Zolinza

Zolinza adalah obat antineoplastik.

Indikasi Zolinza

Obat ini digunakan untuk mengobati limfoma sel T kulit (bentuk progresif atau berulang). Pengobatan dengan obat ini dilakukan tanpa mengacu pada kemoterapi umum paralel.

[ 1 ], [ 2 ]

Surat pembebasan

Obat ini tersedia dalam bentuk kapsul, 120 buah dalam botol polietilen. Ada 1 botol seperti itu dalam satu kemasan.

Farmakodinamik

Vorinostat adalah zat yang secara efektif menghambat histone deacetylase (seperti HDAC1, serta HDAC2 dengan HDAC3 (kategori I) dan HDAC6 (kategori II)) (nilai PC50 <86 nmol). Enzim-enzim ini mengkatalisis proses pembelahan elemen asil dari residu lisin protein, termasuk faktor transkripsi dan histon.

Efek antitumor vorinostat berkembang dengan menekan aktivitas komponen HDAC dan akumulasi lebih lanjut protein terasetilasi, termasuk histon. Proses asetilasi histon memicu aktivasi gen transkripsi (ini termasuk gen yang memiliki efek supresif pada tumor), sementara ekspresinya mendorong diferensiasi seluler atau apoptosis, serta penghambatan pertumbuhan tumor. Pada saat yang sama, indikator vorinostat yang diperlukan untuk akumulasi histon terasetilasi membantu menghentikan siklus sel, serta apoptosis atau diferensiasi sel yang dimodifikasi.

Dalam kultur sel, zat tersebut menyebabkan apoptosis berbagai jenis sel tumor yang dimodifikasi. Dalam kultur sel tumor, obat tersebut telah menunjukkan efek sinergis atau aditif ketika dikombinasikan dengan jenis pengobatan antitumor lainnya, termasuk sesi terapi radiasi, serta penggunaan obat sitotoksik, obat yang memperlambat aktivitas kinase, dan penginduksi diferensiasi sel.

In vivo, vorinostat menunjukkan aktivitas antitumor dalam berbagai model kanker hewan pengerat. Model ini mencakup model xenograft neoplasma ganas pada kelenjar susu manusia dan prostat dengan usus besar.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Pengisapan.

Sifat farmakokinetik obat ini dipelajari pada 23 pasien dengan bentuk kanker luas yang refrakter atau kambuhan.

Dengan penggunaan obat tunggal dalam porsi 0,4 g (bersama dengan makanan berlemak), nilai rata-rata (± nilai AUC standar) serum Cmax obat masing-masing adalah 5,5±1,8 μmol/jam dan 1,2±0,62 μmol, dan kadar Tmax-nya mencapai 4 (dalam 2-10) jam.

Dengan dosis tunggal 0,4 g saat perut kosong, AUC dan Cmax rata-rata mencapai 4,2±1,9 μmol/jam, serta 1,2±0,35 μmol, dan kadar Tmax rata-rata adalah 1,5 (dalam 0,5-10) jam.

Hal ini memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa penggunaan obat bersama dengan makanan berlemak menyebabkan peningkatan durasi penyerapannya sebesar 33%, serta sedikit penurunan kecepatannya (indikator Tmax dicatat 2,5 jam kemudian) dibandingkan dengan penggunaan Zolinza saat perut kosong. Selama uji klinis pada orang dengan limfoma sel T kulit, vorinostat dikonsumsi bersama makanan.

Pemberian obat secara oral beberapa kali (dosis 0,4 g) bersama makanan menghasilkan nilai AUC dan Cmax kondisi stabil rata-rata masing-masing sebesar 6,0±2,0 μmol/jam dan 1,2±0,53 μmol, dan sebagai tambahan, kadar Tmax rata-rata sebesar 4 (kisaran 0,5-14) jam.

Proses distribusi.

Dalam spektrum indeks plasma 0,5-50 mcg/ml, sekitar 71% zat disintesis dengan protein di dalam plasma darah. Vorinostat menembus plasenta dengan kecepatan tinggi (pada tikus dan kelinci - bila menggunakan dosis harian masing-masing sebesar 15 dan 150 mg/kg). Dalam hal ini, keseimbangan transplasenta tercapai sekitar setengah jam setelah pemberian.

Proses pertukaran.

Di antara jalur utama transformasi metabolik obat tersebut adalah proses glukuronidasi, serta hidrolisis dengan β-oksidasi berikutnya. Dalam serum darah manusia, indeks dua produk peluruhan diukur: O-glukuronida vorinostat dengan asam 4-analino-4-oksobutanoat. Kedua unsur tersebut tidak memiliki aktivitas pengobatan.

Dibandingkan dengan unsur vorinostatin, paparan keseimbangan kedua produk metabolisme obat ini lebih tinggi daripada indikator analog vorinostat, masing-masing sebesar 4 (vorinostat O-glukuronida) dan 13 (asam 4-analino-4-oksobutanoat).

Pengujian in vitro pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa obat tersebut mengalami biotransformasi yang buruk oleh enzim sistem hemoprotein P450 (CYP).

Pengeluaran.

Vorinostat sebagian besar diekskresikan selama metabolisme, dan hanya kurang dari 1% dosis yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urin. Hal ini memungkinkan kita untuk menentukan bahwa ekskresi ginjal hampir tidak berperan dalam proses eliminasi obat dari tubuh.

Nilai keseimbangan dalam urin memiliki 2 produk metabolisme obat yang tidak aktif secara terapeutik - vorinostat proglukuronida (16±5,8% dari porsi) dan asam 4-analino-4-oksobutanoat (36±8,6% dari porsi). Total ekskresi komponen aktif dan 2 produk peluruhannya rata-rata sama dengan 52±13,3% dari dosis Zolinza.

Waktu paruh bahan aktif obat dan metabolit O-glukuronida adalah sekitar 2 jam, dan waktu paruh asam 4-analino-4-oksobutanoat adalah sekitar 11 jam.

[ 6 ]

Dosis dan administrasi

Obat ini diminum secara oral, bersama makanan. Ukuran sajian yang disarankan adalah 0,4 g (setara dengan 4 kapsul), diminum sekali sehari. Jika perlu, dosisnya dapat dikurangi menjadi 3 kapsul (0,3 g zat), yang juga diminum sekali sehari. Regimen dosis dapat dikurangi menjadi 5 hari berturut-turut per minggu.

Terapi dilakukan sampai semua gejala perkembangan patologi hilang sepenuhnya atau tanda-tanda toksisitas muncul.

[ 8 ]

Gunakan Zolinza selama kehamilan

Uji klinis yang memadai dan terkontrol dengan baik terkait penggunaan Zolinza selama kehamilan belum dilakukan. Wanita usia subur disarankan untuk tidak merencanakan kehamilan selama masa terapi. Jika ada kebutuhan untuk mengonsumsi obat selama kehamilan atau jika kehamilan terjadi selama terapi, pasien harus diberi tahu bahwa pengobatan tersebut berpotensi memiliki efek negatif pada janin.

Tidak ada data mengenai apakah obat ini dapat masuk ke dalam ASI. Karena banyak obat yang dikeluarkan melalui ASI, dan ada risiko efek samping yang serius pada bayi, dianjurkan untuk menghentikan pemberian ASI selama terapi.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• hipersensitivitas parah terhadap salah satu komponen obat;
• gangguan pada fungsi hati yang memiliki bentuk ekspresi yang parah.

[ 7 ]

Efek samping Zolinza

Penggunaan tunggal 0,4 g zat per hari menyebabkan munculnya efek samping berikut:

• disfungsi gastrointestinal: mual, sembelit, penurunan berat badan, diare, kehilangan nafsu makan, muntah dan anoreksia;
• Gejala umum: menggigil dan perasaan lemah;
• gangguan hematopoiesis: anemia atau trombositopenia;
• gangguan pengecapan: kekeringan pada mukosa mulut atau disgeusia.

Selain pelanggaran yang dijelaskan di atas, gejala negatif berikut juga cukup umum (setelah penggunaan tunggal 0,4 g obat per hari):

• lesi epidermis: perkembangan alopecia;
• gangguan yang mempengaruhi sistem muskuloskeletal: kejang otot;
• hasil tes laboratorium: peningkatan kadar kreatinin darah.

Orang yang mengonsumsi obat dalam dosis berbeda umumnya memiliki profil gejala buruk yang serupa:

• tanda-tanda infeksius atau invasif: kadang-kadang, bakteremia yang berasal dari streptokokus berkembang;
• gangguan proses nutrisi dan metabolisme: dehidrasi sering ditemukan;
• disfungsi vaskular: terkadang tekanan darah menurun atau terjadi trombosis vena dalam;
• masalah dengan aktivitas pernafasan: emboli pada pembuluh paru-paru sering ditemukan;
• tanda-tanda yang mempengaruhi saluran cerna: pendarahan di dalam saluran cerna kadang-kadang dicatat;
• gangguan pada saluran hepatobilier: kadang-kadang ditemukan iskemia pada daerah hati;
• masalah dengan fungsi sistem saraf: pingsan atau stroke iskemik kadang-kadang tercatat;
• manifestasi sistemik: kadang-kadang ada nyeri di dalam tulang dada atau peningkatan suhu, dan juga, karena alasan yang tidak diketahui, terjadi kematian.

Overdosis

Tidak ada data spesifik mengenai terapi untuk keracunan Zolinza.

Dosis harian berikut diuji dalam uji klinis: 0,6 g (sekali sehari), 0,8 g (2 kali sehari untuk 0,4 g) dan 0,9 g (3 kali sehari untuk 0,3 g). Tidak ada reaksi merugikan yang diamati pada 4 orang yang mengonsumsi dosis lebih tinggi dari dosis yang dianjurkan (tetapi bukan dosis tertinggi yang diuji).

Efek terapeutik obat dapat berkembang bahkan setelah unsur obat tidak lagi terdeteksi dalam serum darah. Tidak ada data tentang tingkat ekskresi zat selama dialisis.

Jika terjadi overdosis, perlu dilakukan tindakan suportif seperti biasa: mengeluarkan obat yang tidak terserap dari saluran pencernaan, kemudian memantau fungsi organ dan sistem penting, dan meresepkan (jika perlu) prosedur suportif.

[ 9 ], [ 10 ]

Interaksi dengan obat lain

Turunan kumarin bersama dengan antikoagulan.

Menggabungkan bentuk antikoagulan kumarin dengan obat ini menyebabkan peningkatan nilai PT, serta peningkatan kadar INR. Jika terapi dengan penggunaan Zolinza dan turunan kumarin secara bersamaan diperlukan, nilai INR dan PT harus dipantau secara teratur selama seluruh periode terapi.

Obat lain yang menghambat aktivitas histone deacetylase.

Dilarang menggabungkan obat ini dengan obat lain yang mempunyai efek serupa (misalnya dengan asam valproat), karena dapat memperparah keparahan gejala negatif yang menjadi ciri khas kategori obat ini.

Penggunaan gabungan Zolinza dan asam valproat mengakibatkan timbulnya trombositopenia parah (tingkat 4) pada pasien, serta anemia dan pendarahan dalam saluran pencernaan.

Obat lainnya.

Vorinostat menghambat isoenzim mikrosomal dalam sistem hemoprotein CYP, yang berpartisipasi dalam proses metabolisme obat lain, hanya bila digunakan dalam konsentrasi tinggi (tingkat PC50 >75 μmol). Selama studi ekspresi gen dalam hepatosit manusia, potensi vorinostat untuk menghambat aktivitas isoenzim CYP2C9, serta CYP3A4, ditemukan, tetapi pada nilai ≥10 μmol - melebihi nilai yang signifikan secara terapeutik.

Oleh karena itu, dalam praktik klinis, efek obat terhadap karakteristik farmakokinetik obat lain tidak diharapkan. Karena isoenzim sistem hemoprotein CYP tidak berperan dalam transformasi metabolik obat, tidak diharapkan terjadinya interaksi dengan obat lain jika Zolinza dikonsumsi bersamaan dengan zat yang menekan atau menginduksi enzim sistem hemoprotein CYP.

Namun, perlu diperhatikan bahwa uji klinis terkait yang mempelajari interaksi obat lain dan vorinostat belum dilakukan.

[ 11 ], [ 12 ]

Kondisi penyimpanan

Zolinza harus disimpan di tempat yang jauh dari jangkauan anak kecil. Indikator suhu tidak boleh melebihi 30°C.

[ 13 ]

Kehidupan rak

Zolinza dapat digunakan dalam waktu 24 bulan sejak tanggal peluncuran obat terapeutik.

[ 14 ]

Aplikasi untuk anak-anak

Tidak ada informasi tentang kemungkinan efektivitas dan keamanan obat ini pada anak-anak, oleh karena itu obat ini tidak digunakan pada pediatri.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]