Zoliza

Zolinza adalah obat antineoplastik.

Indikasi Zoliza

Ini digunakan untuk terapi dengan limfoma sel T kutaneus (bentuk progresif atau kambuh). Perawatan dengan obat ini dilakukan tanpa mengacu pada kemoterapi paralel.

[1], [2]

Surat pembebasan

Obat ini diproduksi dalam bentuk kapsul, 120 buah di dalam botol polyethylene. Dalam paket - 1 botol seperti itu.

Farmakodinamik

Vorinostat - zat yang efektif menghambat deacetylase histon (seperti HDAC1, HDAC2 dan dengan HDAC3 (kategori I) dan HDAC6 (Kategori II)) (nilai IC50 dari <86 nM). Enzim ini mengkatalisis pembelahan unsur asil dari residu protein lisin, di antaranya faktor transkripsi dan histones.

Efek antitumor dari vorinostat berkembang dengan menekan aktivitas komponen HDAC dan selanjutnya mengakumulasi protein acetylated, di antaranya adalah histones. Proses asetilasi histones memprovokasi aktivasi gen transkripsi (ini termasuk gen yang memberikan efek penekanan pada tumor), sementara ekspresi mereka mempromosikan diferensiasi seluler, baik apoptosis atau supresi pertumbuhan tumor. Bersamaan dengan ini, parameter vorinostat yang diperlukan untuk akumulasi histone asetil membantu menghentikan siklus sel, dan sebagai tambahan apoptosis atau diferensiasi sel yang dimodifikasi.

Dalam kultur sel, substansi menyebabkan apoptosis dari banyak jenis sel tumor yang bermutasi. Di dalam kultur sel neoplastik obat menunjukkan efek sinergis atau tambahan bila dikombinasikan dengan jenis lain pengobatan kanker, termasuk sesi terapi radiasi serta penggunaan obat sitotoksik, obat-obat yang memperlambat aktivitas kinase, dan induser diferensiasi sel.

In vivo, vorinostat menunjukkan efek antitumor dari kisaran model kanker yang relatif luas pada hewan pengerat. Di antara model tersebut adalah xenografts neoplasma alam ganas di daerah kelenjar susu manusia dan prostat dengan usus besar.

[3], [4], [5]

Farmakokinetik

Suction.

Sifat farmakokinetik obat dipelajari pada 23 pasien dengan bentuk kanker yang umum, yang memiliki karakter refrakter atau berulang.

Ketika PM pakai dalam porsi 0,4 g (bersama-sama dengan makanan berlemak) rata-rata (± standar nilai AUC) obat dalam serum Cmax, masing-masing, 5,5 ± 1,8 pmol / jam dan 1,2 ± 0,62 pmol , dan tingkat Tmax mencapai 4 (dalam 2-10) jam.

Dengan penggunaan tunggal 0,4 g dosis pada perut kosong, rata-rata nilai AUC dan Cmax adalah 4,2 ± 1,9 umol / jam, dan 1,2 ± 0,35 umol, dan mean Tmax adalah 1,5 (dalam 0, 5-10) jam.

Hal ini memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa penggunaan obat-obatan bersama dengan makanan berlemak menyebabkan peningkatan 33% dalam durasi penyerapannya, serta sedikit penurunan dalam kecepatannya (indeks Tmax tercatat 2,5 jam kemudian) dibandingkan dengan penggunaan Zolinz puasa. Selama tes klinis, pada orang dengan limfoma tipe sel kulit, vorinostat diambil dengan makanan.

Pemakaian obat yang dapat digunakan kembali (0,4 g porsi) bersama dengan makanan menghasilkan rata-rata keseimbangan AUC dan nilai Cmax mencapai, masing-masing, 6,0 ± 2,0 umol / jam, dan 1,2 ± 0,53 umol, dan di samping ini, tingkat Tmax rata-rata, sama dengan jam ke-4 (dalam kisaran 0,5-14) jam.

Proses distribusi.

Dalam spektrum indeks plasma 0,5-50 μg / ml, sekitar 71% dari substansi disintesis dengan protein dalam plasma darah. Vorinostat dengan kecepatan tinggi menembus plasenta (pada tikus dengan kelinci - ketika menggunakan dosis harian, sama, masing-masing, 15 dan 150 mg / kg). Dalam hal ini, ekuilibrium transplasental tercapai kira-kira setelah setengah jam setelah masuk.

Proses pertukaran.

Di antara cara-cara utama dari obat transformasi metabolik - proses glucuronization, serta hidrolisis dengan β-oksidasi lebih lanjut. Dalam serum darah manusia, parameter dari dua produk peluruhan diukur: o-glukuronida vorinostate dengan asam 4-analano-4-oxobutanoic. Kedua elemen tidak memiliki aktivitas obat.

Dibandingkan dengan vorinostatin elemen, paparan keseimbangan 2 produk metabolisme obat lebih tinggi dari vorinostat, masing-masing, 4 (O-glukuronida vorinostat) dan 13 (asam 4-anilin-4-oxobutanoic) kali.

Tes in vitro yang dilakukan pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa obat ini kurang terotransformasi di bawah pengaruh enzim sistem hemoprotein P450 (CYP).

Ekskresi.

The vorinostat terutama diekskresikan selama metabolisme, dan hanya kurang dari 1% dari dosis diekskresikan tidak berubah bersama dengan urin. Ini memungkinkan kita untuk menentukan bahwa ekskresi melalui ginjal memainkan hampir tidak ada peran dalam proses ekskresi obat dari tubuh.

Nilai-nilai keseimbangan dalam urin adalah terapi aktif produk 2 obat metabolisme - vorinostat proglyukuronid (16 ± 5,8% batch) dan asam 4-anilin-4-oxobutanoic (36 ± 8,6% bagian). Total ekskresi komponen aktif dan 2 produk peluruhannya rata-rata 52 ± 13,3% dari dosis Zolinz.

Waktu paruh dari unsur aktif obat dan metabolit O-glukuronida sekitar 2 jam, dan waktu paruh asam 4-analano-4-oksobutanoat sekitar 11 jam.

[6]

Dosis dan administrasi

Obat dikonsumsi secara oral, bersama dengan makanan. Ukuran porsi yang disarankan adalah 0,4 g (sesuai dengan 4 kapsul), dengan asupan 1 kali lipat per hari. Jika diperlukan, dosis dapat dikurangi menjadi 3 kapsul (0,3 g zat), yang juga mengambil 1 hari selama sehari. Regimen dosis dapat dipersingkat menjadi 5 hari berturut-turut per minggu.

Terapi dilakukan sampai saat ketika semua gejala perkembangan patologi benar-benar hilang atau ada tanda-tanda toksisitas.

[8]

Gunakan Zoliza selama kehamilan

Tes yang memadai dan terkontrol dengan baik mengenai penggunaan Zolinz selama kehamilan tidak dilakukan. Wanita usia reproduksi dianjurkan untuk meninggalkan perencanaan konsepsi untuk periode terapi. Jika Anda perlu mengonsumsi obat-obatan selama kehamilan atau ketika datang selama terapi, pasien perlu diberitahu bahwa pengobatan dapat berpotensi memiliki efek negatif pada janin.

Tidak ada bukti apakah obat tersebut dapat masuk ke dalam ASI. Karena banyak obat diekskresikan dalam ASI, dan ada risiko efek samping yang serius pada bayi, disarankan agar Anda berhenti menyusui selama terapi.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• kepekaan yang kuat untuk setiap elemen obat;
• gangguan dalam kerja hati, yang memiliki bentuk ekspresi yang parah.

[7]

Efek samping Zoliza

Penggunaan satu kali 0,4 g zat per hari mengarah pada munculnya efek samping seperti itu:

• gangguan pada saluran pencernaan: mual, konstipasi, penurunan berat badan, diare, melemahnya nafsu makan, muntah dan anoreksia;
• manifestasi umum: kedinginan dan rasa lemah;
• gangguan aktivitas hematopoietik: anemia atau trombositopenia;
• gangguan rasa: mukosa mulut kering atau dysgeusia.

Selain gangguan yang dijelaskan di atas, seringkali tanda-tanda negatif juga muncul (setelah asupan 1 kali 0,4 g obat per hari):

• kekalahan epidermis: perkembangan alopecia;
• gangguan yang mempengaruhi sistem muskuloskeletal: kejang otot;
• data uji laboratorium: peningkatan nilai-nilai darah kreatinin.

Pada orang yang memakai obat di bagian lain, profil gejala negatif umumnya serupa:

• tanda-tanda infeksi atau invasif: bakteremia asal streptokokus kadang-kadang berkembang;
• gangguan proses gizi dan metabolisme: sering ditandai dehidrasi;
• disfungsi sistem vaskular: kadang-kadang tekanan darah rendah atau trombosis yang dikembangkan di pembuluh darah;
• masalah dengan aktivitas pernapasan: sering emboli di pembuluh paru;
• tanda-tanda yang mempengaruhi kerja saluran pencernaan: kadang-kadang ada pendarahan di saluran gastrointestinal;
• gangguan dalam fungsi saluran hepatobiliary: kadang-kadang ada iskemia di daerah hati;
• masalah dengan pekerjaan Majelis Nasional: kadang-kadang pingsan atau stroke iskemik terjadi;
• manifestasi sistemik: kadang-kadang ada sensasi nyeri di dalam sternum atau peningkatan suhu, dan, karena alasan yang tidak diketahui, kematian datang.

Overdosis

Tidak ada data spesifik tentang terapi untuk intoksikasi dengan Zolinzoy.

Selama tes klinis, dosis harian diuji: 0,6 g (satu kali per hari), 0,8 g (2 kali sehari untuk 0,4 g) dan 0,9 g (3 kali sehari untuk 0,3 g) g). Pada 4 orang yang menggunakan dosis melebihi yang direkomendasikan (tetapi bukan yang tertinggi), tidak ada reaksi negatif yang dicatat.

Efek terapeutik obat dapat berkembang bahkan setelah unsur obat tidak lagi terdeteksi dalam serum darah. Tidak ada data tentang tingkat ekskresi zat dalam dialisis.

Dalam kasus overdosis, penting untuk melakukan tindakan pendukung yang biasa: hapus obat yang tidak diserap dari saluran pencernaan, dan kemudian pantau kerja organ dan sistem penting, dan tetapkan (jika perlu) prosedur yang mendukung.

[9], [10]

Interaksi dengan obat lain

Derivatif kumarin bersama dengan antikoagulan.

Kombinasi bentuk kumarin antikoagulan dengan obat menyebabkan peningkatan nilai PTV, serta peningkatan tingkat INR. Jika terapi diperlukan dengan penggunaan simultan Zolinz dan derivatif kumarin, perlu untuk secara teratur memantau indeks MNO dan PTV selama seluruh periode terapi.

Obat lain yang memperlambat aktivitas histone-deacetylase.

Dianjurkan untuk menggabungkan obat dengan agen lain dengan efek yang sama (misalnya, dengan asam valproik), karena ini dapat mempotensiasi tingkat keparahan gejala negatif yang menjadi ciri dari kategori obat ini.

Gabungan penggunaan Zolinzy dan asam valproik mengakibatkan munculnya trombositopenia pada pasien yang memiliki diucapkan (power-4), serta anemia dan pendarahan di saluran pencernaan.

Obat yang tersisa.

Vorinostat menghambat isozim mikrosomal dalam hemoprotein sistem CYP, yang terlibat dalam metabolisme obat lain, hanya bila digunakan dalam konsentrasi yang lebih tinggi (IC50 tingkat> 75-mol). Selama studi ekspresi gen dalam hepatosit manusia terdeteksi potensi aktivitas penghambatan vorinostat isoenzim CYP2C9, dan CYP3A4, tetapi pada nilai-nilai ≥10 lima micromoles - melebihi terapi yang berharga.

Oleh karena itu, dalam praktek klinis, efek obat pada karakteristik farmakokinetik obat lain tidak diharapkan. Karena peserta sistem isoenzim CYP transformasi metabolik tidak hemoprotein PM tidak diharapkan dan pengembangan interaksi dengan obat lain dalam penerimaan dikombinasikan Zolinzy dengan zat menekan atau merangsang sistem hemoprotein enzim CYP.

Tetapi perlu untuk memperhitungkan bahwa tes klinis yang sesuai dengan studi tentang interaksi obat lain dan vorinostat tidak dilakukan.

[11], [12]

Kondisi penyimpanan

Zolens harus disimpan di tempat yang tertutup dari akses oleh anak-anak kecil. Nilai suhu tidak lebih tinggi dari 30 ° C.

[13]

Kehidupan rak

Zolinza dapat digunakan dalam 24 bulan setelah pelepasan obat terapeutik.

[14]

Aplikasi untuk anak-anak

Tidak ada informasi tentang kemungkinan kemanjuran dan keamanan obat pada anak-anak, yang mengapa tidak digunakan dalam pediatri.

[15], [16]

Analoginya

Sebuah analog dari obat tersebut adalah obat Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]