Limfoleukaemia kronis (leukemia limfositik kronis)

Jenis leukemia yang paling umum di Barat, leukemia limfositik kronis ditandai oleh limfosit neoplastik dewasa yang abnormal dengan rentang hidup yang sangat panjang. Infiltrasi leukemia terlihat di sumsum tulang, limpa, dan kelenjar getah bening.

Gejala mungkin tidak ada atau meliputi limfadenopati, splenomegali, hepatomegali, dan gejala nonspesifik akibat anemia (kelelahan, malaise). Diagnosis didasarkan pada apusan darah tepi dan aspirasi sumsum tulang. Pengobatan tidak dimulai hingga gejala muncul dan ditujukan untuk memperpanjang kelangsungan hidup dan mengurangi gejala. Terapi meliputi klorambusil atau fludarabin, prednisolon, siklofosfamid, dan/atau doksorubisin. Antibodi monoklonal seperti alemtuzumab dan rituximab semakin banyak digunakan. Terapi radiasi paliatif digunakan untuk pasien yang limfadenopati atau splenomegalinya mengganggu fungsi organ lain.

Insiden leukemia limfositik kronis meningkat seiring bertambahnya usia; 75% dari semua kasus didiagnosis pada pasien berusia di atas 60 tahun. Penyakit ini dua kali lebih umum terjadi pada pria. Meskipun penyebab penyakit ini tidak diketahui, ada riwayat keluarga yang menderita penyakit ini dalam beberapa kasus. Leukemia limfositik kronis jarang terjadi di Jepang dan Cina, dan insidennya tampaknya tidak meningkat pada ekspatriat di Amerika Serikat, yang menunjukkan adanya faktor genetik. Leukemia limfositik kronis umum terjadi di kalangan orang Yahudi dari Eropa Timur.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofisiologi leukemia limfositik kronis

Pada sekitar 98% kasus, transformasi ganas sel B CD4 ⁺ terjadi dengan akumulasi awal limfosit di sumsum tulang dan penyebaran selanjutnya ke kelenjar getah bening dan jaringan limfoid lainnya, yang akhirnya menyebabkan splenomegali dan hepatomegali. Seiring perkembangan penyakit, hematopoiesis abnormal menyebabkan perkembangan anemia, neutropenia, trombositopenia, dan penurunan sintesis imunoglobulin. Banyak pasien mengalami hipogamaglobulinemia dan gangguan pembentukan antibodi, mungkin karena peningkatan aktivitas penekan T. Pasien memiliki kecenderungan yang meningkat terhadap penyakit autoimun, seperti anemia hemolitik autoimun (biasanya Coombs-positif) atau trombositopenia, dan sedikit peningkatan risiko terkena penyakit onkologis lainnya.

Dalam 2-3% kasus, tipe sel T dari ekspansi klonal berkembang, dan bahkan dalam kelompok ini, beberapa subtipe dibedakan (misalnya, limfosit granular besar dengan sitopenia). Selain itu, leukemia limfositik kronis mencakup patologi leukemoid kronis lainnya: leukemia prolimfositik, fase leukemia limfoma sel T kutan (sindrom Sezary), leukemia sel berbulu, dan leukemia limfomatosa (perubahan leukemia pada limfoma ganas yang menyebar luas). Diferensiasi subtipe ini dari leukemia limfositik kronis yang khas biasanya tidak sulit.

Gejala Leukemia Limfositik Kronis

Timbulnya penyakit ini biasanya asimtomatik; leukemia limfositik kronis sering didiagnosis secara tidak sengaja selama tes darah rutin atau pemeriksaan limfadenopati asimtomatik. Gejala spesifik biasanya tidak ada, pasien mengeluh kelemahan, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, sesak napas saat beraktivitas, perasaan penuh di perut (dengan limpa yang membesar). Limfadenopati umum, hepatomegali ringan hingga sedang dan splenomegali biasanya terdeteksi selama pemeriksaan. Saat penyakit berkembang, pucat terjadi karena perkembangan anemia. Infiltrasi kulit, makulopapular atau difus, biasanya terlihat pada leukemia limfositik kronis sel T. Hipogamaglobulinemia dan granulositopenia pada tahap akhir leukemia limfositik kronis dapat menjadi predisposisi terhadap perkembangan infeksi bakteri, virus atau jamur, terutama pneumonia. Herpes zoster sering berkembang, yang distribusinya biasanya dermatomal.

Stadium klinis leukemia limfositik kronis

Klasifikasi dan tahapan

Keterangan

Hujan

Tahap 0	Limfositosis absolut dalam darah > 10.000/μl dan 30% di sumsum tulang (diperlukan untuk stadium I-IV)
Tahap I	Ditambah pembengkakan kelenjar getah bening
Tahap II	Ditambah hepatomegali atau splenomegali
Tahap III	Anemia plus dengan hemoglobin < 110 g/l
Tahap IV	Ditambah trombositopenia dengan jumlah trombosit <100.000/µL

Bahasa Indonesia: Binet

Tahap A	Limfositosis absolut dalam darah > 10.000/μl dan 30% dalam sumsum tulang; hemoglobin 100 g/l, trombosit > 100.000/μl, < 2 lesi yang terlibat
Tahap B	Sedangkan untuk stadium A, namun terdapat 3-5 lesi yang terlibat
Tahap C	Seperti pada stadium A atau B, tetapi trombosit < 100.000/µL

Daerah yang terkena: leher, ketiak, selangkangan, hati, limpa, kelenjar getah bening.

Diagnosis leukemia limfositik kronis

Leukemia limfositik kronis dikonfirmasi dengan pemeriksaan darah tepi dan apusan sumsum tulang; kriteria diagnostiknya adalah limfositosis absolut yang berkepanjangan pada darah tepi (> 5000/μl) dan peningkatan jumlah limfosit dalam sumsum tulang (> 30%). Diagnosis banding dilakukan dengan menggunakan imunofenotipe. Fitur diagnostik lainnya meliputi hipogamaglobulinemia (< 15% kasus), yang lebih jarang terjadi adalah peningkatan kadar laktat dehidrogenase. Anemia sedang (biasanya imunohemolitik) dan/atau trombositopenia diamati pada 10% kasus. Pada 2-4% kasus, imunoglobulin serum monoklonal mungkin ada pada permukaan sel leukemia.

Stadium klinis digunakan untuk prognosis dan pengobatan. Sistem stadium yang paling umum adalah sistem Rai dan Binet, yang terutama didasarkan pada perubahan hematologi dan volume lesi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pengobatan leukemia limfositik kronis

Terapi spesifik meliputi kemoterapi, glukokortikoid, antibodi monoklonal, dan terapi radiasi. Agen-agen ini dapat meredakan gejala, tetapi belum terbukti meningkatkan kelangsungan hidup. Pengobatan yang berlebihan lebih berbahaya daripada pengobatan yang kurang.

Kemoterapi

Kemoterapi diberikan sebagai respons terhadap perkembangan gejala penyakit, termasuk gejala sistemik (demam, keringat malam, kelemahan parah, penurunan berat badan), hepatomegali, splenomegali, dan/atau limfadenopati yang signifikan; limfositosis lebih dari 100.000/μl; infeksi yang berhubungan dengan anemia, neutropenia, dan/atau trombositopenia. Agen alkilasi, terutama klorambusil saja atau dalam kombinasi dengan glukokortikoid, telah lama menjadi pengobatan utama untuk leukemia limfositik kronis sel B, tetapi fludarabin lebih efektif. Obat ini memberikan periode remisi yang lebih lama daripada agen lain, meskipun tidak ada peningkatan kelangsungan hidup yang telah dibuktikan. Interferon a, deoksikoformisin, dan 2-klorodeoksiadenosin telah terbukti sangat efektif dalam leukemia sel berbulu. Pasien dengan leukemia prolimfositik dan leukemia limfomatosa biasanya memerlukan rejimen kemoterapi kombinasi dan sering kali hanya memiliki respons parsial terhadap terapi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Terapi glukokortikoid

Anemia imunohemolitik dan trombositopenia merupakan indikasi untuk terapi glukokortikoid. Prednisolon 1 mg/kg secara oral sekali sehari pada pasien dengan leukemia limfositik kronis diseminata terkadang menghasilkan perbaikan cepat yang dramatis, meskipun durasi efeknya sering kali singkat. Komplikasi metabolik dan peningkatan frekuensi dan keparahan infeksi memerlukan tindakan pencegahan dengan penggunaan prednisolon jangka panjang. Prednisolon dengan fludarabin meningkatkan risiko infeksi yang disebabkan oleh Pneumocystis jiroveci (sebelumnya P. carinii) dan Listeria.

Terapi antibodi monoklonal

Rituximab adalah antibodi monoklonal pertama yang berhasil digunakan untuk mengobati keganasan limfoid. Tingkat respons parsial pada dosis standar pada pasien dengan leukemia limfositik kronis adalah 10-15%. Pada pasien yang sebelumnya tidak diobati, tingkat respons adalah 75%, dengan remisi lengkap pada 20%. Tingkat respons dengan alemtuzumab pada pasien yang sebelumnya diobati yang refrakter terhadap fludarabine adalah 75%, dan pada pasien yang sebelumnya tidak diobati adalah 75-80%. Masalah yang terkait dengan imunosupresi lebih umum terjadi dengan alemtuzumab daripada dengan rituximab. Rituximab digunakan dalam kombinasi dengan fludarabine atau dengan fludarabine dan siklofosfamid; kombinasi ini secara signifikan meningkatkan tingkat remisi lengkap pada pasien yang sebelumnya diobati dan pasien yang belum pernah diobati. Saat ini, alemtuzumab dalam kombinasi dengan rituximab dan kemoterapi digunakan untuk mengobati penyakit residual minimal, yang mengarah pada eliminasi efektif infiltrasi sumsum tulang oleh sel-sel leukemia. Reaktivasi cytomegalovirus dan infeksi oportunistik lainnya terjadi dengan penggunaan alemtuzumab.

Terapi radiasi

Untuk meredakan gejala penyakit dalam jangka pendek, terapi radiasi lokal dapat digunakan untuk mengobati area limfadenopati, hati, dan limpa. Terkadang, penyinaran seluruh tubuh dengan dosis rendah efektif.

Prognosis leukemia limfositik kronis

Waktu bertahan hidup rata-rata untuk pasien dengan leukemia limfositik kronis sel B atau komplikasinya adalah sekitar 7-10 tahun. Kelangsungan hidup tanpa pengobatan untuk pasien dengan stadium 0 dan II saat diagnosis berkisar antara 5 hingga 20 tahun. Pasien dengan stadium III atau IV meninggal dalam waktu 3-4 tahun setelah diagnosis. Perkembangan ke kegagalan sumsum tulang biasanya disertai dengan harapan hidup yang pendek. Pasien dengan leukemia limfositik kronis berisiko tinggi terkena kanker sekunder, terutama kanker kulit.

Meskipun leukemia limfositik kronis berkembang, beberapa pasien tetap asimtomatik selama beberapa tahun; pengobatan tidak diindikasikan sampai penyakit berkembang atau gejala muncul. Penyembuhan biasanya tidak dapat dicapai, dan pengobatan bertujuan untuk meredakan gejala dan memperpanjang kelangsungan hidup. Perawatan suportif meliputi transfusi sel darah merah atau eritropoietin untuk anemia; transfusi trombosit untuk perdarahan akibat trombositopenia; dan antimikroba untuk infeksi bakteri, jamur, atau virus. Karena neutropenia dan agammaglobulinemia mengurangi pertahanan tubuh terhadap bakteri, terapi antibiotik harus bersifat bakterisida. Pada pasien dengan hipogammaglobulinemia dan infeksi berulang atau refrakter, atau sebagai profilaksis ketika lebih dari dua infeksi berat berkembang dalam waktu 6 bulan, infus imunoglobulin terapeutik harus dipertimbangkan.