (efek samping yang tidak dapat ditolerir, interaksi obat-obatan terlarang, kekurangan obat-obatan, dll.), Terapi antiretroviral terganggu. Informasi yang dapat dipercaya tentang berapa hari, minggu atau bulan Anda dapat dengan aman membatalkan satu obat atau keseluruhan kombinasi, tidak. Jika ada kebutuhan untuk gangguan terapi antiretroviral untuk waktu yang lama, secara teoritis lebih baik untuk membatalkan semua obat daripada melanjutkan terapi dengan satu atau dua obat antiretroviral. Pendekatan ini memungkinkan untuk meminimalkan risiko munculnya strain virus yang resisten.

Terobosan dalam terapi antiviral juga direkomendasikan oleh penulis domestik. Namun, jeda hanya mungkin bila memantau tingkat sel CD4 dan viral load.

Terkadang istirahat dalam perawatan ada diskusi besar. Beberapa penulis menyarankan terapi intermiten, yang lain menganggap perlu untuk beristirahat dalam perawatan. Terapi antiretroviral intermiten direkomendasikan untuk pasien yang viral load HIV di bawah 500 eksemplar per ml, interupsi dianggap mungkin dari 3 sampai 6 bulan. Yang paling menjanjikan adalah mempertahankan jeda ini bagi pasien yang memiliki viral load di bawah 50 kopi per ml, dan CD4 lebih tinggi dari 300 pada mm3. Dybul M et al., 2001 menganjurkan pola terapi intermiten berikut ini: zerit dan lamivudine, indinavir selama 7 hari, 7 hari untuk istirahat dan perawatan ini berlanjut sepanjang tahun. Penulis melaporkan hasil positif menggunakan skema ini. Menurut Faussi, 2001, pasien dengan terapi intermiten memiliki sedikit sindrom lipodistrofi, dan penurunan trigliserida total dan kolesterol diamati.

Selanjutnya, Dybul dkk. Dianalisis hasil pengobatan dari 70 pasien yang mendapat pengobatan selama 8 minggu dan 4 minggu tanpa pengobatan (terapi antiretroviral intermiten). Selama setiap penarikan obat, tingkat viral load meningkat sekitar 20%. Secara tidak normal, namun jumlah sel CD4 menurun. Tingkat lipid dalam darah juga menurun. Menurut rekomendasi terbaru, dengan viral load lebih dari 30-50 salinan RNA dalam jumlah ml dan sel CD4 di bawah 400, terapi antiretroviral direkomendasikan untuk waktu yang lama, namun jeda mungkin dilakukan, namun hanya bila ada penekanan terus-menerus terhadap replikasi virus dan peningkatan parameter imunologis yang signifikan. Pasien yang memiliki riwayat CD4 di bawah 200 dan yang memiliki infeksi oportunistik yang terdaftar harus diobati secara sistematis dengan pengobatan tanpa gangguan.

Studi khusus Swiss-Spanyol telah menunjukkan bahwa terapi antiretroviral intermiten pada pasien dengan viral load HIV di bawah 400 per ml dan CD4 di atas 300 mm ³ diobati dengan terapi antiretroviral empat siklus dari 8 minggu pengobatan dan 2 interval minggu, itu telah berhasil. Pengobatan dihentikan setelah 40 minggu dan pasien tidak menerima terapi sampai 52 minggu, namun terapi antiretroviral diresepkan jika kadar HIV RNA plasma meningkat lebih dari 5000 eksemplar per ml.

Dalam penelitian multisenter yang dilakukan oleh C. Fagard (2000), Lori dkk. (2000-2002) di kota-kota Italia dan Amerika Serikat, kemungkinan dan janji interupsi dalam terapi antiretroviral telah ditunjukkan. Penggunaan kompleks agen antiviral 3-4 mungkin, dengan ART pada pasien kronis dengan infeksi HIV, memiliki efek sementara, namun dapat disertai peningkatan viral load dan peningkatan jumlah limfosit CD4. Mengingat hal ini, diusulkan untuk menggunakan selama periode pengobatan interupsi obat yang meningkatkan kekebalan kekebalan seluler dari sel T spesifik T1 dan tingkat gamma-interferon.

Akibatnya, terapi antiretroviral dengan interupsi dibenarkan, bermanfaat. Namun, mereka memerlukan definisi kontrol CD4 dan viral load, setidaknya bulanan atau lebih baik 2 minggu setelah penghapusan ART.

[33], [34], [35],

Perubahan rejimen antiretroviral yang tidak efektif

Terapi antiretroviral mungkin tidak efektif. Ini timbul karena banyak keadaan, seperti resistensi virus awal terhadap satu atau lebih agen, mengubah penyerapan atau metabolisme obat-obatan, efek samping farmakokinetik obat pada tingkat agen terapeutik, dan lain-lain.

Parameter utama dalam menilai hasil terapeutik adalah viral load. Komplikasi klinis dan perubahan jumlah sel CD4 + T dapat melengkapi tes viral load dalam mengevaluasi respons terhadap terapi.

Dalam kasus kegagalan terapeutik, kriteria untuk mengganti terapi antiretroviral adalah:

• penurunan viral load HIV dalam plasma setelah 4-8 minggu sejak awal pengobatan kurang dari 0,5-0,7 log | n;
• ketidakmampuan untuk mengurangi viral load ke tingkat yang tidak terdeteksi dalam 4-6 bulan sejak dimulainya terapi;
• Perpanjangan definisi virus dalam plasma setelah penekanan awal ke tingkat yang tidak terdeteksi, yang menegaskan perkembangan resistensi;
• tiga atau lebih peningkatan viral load HIV dalam plasma;
• viremia yang tidak terdiagnosis pada pasien yang menerima terapi kombinasi dari dua NRTI (pasien yang menerima dua NRTI yang mencapai tujuan viral load tidak terdeteksi memiliki pilihan untuk melanjutkan rejimen ini atau mengubahnya menjadi rejimen dengan prioritas lebih tinggi.) Pengalaman sebelumnya menunjukkan bahwa sebagian besar pasien yang masih mengalami NRTI ganda. -bahan terapi, pada akhirnya, mengalami kegagalan virologi dibandingkan pasien yang menggunakan rejimen prioritas);
• penurunan jumlah sel C04 + T yang terus-menerus, dikonfirmasi oleh setidaknya dua studi terpisah;
• kemerosotan klinis

Terapi antiretroviral harus diubah dalam tiga kategori pasien:

• orang yang mengambil satu atau dua NRTI dengan viral load terdeteksi atau tidak terdeteksi:
• Orang yang memakai terapi kombinasi kuat, termasuk IP. Dengan niremia baru, catatan penekanan awal terhadap tingkat yang tidak terdeteksi;
• Orang yang memakai terapi kombinasi kuat, termasuk AI. Pada siapa viral load tidak pernah menurun ke tingkat yang tidak terdeteksi.

Regimen yang berubah pada semua pasien harus menekan aktivitas virus sebanyak mungkin, namun untuk kategori pertama orang, pilihan kombinasi baru jauh lebih luas, karena mereka tidak menerima IP.

Pembahasan regimen alternatif harus mempertimbangkan kekuatan rezim substitusi, tolerabilitas obat-obatan dan kepatuhan pasien terhadap rezim ini.

Rekomendasi untuk modifikasi terapi ("Pedoman untuk pengobatan infeksi HIV pada orang dewasa dan remaja," Departemen Kesehatan AS, Mei 1999).

Rekomendasi untuk perubahan terapi bervariasi sesuai dengan indikasi perubahan. Jika penurunan viral load yang diinginkan tercapai, namun pasien mengembangkan toksisitas atau intoleransi, perlu mengganti obat yang menyebabkan efek buruk pada golongan agen yang sama dengan profil toksisitas dan tolerabilitas yang baik. Pada Simposium Eropa Ketiga tentang Pengobatan HIV "For the Rest of Life", Budapest, 1-3 Februari 2002, isu-isu berikut tentang terapi HIV bersifat topikal: apa yang harus dilakukan setelah kegagalan pertama, bagaimana memilih terapi lini kedua, mencoba menemukan skema , sampai batas maksimum yang mampu menekan viral load HIV sampai <50 eksemplar. Dianjurkan agar:

• Analisis riwayat medis - pilihan obat antiretroviral berdasarkan pendapat ahli dan standar pengobatan
• Analisis resistensi: genotipik dan / atau fenotipik, resistensi silang.
• Penilaian menyeluruh tolerabilitas / toksisitas.
• Penentuan konsentrasi obat dalam tubuh harus diperhitungkan:
  • kepatuhan terhadap pengobatan;
  • interaksi obat - IP, dikombinasikan dengan ritonavir yang disempurnakan, dengan mempertimbangkan toksisitas dan, khususnya, hipoksisitas mitokondria;
  • pemantauan konsentrasi obat;
  • farmakokinetik obat

Jika pengurangan viral load yang diinginkan telah tercapai, namun pasien telah menerima pengobatan non-prioritas (dua NRTI atau monoterapi), seseorang dapat melanjutkan inisiasi terapi dengan pemantauan ketat tingkat viral load, atau menambahkan obat lain ke rejimen saat ini sesuai dengan rejimen terapeutik intensif. Kebanyakan ahli percaya bahwa penggunaan skema non-intensif berakhir dengan kegagalan, dan merekomendasikan rezim prioritas. Ada bukti yang mengkonfirmasikan kegagalan rejimen yang berpotensi terapeutik termasuk PI, karena pengembangan strain HIV cross-resistant, terutama jika replikasi virus belum sepenuhnya ditekan. Fenomena seperti itu yang paling khas untuk kelas IP. Jelas, strain virus yang menjadi resisten terhadap salah satu PI menjadi kurang sensitif terhadap mayoritas atau semua PI. Dengan demikian, keberhasilan kombinasi PI + dua NNRTI mungkin terbatas, bahkan jika semua komponen berbeda dari rejimen sebelumnya, sehingga penggantian dua PI dapat dilakukan. Kombinasi yang mungkin dari dua IP saat ini sedang dipelajari secara aktif.

Modifikasi rejimen karena kegagalan terapeutik idealnya harus melibatkan penggantian semua komponen obat yang sebelumnya tidak digunakan oleh pasien. Biasanya, dua NRTI baru dan satu PI baru digunakan, dua PI dengan satu atau dua NRTI baru, atau PI yang digabungkan dengan NNRTI. Dosis perubahan karena interaksi obat mungkin diperlukan saat protease inhibitor atau PI + NNRTI digunakan.

Berbagai skema terapi antiviral dibuktikan. Terapi antiretroviral - monoterapi dengan persiapan rumah tangga - thymazid 0,2x3 kali, phosphazide 0,4x3 kali sehari direkomendasikan pada tahap awal infeksi HIV dengan jumlah CD4 di bawah 500 dan / atau dengan viral load 20.000 sampai 100.000 salinan RNA HIV. Terapi antiretroviral menggunakan penghambat reverse transcriptase ditunjukkan dengan adanya manifestasi klinis dan inefisiensi monoterapi, dengan mempertimbangkan jumlah sel CD4 dan tingkat viral load. Namun, penulis menganggap mungkin untuk meresepkan terapi kombinasi hanya pada indikasi klinis tanpa data laboratorium.

Ilmuwan terkemuka mengenai masalah ini, B.Gazzard (1999), menggambarkan gambaran pesimis tentang terapi HIV di masa depan. Terapi antiretroviral tingkat tinggi standar, termasuk 2 NRTI yang dikombinasikan dengan protease inhibitor atau NNRTI, mengurangi viral load ke tingkat yang tidak terdeteksi dengan metode yang paling sensitif. Terapi antiretroviral semacam itu adalah standar untuk pengobatan pasien yang sebelumnya tidak pernah menerima terapi antiretroviral.

Namun, pertama, studi klinis jangka panjang selama 3 tahun memungkinkan kita meragukan keefektifan pengobatan. Kedua, biaya terapi kombinasi sepanjang tahun cukup mahal. Ketiga, penelitian, termasuk kenyamanan, toksisitas, interaksi farmakologis, resistensi dan kurangnya efek, memerlukan gagasan baru untuk terapi antiretroviral.

[36], [37], [38]

Kepatuhan dengan rejimen pengobatan untuk infeksi HIV

Terapi antiretroviral yang sangat aktif menyebabkan kebutuhan untuk mematuhi rejimen pengobatan untuk hasil yang baik. Konsekuensi ketidakpatuhan terhadap rejimen pengobatan yang diresepkan adalah risiko obat tidak akan berpengaruh. Bahaya utama adalah bahwa dosis obat antiretroviral yang tidak mencukupi karena ketidakpatuhan terhadap rejimen pengobatan dapat menyebabkan peningkatan jumlah DNA dalam plasma, pengembangan ketahanan terhadap obat-obatan dan konsekuensi negatif dalam hal perkembangan penyakit dan kematian. Faktor-faktor yang mempengaruhi keakuratan obat pasien adalah:

• Tahap penyakitnya, pasien harus menyadari bahaya bahwa penyakit tersebut membawa dan percaya bahwa kepatuhan terhadap rejimen pengobatan akan mengurangi bahaya ini;
• Regimen pengobatan harus menunjukkan bahwa pasien memahami kompleksitasnya. Durasi, keamanan dan biaya rejimen pengobatan yang ditawarkan kepadanya;
• hubungan antara pasien dan petugas kesehatan, dokter harus memantau kebutuhan untuk secara konsisten mengamati pengobatan yang ditentukan karena manfaatnya bagi pasien dan jalannya penyakit.

Terapi antiretroviral dini harus dipilih secara hati-hati sesuai dengan keinginan pasien dan gaya hidupnya. Dalam kasus ini, partisipasi seorang farmakolog yang memiliki karakteristik farmakologis rinci tentang obat sangat penting. Apoteker harus mendiskusikan dengan pasien jumlah tablet yang diminum per hari, pilihan pilihan pengobatan yang mudah digunakan, paksaan untuk memenuhi interval antara dosis, persyaratan pembatasan diet dan nutrisi. Hal ini terutama penting untuk memperhitungkan reaksi samping, serta kemungkinan interaksi obat (lihat lampiran). Perlu juga diperhatikan keterbatasan dalam penyimpanan obat-obatan. Beberapa obat disimpan dalam kondisi khusus, yang harus diperhitungkan untuk mereka yang minum obat di luar rumah. Beberapa pasien mengalami kesulitan menelan, bagi mereka perlu untuk memilih olahan yang diproduksi dalam bentuk cair.

Salah satu poin utamanya adalah persatuan antara pasien dan pekerja medis, berdasarkan rasa hormat dari para pihak dan pertukaran informasi yang jujur (understanding - "compliance"). Untuk meningkatkan kepatuhan terhadap rejimen pengobatan, perlu mempertimbangkan kebutuhan individu masing-masing pasien, jelaskan petunjuk yang diberikan dan berikan pengingat untuk mematuhi jadwal dan jadwal perawatan. Dianjurkan untuk memeriksa apa yang diingat pasien setelah setiap konseling. Dalam pengamatan selanjutnya, disarankan untuk berhubungan dekat dengan pasien, kemungkinan untuk mengunjungi atau menghubungi pasien untuk mengetahui kesulitan dalam minum obat dan kepatuhan terhadap rejimen pengobatan. Perlu mengikuti peraturan ini: memberikan obat terbaik untuk pasien ini, dengan mempertimbangkan cara hidupnya sendiri. Apoteker, berdiskusi dengan pasien semua pertanyaan yang berhubungan dengan obat, dapat memainkan peran penting dan membantu orang yang terinfeksi HIV dalam mencapai hasil pengobatan terbaik.

Alasan rendahnya kepatuhan terhadap APT:

• masalah kecukupan psikologis pasien (depresi, kecanduan obat, efek samping obat psikotropika),
• sejumlah besar tablet untuk asupan sehari-hari (kadang-kadang sekitar 40),
• Beberapa asupan obat per hari,
• kondisi kompleks untuk minum obat yang terkait dengan:
  • waktu,
  • kehadiran, sifat dan waktu asupan makanan,
  • penerimaan obat lain,
  • Karakteristik penerimaan (misalnya, indinavir harus minum setidaknya 1,5 liter cairan, yang dengan 3 kali masuk 4,5 liter setiap hari),
  • ukuran besar tablet dan kapsul,
  • Rasa obat yang tidak enak (ritonavir, misalnya, memiliki rasa campuran alkohol dan minyak jarak)
  • Reaksi samping yang signifikan (terutama dari ruam CNS, ligyudistrofiya, hiperglikemia, asidosis laktat, hiperlipidemia, perdarahan, osteoporosis, kulit, dll)
  • terus menggunakan obat-obatan

Ketaatan terapi yang rendah mengarah pada:

• pertumbuhan viral load, kemunduran negara dan peningkatan angka kematian,
• pengembangan perlawanan,
• penurunan tajam dalam efektivitasnya.

Ketaatan yang tidak memadai terhadap pengobatan adalah alasan utama penurunan efektivitas APT. Penyebab paling umum dari ketidakpatuhan: besar-waktu atau lupa pasien (52%), mencari tahu (46%), perubahan gaya hidup (45%), depresi (27%), kurangnya persiapan (20%), dll Artinya, prevalensi pelanggaran rejimen pengobatan yang ditentukan berkisar antara 23% sampai 50%. Cara nyata meningkatkan kepatuhan - menggunakan sederhana persiapan sirkuit, sebaiknya dengan penerimaan satu kali per hari, misalnya, DDL (ddI) 400 mg, lamivudine (Epivir), 300 mg, Zerit (Stavudine) 1,0 jam dan lain-lain.

Regimen obat sekali sehari, seperti yang ditunjukkan oleh N. Nelson (2002), efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. Mengurangi jumlah tablet memudahkan penerimaan, meningkatkan kepatuhan, dan karenanya memiliki potensi keberhasilan terapeutik.

[39], [40], [41], [42], [43], [44],

Terapi antiretroviral: efek samping

Menurut klasifikasi (di sela Antiretroviral, 2002), ada efek samping kelas khusus (karakteristik untuk kelas obat terlarang) dan spesifik untuk obat spesifik di kelas.

Efek samping spesifik kelas NRTI: hiperlaktatemia dengan kemungkinan steatosis hati, dalam kasus yang jarang terjadi, lipodistrofi (Lenzon, 1997).

Efek samping spesifik kelas dari gangguan IP-GI, hiperlipidemia, lipodistrofi, penurunan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Kelainan metabolik yang disebabkan oleh PI berkorelasi dengan durasi penerimaan mereka. Gangguan metabolisme lipid bisa menjadi faktor risiko dalam perkembangan penyakit kardiovaskular.

Pendekatan untuk mengurangi efek APT merugikan: pilihan kombinasi obat dengan efek samping yang minimal, optimalisasi dosis obat (yang digunakan untuk monitoring), kemungkinan istirahat dalam pengobatan, kemudian nachapaterapii tanggal atau bergantian menetapkan skema yang berbeda, penggunaan baru, obat yang kurang beracun, atau formulasi kurang beracun.

Penggunaan protease inhibitor telah mengakibatkan sindrom lipodistrofi, yang ditandai dengan redistribusi lemak tubuh: kehilangan lemak di wajah dan timbunan lemak di perut dan leher (punuk "Buffalo") dengan peningkatan dada dan risiko diabetes dan penyakit kardiovaskular. Inhibitor reverse transcriptase kurang terlibat dalam sindrom ini. Penulis memberikan karakterisasi sindrom ini, dengan mempertimbangkan informasi lain dari literatur. Kelainan fisik dan metabolik pada sindrom lipodistrofi

A. Satu atau lebih dari gejala berikut saat mengkonsumsi protease inhibitor.

1. Pengurangan atau hilangnya lemak pada wajah, lengan, kaki.
2. Akumulasi lemak pada perut, daerah posterior leher ("Buffalo hump"), payudara pada wanita.
3. Kulit kering dan bibir.

B. Gangguan metabolisme

Hiperlipidemia adalah efek khusus PI. Durasi pengobatan IP merupakan faktor risiko penting untuk perkembangan gangguan metabolisme. Hiperkolesterolemia berkembang pada 26% pasien yang memakai IP dalam 1 tahun, 51% setelah 2 tahun dan 83% setelah 3 tahun. Lipodistrofi berkembang di lebih dari 60% pasien yang memakai IP (Saag M .. 2002). Pada pasien tersebut, risiko penyakit kardiovaskular meningkat. Gejala bukan alasan untuk menghapus protease inhibitor. Perlu diputuskan apakah akan mentransfer efavirenz atau meresepkan inhibitor atazanavir protease, yang tidak menyebabkan lipopolidystrophy dan bahkan mampu memperbaiki sindrom ini.

Obat untuk pengobatan dislipidemia:

• Statin - menekan sintesis kolesterol.

Fibrat - merangsang aktivitas LP-lipase. Resin yang mengadsorbsi empedu - meningkatkan ekskresi kolesterol dan lipid dari tubuh.

Lipostat (sodium pravastatin). Setiap tablet mengandung 10 atau 20 mg sodium pravastatin. Eksipien: laktosa, povidon, selulosa mikrokristalin, natrium karboksimetil selulosa dan magnesium stearat.

Lipostat termasuk dalam kelas inhibitor HMG-CoA reduktase, agen penurun lipid baru yang mengurangi biosintesis kolesterol. Agen ini adalah inhibitor kompetitif dari W-hydroxy-3-metilglyutarilkoenzima A (HMG-CoA) reduktase - enzim yang mengkatalisis langkah awal dalam biosintesis kolesterol, yaitu HMG konversi ke mevalonate Khoam yang menentukan kecepatan proses secara keseluruhan.

Pengobatan dengan Lipostat harus dianggap sebagai salah satu komponen dampak pada beberapa faktor risiko pada orang yang berisiko terkena penyakit pembuluh darah aterosklerotik yang disebabkan oleh hiperkolesterolemia.

Lipostat harus digunakan selain diet dengan pembatasan lemak jenuh dan kolesterol dalam kasus di mana respons terhadap diet dan perawatan non-obat lainnya tidak memadai.

Metode pemberian dan dosis. Sebelum memulai pengobatan dengan lipostat, pasien harus diberi resep diet standar untuk menurunkan kolesterol. Selama pengobatan dengan obat tersebut, pasien harus terus mengikuti diet ini. Dosis yang dianjurkan dari lipostat obat adalah 10 sampai 40 mg, sekali sehari sebelum tidur. Biasanya dosis awal adalah 10-20 mg. Jika konsentrasi kolesterol serum meningkat secara signifikan (misalnya, kolesterol total lebih dari 300 mg / dl), dosis awal dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari. Lipostat bisa dikonsumsi tanpa memperhatikan waktu asupan makanan, dan dosis hariannya bisa dibagi menjadi beberapa resipien. Karena efek maksimum dosis yang ditentukan diwujudkan dalam waktu empat minggu, selama periode ini, kandungan lipid harus ditentukan secara teratur dan, oleh karena itu, penyesuaian dosis harus dilakukan dengan mempertimbangkan respons pasien terhadap obat dan peraturan pengobatan yang telah ditetapkan.

Komplikasi yang serius adalah osteopenia, osteoporosis dan osteoneurosis. Pasien yang mengalami nyeri pada tulang atau persendian diperiksa radiografi. Pengobatan dilakukan dengan menggunakan preparat kalsium-fosfor dan vitamin. Pada osteonekrosis dan fraktur patologis, perawatan bedah diindikasikan.

Pedoman penggunaan obat secara terpadu

1. Harapkan penyimpangan dari rejimen pengobatan. Selalu melanjutkan dari kenyataan bahwa rejimen pengobatan tidak akan dihormati.
2. Pertimbangkan perawatan dari sudut pandang pasien. Staf medis harus memahami situasi masing-masing pasien. Dokter harus menyadari harapan, sasaran, sensasi dan pandangan pasien mengenai penyakit dan pengobatan.
3. Kembangkan kemitraan antara pasien dan dokter. Tanggung jawab atas keputusan yang dibuat harus didistribusikan secara merata antara pasien dan dokter. Ini berarti bahwa pasien harus mendapatkan informasi yang dapat diakses dan dimengerti agar dapat membuat keputusan yang memadai terkait terapi.
4. Ambillah posisi yang berorientasi pada pasien. Kepuasan pasien adalah kriteria utama. Pertanyaan, keinginan dan perasaan pasien harus menjadi titik awal terapi. Semua penyimpangan harus dinegosiasikan.
5. Periksakan pengobatan. Semua momen terapi, semua perlengkapan tambahan yang diperlukan untuk terapi harus dinegosiasikan secara individual. Solusi universal harus dihindari.
6. Bawa keluarga untuk bekerja sama. Keluarga dan lingkaran teman dekat harus dilibatkan dalam proses pengobatan untuk mendapatkan dukungan. Pasien membutuhkan pertolongan dalam memerangi penyakit ini untuk tidak meninggalkan lingkungan sosial.
7. Pastikan durasi dan ketersediaan. Pasien harus benar-benar yakin akan durasi dan ketersediaan terapi.
8. Perhatikan layanan profesional lain di bidang sosial dan kesehatan. Seorang dokter hanya bisa memberikan satu bagian bantuan profesional untuk memerangi penyakit ini. Perlu melibatkan spesialis lain.
9. Ulangi semua. Upaya untuk mencapai kerja kolaboratif dalam hubungan terapeutik harus diterapkan secara terus menerus selama perawatan.
10. Jangan menyerah Masalah kompleks sangat kompleks dan multifaset. Hubungan dengan penyakit dan kematian merupakan topik mendasar dalam kehidupan, terutama dalam hubungan antara dokter dan pasien. Hanya dengan kerja sama yang dekat dan konstan, dokter dan pasien bisa berhasil.

[45], [46], [47], [48], [49],