Vero-fludarabine

Vero-Fludarabine adalah obat antineoplastik yang merupakan analog purin struktural. Obat ini mengandung fludarabine fosfat. Ini adalah bentuk analog nukleotida fluorinated dari zat antivirus vidarabine (elemen 9-β-D-ara-A), yang relatif tahan terhadap deaminasi komponen ADA.

Di dalam tubuh manusia, unsur aktif obat dengan kecepatan tinggi terdefosforilasi untuk membentuk 2-fluoro-ara-A, yang diserap oleh sel. Lebih lanjut, ini difosforilasi intraseluler di bawah aksi deoxycytidine kinase relatif terhadap 3-fosfat (elemen 2-fluoro-ara-ATP).

Indikasi Vero-fludarabine

Ini digunakan pada pasien dengan leukemia limfositik sel-B pada tahap kronis, serta pada NHL dengan tingkat keganasan yang rendah.

Surat pembebasan

Pelepasan komponen dalam bentuk bubuk injeksi untuk injeksi intravena. Lyophilisate mengandung 50 mg bahan aktif dan dijual di dalam botol kaca.

[1], [2]

Farmakodinamik

Komponen metabolik ini memperlambat DNA polimerase dengan reduktase ribonukleotida, dan di samping itu, α-, δ- dengan ε-DNA primase, serta DNA ligase, yang mengakibatkan perlambatan pengikatan DNA. Seiring dengan ini, penghambatan parsial RNA polimerase 2 dilakukan, serta, sebagai akibatnya, penurunan pengikatan protein.

Tidak ada informasi yang dikonfirmasi mengenai hubungan yang jelas antara parameter farmakokinetik 2-fluoro-ara-A, serta efektivitas terapi kanker. Tetapi perubahan dalam hematokrit dan munculnya neutropenia mengkonfirmasi penghambatan hematopoiesis yang tergantung dosis karena sifat sitotoksik fludarabine fosfat.

[3], [4], [5], [6]

Farmakokinetik

Fludarabine adalah prodrug dari karakter yang larut dalam air (2-fluoro-ara-A), yang didifosforilasi dengan laju tinggi di dalam tubuh manusia, berubah menjadi nukleosida (2-fluoro-ara-A). Ikatan protein intlasma agak lemah.

Dengan infus 1 kali elemen 2-fluoro-ara-AMP dalam dosis 25 mg / m ² kepada orang-orang dengan CLL selama setengah jam, nilai Cmax plasma 2F-ara-A adalah 3,5-3,7 μm pada akhir prosedur infus. Nilai yang sesuai dari 2-fluoro-ara-A setelah bagian ke-5 terakumulasi secara moderat; nilai Cmax rata-rata pada akhir infus adalah 4,4-4,8 mikron. Dengan terapi 5 hari, nilai plasma 2-fluoro-ara-A yang rendah sekitar dua kali lipat. Cumulasi 2F-ara-A setelah beberapa kursus perawatan tidak berkembang.

Indeks post-maksimal berkurang dalam periode 3 tahap farmakokinetik dengan masa paruh awal sekitar 5 menit. Waktu paruh adalah sekitar 1-2 jam; final - sekitar 20 jam.

Ekskresi 2-fluoro-ara-A diimplementasikan terutama melalui ginjal. Dengan urin, 40-60% dari porsi yang diberikan melalui injeksi IV diekskresikan.

Pada orang dengan fungsi ginjal yang melemah, pembersihan sistemik diturunkan, itulah sebabnya dosis obat harus dikurangi.

Komponen 2-fluoro-ara-A secara aktif bergerak di dalam sel-sel leukemia, menjalani refraktoriasi di sana menjadi monofosfat, dan kemudian menjadi 2- dan 3-fosfat. Yang terakhir adalah elemen metabolik intraseluler utama (itu adalah satu-satunya yang memiliki efek sitotoksik).

Nilai Cmax dari 2-fluoro-ara-ATP di dalam limfosit yang berubah dari orang-orang dengan CLL rata-rata diamati setelah 4 jam dan ditandai oleh variabilitas pribadi yang signifikan. Indikator 2-fluoro-ara-ATP di dalam sel leukemia secara permanen secara substansial melebihi level plasma Cmax dari komponen 2-fluoro-ara-A, yang dapat disimpulkan bahwa akumulasinya spesifik.

Ekskresi 2-fluoro-ara-ATP dari situs sel target direalisasikan dengan jangka waktu paruh rata-rata 15 dan 23 jam.

[7], [8]

Dosis dan administrasi

Obat ini diberikan melalui infus selama setengah jam. Terapi dilakukan di bawah pengawasan dokter berpengalaman dan berkualifikasi yang sebelumnya telah melakukan perawatan antitumor.

Diperlukan untuk menggunakan 25 mg / m ²  obat - setiap hari selama 5 hari; kursus semacam itu harus dilakukan dengan interval 28 hari. Botol liofilisat diencerkan dalam air injeksi (2 ml). Setiap 1 ml cairan yang dihasilkan mengandung 25 mg komponen fludarabine fosfat.

Bagian yang diperlukan (dihitung dengan mempertimbangkan ukuran permukaan tubuh manusia) ditarik di dalam jarum suntik. Untuk injeksi bolus, bagian obat ini dilarutkan dalam 0,9% NaCl (10 ml). Untuk melengkapi infus, dosis yang dimasukkan ke dalam jarum suntik harus diencerkan dalam 0,1 L larutan di atas.

Durasi siklus terapeutik ditentukan oleh keefektifan pengobatan dan pengembangan toleransi mengenai Vero-Fludarabina.

Orang dengan CLL perlu menggunakan obat sampai respon maksimal diperoleh (remisi parsial atau penuh dicatat setelah 6 kursus). Setelah itu, penggunaan obat-obatan dibatalkan.

Orang-orang dengan NHL tingkat rendah diharuskan untuk melanjutkan terapi sampai mereka mendapatkan respon maksimal (remisi parsial atau penuh). Ketika efek yang diinginkan diperoleh, opsi untuk melakukan 2 program pengobatan konsolidasi lainnya dipertimbangkan. Dalam pengujian klinis pada individu dengan patologi di atas, kebanyakan dari mereka menjalani maksimal 8 program perawatan.

Pasien dengan kelainan ginjal perlu menyesuaikan dosis obat. Ketika tingkat QC di kisaran 30-70 ml per menit, porsinya berkurang hingga 50%. Untuk menilai indikator toksisitas, pemantauan hematologis harus dilakukan.

Vero-Fludarabine tidak boleh diberikan dengan nilai QA di bawah 30 ml per menit.

[11], [12]

Gunakan Vero-fludarabine selama kehamilan

Selama kehamilan dan obat menyusui tidak diresepkan.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• kepekaan pribadi yang kuat mengenai obat dan unsur-unsur penyusunnya;
• gangguan ginjal (nilai CC di bawah 30 ml per menit);
• anemia sifat hemolitik dalam fase dekompensasi.

[9]

Efek samping Vero-fludarabine

Di antara efek samping utama:

• lesi pada organ pembentuk darah: trombosit atau neutropenia, serta anemia. Jumlah neutrofil berkurang hingga rata-rata 13 hari (dalam 3-25 hari) sejak dimulainya terapi, dan jumlah trombosit - pada hari ke-16 (dalam kisaran hari ke-2-32). Dalam hal ini, myelosuppression mungkin memiliki intensitas tinggi dan bentuk kumulatif. Penurunan jumlah limfosit T, yang dicatat dalam kasus penggunaan fludarabine yang berkepanjangan, dapat meningkatkan kemungkinan infeksi oportunistik, termasuk lesi virus laten yang berkembang karena reaktivasi (misalnya, leukoencephalopathy multifokal, yang memiliki karakter progresif);
• gangguan metabolisme: karena lisis neoplasma, hiperfosfatemia,, kalemia atau uriuricemia dapat terjadi, dan selain itu hipokalsemia, asidosis metabolik, gangguan kristaluria tipe-urat, hematuria, dan gangguan ginjal. Gejala pertama dari neoplasma lisis dianggap hematuria dan munculnya nyeri akut;
• kerusakan fungsi PNS dan CNS: polineuropati. Kegembiraan atau koma jarang diamati, serta kejang kebingungan dan epileptoform;
• masalah dengan pekerjaan organ-organ indera: perkembangan neuritis yang mempengaruhi saraf optik, gangguan visual atau neuropati, serta kebutaan;
• infeksi pernapasan: munculnya pneumonia. Kadang-kadang ada pneumonitis, infiltrasi paru atau fibrosis paru, dengan latar belakang di mana ada batuk dan dispnea;
• gangguan aktivitas pencernaan: anoreksia, stomatitis, mual, diare atau muntah. Kadang-kadang, trombositopenia menyebabkan perdarahan di daerah pencernaan, dan juga meningkatkan aktivitas enzim pankreas dan hati;
• gangguan fungsi CVS: aritmia atau kekurangan CVS jarang diamati;
• masalah dengan pekerjaan saluran urogenital: sesekali terjadi sistitis hemoragik;
• lesi jaringan subkutan dengan epidermis: ruam. Kadang-kadang SEPULUH atau SSD muncul;
• manifestasi autoimun: terlepas dari ada atau tidak adanya riwayat proses autoimun, dan selain data ini dari tes Coombs, ada laporan yang mengancam kehidupan, dan dalam beberapa kasus, perkembangan gejala autoimun yang mematikan (varietas autoimun trombositopenia atau anemia dari sifat hemolitik, vesikel, purpura trombositopenik dan sindrom Evans) dengan terapi fludarabine atau setelah selesai;
• gejala lain: menggigil, malaise, demam dan kelelahan, infeksi, kelemahan, dan edema perifer (gejala khas).

[10]

Overdosis

Dengan diperkenalkannya porsi Vero-Fludarabina yang terlalu tinggi, kerusakan SSP yang tidak dapat disembuhkan terjadi, menyebabkan kebutaan dan koma. Juga diamati trombosit dan neutropenia yang parah.

Penangkal racunnya hilang. Diperlukan untuk membatalkan penggunaan obat-obatan dan melakukan prosedur simtomatik.

Interaksi dengan obat lain

Penggunaan fludarabine dalam kombinasi dengan zat pentostatin dalam pengobatan CLL refraktori sering menyebabkan kematian (karena kombinasi ini memiliki tingkat toksisitas yang tinggi terhadap paru-paru). Karena itu, resep obat ini bersama-sama dilarang.

Efektivitas obat fludarabine dapat terganggu dengan pemberian dipyridamole atau penghambat kejang adenosin lainnya.

Cairan intravena Vero-Fludarabina dilarang bercampur dengan obat lain.

[13], [14], [15], [16], [17]

Kondisi penyimpanan

Vero-Fludarabin harus disimpan di tempat gelap, tertutup dari anak-anak dan tempat penetrasi kelembaban. Nilai suhu dalam kisaran 25 ° С.

[18], [19], [20], [21], [22]

Kehidupan rak

Vero-Fludarabine diizinkan berlaku untuk jangka waktu 2 tahun dari saat produksi obat.

[23], [24]

Aplikasi untuk anak-anak

Keamanan dan kemanjuran obat fludarabine di pediatri belum diteliti.

[25], [26], [27], [28]

Analog

Obat analog adalah zat Darbines, Flutothera, Flidarin dengan Fludarabel, Flugard dan Fludarabine dengan Fludara.

[29], [30]