Vero-fludarabine

Vero-fludarabine adalah obat antineoplastik yang merupakan analog purin struktural. Obat ini mengandung fludarabine fosfat. Ini adalah analog nukleotida terfluorinasi dari zat antivirus vidarabine (elemen 9-β-D-ara-A), yang memiliki ketahanan relatif terhadap deaminasi komponen ADA.

Di dalam tubuh manusia, unsur aktif obat tersebut mengalami defosforilasi dengan kecepatan tinggi untuk membentuk 2-fluoro-ara-A, yang diserap oleh sel. Kemudian, unsur tersebut difosforilasi secara intraseluler oleh deoksisitidin kinase relatif terhadap 3-fosfat aktif (unsur 2-fluoro-ara-ATP).

Indikasi Vero-fludarabine

Obat ini digunakan untuk leukemia limfositik sel B kronik dan NHL tingkat rendah.

Surat pembebasan

Komponen ini dirilis dalam bentuk bubuk injeksi untuk injeksi intravena. Liofilisat mengandung 50 mg bahan aktif dan dijual dalam botol kaca.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamik

Komponen metabolik ini memperlambat DNA polimerase dengan reduktase ribonukleotida, dan sebagai tambahan, α-, δ- dengan ε-DNA primase, serta DNA ligase, yang sebagai akibatnya menyebabkan perlambatan pengikatan DNA. Bersamaan dengan ini, terjadi perlambatan sebagian RNA polimerase 2, dan, sebagai akibatnya, terjadi penurunan pengikatan protein.

Tidak ada informasi yang dikonfirmasi mengenai hubungan yang jelas antara parameter farmakokinetik 2-fluoro-ara-A dan efektivitas terapi onkologis. Namun, perubahan nilai hematokrit dan munculnya neutropenia mengonfirmasi penekanan hematopoiesis yang bergantung pada dosis karena sifat sitotoksik fludarabin fosfat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Fludarabine adalah obat pendahulu yang larut dalam air (2-fluoro-ara-A) yang mengalami defosforilasi cepat dalam tubuh manusia untuk membentuk nukleosida (2-fluoro-ara-A). Pengikatan protein intraplasma lemah.

Dengan infus tunggal unsur 2-fluoro-ara-AMP dalam porsi 25 mg/m2 ^kepada penderita CLL selama setengah jam, nilai Cmax plasma 2F-ara-A sama dengan 3,5-3,7 μm pada akhir prosedur infus. Nilai 2-fluoro-ara-A yang sesuai setelah porsi ke-5 terakumulasi secara moderat; nilai Cmax rata-rata pada akhir infus sama dengan 4,4-4,8 μm. Dengan terapi sesuai dengan rejimen 5 hari, nilai plasma rendah 2-fluoro-ara-A meningkat sekitar dua kali lipat. Akumulasi 2F-ara-A tidak berkembang setelah beberapa rangkaian pengobatan.

Nilai postmaksimal menurun selama periode 3 fase farmakokinetik dengan waktu paruh awal sekitar 5 menit. Waktu paruh antara sekitar 1-2 jam; waktu paruh akhir sekitar 20 jam.

Ekskresi 2-fluoro-ara-A dilakukan terutama melalui ginjal. 40-60% dari dosis yang diberikan melalui injeksi intravena diekskresikan dalam urin.

Pada orang dengan fungsi ginjal yang lemah, tingkat pembersihan sistemik berkurang, itulah sebabnya dosis obat harus dikurangi.

Komponen 2-fluoro-ara-A secara aktif bergerak ke dalam sel-sel leukemia, mengalami refosforilasi di sana menjadi monofosfat, dan kemudian menjadi 2- dan 3-fosfat. Yang terakhir adalah elemen metabolisme intraseluler utama (satu-satunya yang memiliki efek sitotoksik).

Nilai Cmax 2-fluoro-ara-ATP di dalam limfosit yang berubah pada penderita CLL rata-rata dicatat setelah 4 jam dan ditandai oleh variabilitas pribadi yang signifikan. Nilai 2-fluoro-ara-ATP di dalam sel leukemia secara konstan secara signifikan melebihi kadar Cmax plasma komponen 2-fluoro-ara-A, yang darinya seseorang dapat menyimpulkan tentang spesifisitas akumulasi yang terjadi.

Ekskresi 2-fluoro-ara-ATP dari lokasi sel target diwujudkan dengan waktu paruh rata-rata 15 dan 23 jam.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosis dan administrasi

Obat diberikan secara intravena melalui infus selama setengah jam. Terapi dilakukan di bawah pengawasan dokter berpengalaman dan berkualifikasi yang sebelumnya telah melakukan pengobatan antitumor.

Perlu menggunakan obat sebanyak 25 mg/m2 ^- setiap hari selama 5 hari; pengobatan tersebut harus dilakukan dengan interval 28 hari. Liofilisat dari vial diencerkan dalam air injeksi (2 ml). Setiap 1 ml cairan yang dihasilkan mengandung 25 mg komponen fludarabin fosfat.

Dosis yang dibutuhkan (dihitung berdasarkan ukuran permukaan tubuh manusia) dimasukkan ke dalam spuit. Untuk suntikan bolus, dosis obat ini dilarutkan dalam 0,9% NaCl (10 ml). Untuk melakukan infus, dosis yang dimasukkan ke dalam spuit harus diencerkan dalam 0,1 l larutan di atas.

Durasi siklus terapi ditentukan oleh efektivitas pengobatan dan perkembangan toleransi terhadap Vero-Fludarabine.

Orang dengan CLL perlu menggunakan obat tersebut hingga respons maksimal tercapai (remisi parsial atau tuntas terjadi setelah 6 kali pengobatan). Setelah itu, penggunaan obat dihentikan.

Orang dengan NHL tingkat rendah memerlukan terapi lanjutan hingga respons maksimal (remisi parsial atau penuh) tercapai. Bila efek yang diinginkan tercapai, pilihan untuk melakukan 2 rangkaian pengobatan gabungan lagi dipertimbangkan. Dalam uji klinis pada orang dengan patologi di atas, sebagian besar menjalani maksimal 8 rangkaian pengobatan.

Pasien dengan disfungsi ginjal perlu menyesuaikan dosis obat. Pada kadar CC dalam kisaran 30-70 ml per menit, porsinya dikurangi menjadi 50%. Untuk menilai indikator toksisitas, pemantauan hematologi yang cermat harus dilakukan.

Vero-Fludarabine tidak boleh diresepkan jika nilai klirens kreatinin di bawah 30 ml per menit.

[ 11 ], [ 12 ]

Gunakan Vero-fludarabine selama kehamilan

Obat ini tidak diresepkan selama kehamilan atau menyusui.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• kepekaan pribadi yang kuat terhadap obat dan komponen-komponennya;
• disfungsi ginjal (nilai klirens kreatinin di bawah 30 ml per menit);
• anemia hemolitik pada fase dekompensasi.

[ 9 ]

Efek samping Vero-fludarabine

Di antara efek samping utama:

• kerusakan pada organ hematopoietik: trombositopenia atau neutropenia, serta anemia. Jumlah neutrofil menurun maksimal rata-rata pada hari ke-13 (dalam kisaran 3-25 hari) sejak dimulainya terapi, dan trombosit - pada hari ke-16 (dalam kisaran 2-32 hari). Dalam kasus ini, mielosupresi dapat bersifat intensitas tinggi dan kumulatif. Penurunan jumlah limfosit T, yang dicatat dalam kasus penggunaan fludarabin yang berkepanjangan, dapat meningkatkan kemungkinan infeksi oportunistik, termasuk lesi virus laten yang berkembang karena reaktivasi (misalnya, bentuk leukoensefalopati multifokal, yang bersifat progresif);
• Gangguan metabolik: akibat lisis neoplasma, dapat terjadi hiperfosfatemia, -kalemia atau -urisemia, serta hipokalsemia, asidosis metabolik, kristaluria urat, hematuria, dan disfungsi ginjal. Gejala pertama lisis neoplasma adalah hematuria dan munculnya nyeri akut;
• kerusakan fungsi PNS dan SSP: polineuropati. Jarang terjadi agitasi atau koma, serta kebingungan dan kejang epileptiform;
• masalah pada fungsi organ indera: timbulnya neuritis yang memengaruhi saraf optik, gangguan penglihatan atau neuropati, serta kebutaan;
• Infeksi sistem pernapasan: pneumonia berkembang. Jarang terjadi pneumonitis, infiltrasi paru atau fibrosis paru, yang menyebabkan batuk dan dispnea;
• gangguan pencernaan: anoreksia, stomatitis, mual, diare atau muntah. Kadang-kadang, trombositopenia dapat menyebabkan pendarahan di saluran pencernaan, dan aktivitas enzim pankreas dan hati meningkat;
• gangguan fungsi sistem kardiovaskular: aritmia atau gagal kardiovaskular kadang-kadang diamati;
• masalah pada fungsi saluran urogenital: kadang-kadang terjadi sistitis hemoragik;
• lesi jaringan subkutan dengan epidermis: ruam. Kadang-kadang, TEN atau SSD muncul;
• manifestasi autoimun: terlepas dari ada atau tidaknya riwayat proses autoimun, dan sebagai tambahan terhadap data uji Coombs, terdapat laporan terjadinya ancaman terhadap jiwa, dan dalam beberapa kasus perkembangan manifestasi autoimun yang mengancam jiwa (tipe autoimun trombositopenia atau anemia yang bersifat hemolitik, pemfigus, purpura trombositopenik, dan sindrom Evans) selama terapi dengan fludarabin atau setelah selesai;
• gejala lainnya: menggigil, malaise, demam dan kelelahan parah, infeksi, kelemahan, serta edema perifer (merupakan tanda-tanda khas).

[ 10 ]

Overdosis

Bila Vero-Fludarabine diberikan dalam dosis terlalu tinggi, obat ini menyebabkan kerusakan yang tidak dapat disembuhkan pada sistem saraf pusat, yang mengakibatkan kebutaan dan koma. Trombositopenia dan neutropenia berat juga diamati.

Tidak ada penawarnya. Obat harus dihentikan dan prosedur simptomatis harus dilakukan.

Interaksi dengan obat lain

Penggunaan fludarabin dalam kombinasi dengan zat pentostatin dalam pengobatan CLL refrakter sering menyebabkan kematian (karena kombinasi ini memiliki tingkat toksisitas yang tinggi terhadap paru-paru). Oleh karena itu, pemberian obat-obatan ini secara bersamaan dilarang.

Kemanjuran obat fludarabin dapat dikurangi dengan pemberian dipiridamol atau penghambat reuptake adenosin lainnya.

Cairan intravena Vero-Fludarabine tidak boleh dicampur dengan obat lain.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kondisi penyimpanan

Vero-Fludarabine harus disimpan di tempat yang gelap, jauh dari jangkauan anak-anak dan tempat yang lembab. Nilai suhu berada dalam batas 25°C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kehidupan rak

Vero-Fludarabine disetujui untuk digunakan selama jangka waktu 2 tahun sejak tanggal pembuatan obat.

[ 23 ], [ 24 ]

Aplikasi untuk anak-anak

Keamanan dan kemanjuran fludarabine pada pasien anak belum diteliti.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogi

Analog obat tersebut adalah Darbines, Flutothera, Flidarin dengan Fludarabel, Flugarda dan Fludarabine dengan Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]