Barbiturat

Barbiturat adalah turunan dari asam barbiturat. Sejak awal dan pelaksanaannya dalam praktik pada tahun 1903, mereka telah banyak digunakan di seluruh dunia sebagai obat tidur dan antikonvulsan. Dalam praktik anestesiologi, obat ini digunakan lebih lama daripada anestesi intravena lainnya.

Dalam beberapa tahun terakhir, mereka telah memberi jalan pada cara hipnotis yang dominan, yang membutuhkan beberapa dekade. Saat ini, daftar barbiturat yang digunakan untuk anestesi terbatas pada sodium thiopental, methohexital dan hexobarbital. Natrium thiopental dari tahun 1934 sampai pengenalan propofol pada tahun 1989 adalah standar hipnotis untuk induksi anestesi. Sebagai sarana premedikasi, fenobarbital dapat digunakan (lihat Bagian III), yang diberikan secara oral.

Klasifikasi barbiturat dengan durasi tindakan tidak sepenuhnya benar, karena bahkan setelah menggunakan LS dari tindakan ultrashort, konsentrasi dan efek plasma residualnya beberapa jam terakhir. Selain itu, durasi tindakan bervariasi secara signifikan dengan metode infus administrasi. Oleh karena itu, pembagian barbiturat hanya dibenarkan oleh sifat substitusi kimia dari atom karbon dalam asam barbiturat. Oxibarbiturat (hexobarbital, methohexital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital) mempertahankan atom oksigen pada posisi atom karbon kedua. Dalam thiobarbiturat (thiopental sodium, thiamylal) atom ini digantikan oleh atom sulfur.

Efek dan aktivitas barbiturat sangat bergantung pada strukturnya. Misalnya, tingkat percabangan rantai pada posisi atom karbon 2 dan 5 pada cincin barbiturik menentukan kekuatan dan durasi efek hipnosis. Itulah sebabnya thiamylal dan secobarbital lebih kuat daripada natrium thiopental dan bertahan lebih lama. Penggantian atom karbon kedua oleh atom sulfur (sulfurisasi) meningkatkan kelarutan lemak, dan karena itu membuat barbiturat menjadi hipnotis yang kuat dengan onset yang cepat dan durasi tindakan yang lebih pendek (sodium thiopental). Kelompok metil pada atom nitrogen menentukan durasi pendek aksi obat (metoheksital), namun menyebabkan kemungkinan reaksi eksitasi yang lebih besar. Kehadiran gugus fenil pada posisi atom ke-5 menghasilkan peningkatan aktivitas antikonvulsan (fenobarbital).

Kebanyakan barbiturat memiliki stereoisomer karena rotasi di sekitar atom karbon ke-5. Dengan kemampuan yang sama untuk menembus SSP dan farmakokinetik serupa, isomer 1 natrium thiopental, thiamylal, pentobarbital dan secobarbital hampir 2 kali lebih kuat daripada isomer d. Methohexital memiliki 4 stereoisomer. Isomer beta-1 adalah 4-5 kali lebih kuat dari isomer a-1. Tapi isomer beta menentukan aktivitas motorik yang berlebihan. Oleh karena itu, semua barbiturat tersedia dalam bentuk campuran rasemat.

[1], [2], [3]

Barbiturat: tempat terapi

Saat ini, barbiturat digunakan terutama untuk menginduksi anestesi. Biasanya, heksobarbital dan methohexital diberikan dalam bentuk larutan 1%, dan larutan natrium - 1-2,5% thiopental. Kehilangan kesadaran dengan tanda klinis dan EEG tidak mencerminkan kedalaman anestesi dan dapat disertai hiperplleksia. Oleh karena itu, kinerja manipulasi traumatis, termasuk intubasi trakea, harus dilakukan dengan penggunaan tambahan obat lain (opioid). Keuntungan dari methohexital adalah pemulihan kesadaran yang lebih cepat setelah diperkenalkan, yang penting untuk kondisi rawat jalan. Tapi lebih sering daripada natrium thiopental, menyebabkan myoclonus, cegukan dan tanda-tanda gairah lainnya.

Sebagai komponen untuk menjaga anestesi, barbiturat sekarang jarang digunakan. Hal ini ditentukan oleh adanya efek samping dan farmakokinetik yang tidak tepat. Mereka dapat digunakan sebagai monoanesthetic dalam cardioversion dan terapi electroconvulsive. Dengan munculnya DB, penggunaan barbiturat sebagai sarana premedikasi sangat terbatas.

Di unit perawatan intensif (ICU), barbiturat digunakan untuk mencegah dan menahan kejang, untuk mengurangi ICP pada pasien bedah saraf dan kurang sering sebagai obat penenang. Penggunaan barbiturat untuk mencapai sedasi tidak dibenarkan dalam kondisi nyeri. Dalam beberapa kasus, barbiturat digunakan untuk menahan agitasi psikomotor.

Dalam percobaan hewan, ditemukan bahwa barbiturat dosis tinggi menyebabkan penurunan mean BP, MK dan PM02. Methohexital memiliki efek yang lebih rendah pada metabolisme dan vasokonstriksi daripada sodium thiopental, dan juga bertindak lebih singkat. Saat membuat oklusi arteri serebral, barbiturat mengurangi area infark, namun tidak mendapat manfaat dari serangan stroke atau jantung.

Pada manusia, sodium thiopental pada dosis 30-40 mg / kg berat badan memberikan perlindungan pada operasi katup jantung pada kondisi sirkulasi buatan normothermic (IC). Natrium thiopental melindungi daerah otak yang dilarutkan dengan lemah pada pasien dengan peningkatan ICP dengan adanya endarterektomi karotis dan aneurisma aorta toraks. Tapi dosis barbiturat dosis tinggi tersebut menyebabkan hipotensi sistemik yang jelas, memerlukan lebih banyak dukungan inotropik dan disertai dengan periode terbangun yang panjang.

Kemampuan barbiturat untuk memperbaiki kelangsungan hidup otak setelah iskemia umum dan hipoksia akibat trauma tengkorak atau penangkapan peredaran darah tidak dikonfirmasi.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme penekanan obat SSP untuk anestesi intravena tidak sepenuhnya jelas. Menurut konsep modern, tidak ada mekanisme universal untuk semua anestesi umum. Teori saluran ion dan neurotransmiter menggantikan teori protein lipid. Seperti yang Anda tahu, berfungsinya sistem saraf pusat terjadi pada keseimbangan sistem yang mengaktifkan dan menghambat konduksi impuls saraf. Penghambat neurotransmiter utama pada sistem saraf pusat mamalia adalah GABA. Tempat utama aksinya adalah reseptor GABA, yang merupakan kompleks glikoprotein hetero-oligomer, yang terdiri dari setidaknya 5 lokasi, disatukan di sekitar saluran klorida yang disebut. Aktivasi reseptor GABA menyebabkan peningkatan asupan ion klorida ke dalam sel, hiperpolasiasi membran, dan penurunan reaksi neuron postsinaps ke neurotransmiter rangsang. Selain kompleks reseptor GABA mengandung benzodiazepin, barbiturat, steroid, picrotoxin dan situs pengikat lainnya. Dalam / dalam anestesi dapat berinteraksi secara berbeda dengan berbagai lokasi kompleks reseptor GABA.

Barbiturat, pertama, mengurangi tingkat disosiasi GABA dari reseptor teraktivasi, sehingga memperpanjang pembukaan saluran ion. Kedua, dalam beberapa konsentrasi besar, mereka meniru GABA bahkan saat tidak ada, langsung mengaktifkan saluran klorida. Berbeda dengan database, barbiturat tidak begitu selektif dalam tindakan mereka, mereka dapat menekan aktivitas neurotransmitter rangsang, termasuk. Di luar sinapsis Hal ini dapat menjelaskan kemampuan mereka untuk menyebabkan tahap pembedahan anestesi. Mereka secara selektif menghambat impuls di ganglia dari sistem saraf simpatik, yang, misalnya, disertai dengan penurunan tekanan darah.

Efek barbiturat pada sistem saraf pusat

Barbiturat memiliki obat penenang dosis tinggi, hipnotis, dan juga efek antikonvulsan.

Bergantung pada dosis barbiturat menyebabkan sedasi, tidur, dan dalam kasus overdosis - tahap pembedahan anestesi dan kepada siapa. Dalam berbagai barbiturat, tingkat keparahan efek sedatif-hipnotis dan antikonvulsan tidak sama. Menurut kekuatan relatif efek pada sistem saraf pusat dan sistem saraf vagus, mereka diatur dengan urutan sebagai berikut: metoheksital> thiamylal> sodium thiopental> hexobarbital. Dan dalam dosis setara meteohexital sekitar 2,5 kali lebih kuat dari sodium thiopental dan pengaruhnya 2 kali lebih pendek. Efek dari barbiturat yang tersisa kurang parah.

Dalam dosis subanestetik, barbiturat dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas terhadap nyeri - hiperalgesia, yang disertai dengan lakrimasi, takipnea, takikardia, hipertensi, agitasi. Atas dasar ini, barbiturat bahkan dianggap sebagai anti-analgesik, yang tidak dikonfirmasi di masa depan.

Sifat antikonvulsan barbiturat terutama disebabkan oleh aktivasi postsynaptic GABA, perubahan konduktivitas membran untuk ion klorin dan antagonisme sehubungan dengan eksitasi glutaminergik dan kolinergik. Selain itu, pemblokiran presynaptis terhadap masuknya ion kalsium ke ujung saraf dan penurunan pelepasan pemancar dimungkinkan. Barbiturat memiliki efek berbeda pada aktivitas kejang. Jadi, natrium thiopental dan fenobarbital dapat dengan cepat menahan kejang saat obat lain tidak efektif. Methohexital dapat menyebabkan kejang bila digunakan dalam dosis tinggi dan infus yang berkepanjangan.

Perubahan elektroensefalografik disebabkan oleh barbiturat, tergantung pada dosis dan Tahap mereka berbeda dari aktivitas cepat tegangan rendah setelah pemberian dosis rendah, campuran, tinggi-amplitudo dan frekuensi rendah 5 dan 9-gelombang di flare reses untuk anestesi dan penindasan datar EEG. Gambar setelah kehilangan kesadaran itu seperti mimpi fisiologis. Tapi bahkan dengan gambaran EEG semacam itu, stimulasi rasa sakit yang hebat bisa menyebabkan terbangun.

Efek barbiturat pada potensi yang ditimbulkan memiliki ciri khas. Ada perubahan tergantung dosis pada potensial menimbulkan somatosensori (SSVP) dan potensi membangkitkan pendengaran (SVP) otak. Tetapi bahkan ketika EEG isoelektrik dicapai dengan latar belakang pengenalan natrium thiopental, komponen SSEP tersedia untuk pendaftaran. Natrium thiopental mengurangi amplitudo potensi membangkitkan motor (MAP) ke tingkat yang lebih tinggi daripada metoheksital. Indeks bispectral (BIS) adalah kriteria bagus untuk efek hipnotis barbiturat.

Barbiturat dianggap obat yang memberikan perlindungan bagi otak. Secara khusus, natrium fenobarbital dan thiopental menekan perubahan elektrofisiologis, biokimia dan morfologi akibat iskemia, memperbaiki pemulihan sel piramida otak. Perlindungan semacam itu mungkin disebabkan oleh sejumlah efek neuroprotective dan mediated langsung:

• pengurangan metabolisme serebral di daerah dengan aktivitas serebral tinggi;
• Penekanan eksitasi dengan inaktivasi nitrat oksida (NO), melemahnya aktivitas kejut glutamat (dalam iskemia, K + dilepaskan dari neuron melalui saluran reseptor kardiovaskular glutamat, dan Na + dan Ca2 + masuk, menyebabkan ketidakseimbangan pada potensi membran neuronal);
• vasokonstriksi daerah otak yang sehat dan melewati darah di daerah yang terkena dampak;
• penurunan tekanan intrakranial;
• peningkatan tekanan perfusi serebral (CPD);
• stabilisasi membran liposomal;
• pengurangan produksi radikal bebas.

Namun, harus diingat bahwa barbiturat dosis tinggi, bersamaan dengan efek hemodinamik negatifnya, meningkatkan penekanan kekebalan, yang dapat membatasi keefektifan klinisnya. Natrium thiopental dapat berguna pada pasien bedah saraf dengan ICP tinggi (mengurangi konsumsi MC dan oksigen oleh otak - PM02), dengan oklusi pembuluh intrakranial, yaitu. Dengan iskemia fokal.

Efek barbiturat pada sistem kardiovaskular

Efek kardiovaskular obat ditentukan oleh metode pemberian dan dengan injeksi IV tergantung pada dosis yang digunakan, serta pada volume awal sirkulasi darah (BCC), keadaan sistem saraf kardiovaskular dan otonom. Pada pasien normovolemik, setelah diperkenalkannya dosis induksi, terjadi penurunan tekanan darah sementara sebesar 10-20% dengan peningkatan denyut jantung 15-20 / menit. Penyebab utamanya adalah venodilatasi perifer, yang merupakan hasil depresi pusat vasomotor medula oblongata dan penurunan stimulasi simpatis dari sistem saraf pusat. Melebarkan pembuluh kapasitif, mengurangi kembalinya vena menyebabkan penurunan curah jantung (CB) dan tekanan darah. Kontraktilitas miokard dikurangi sampai tingkat yang lebih rendah dibandingkan dengan penggunaan anestesi inhalasi, namun lebih banyak dibandingkan dengan penggunaan anestesi intravena lainnya. Mekanisme yang mungkin terjadi adalah efek pada kelebihan arus kalsium dan penangkapan oksida nitrat. Baroreflex berubah secara tidak signifikan, dan denyut jantung meningkat sebagai akibat hipotensi lebih signifikan bila methohexital digunakan dibandingkan sodium thiopental. Peningkatan denyut jantung menyebabkan peningkatan konsumsi oksigen oleh miokardium. OPSS biasanya tidak berubah. Dengan tidak adanya hipoksemia dan hiperkarbia, gangguan irama tidak diamati. Dosis yang lebih tinggi memiliki efek langsung pada miokardium. Sensitivitas miokardium terhadap katekolamin menurun. Dalam kasus yang jarang terjadi, serangan jantung bisa terjadi.

Barbiturat mempersempit pembuluh otak, mengurangi MC dan ICP. BP berkurang kurang dari tekanan intrakranial, sehingga perfusi otak tidak berubah secara signifikan (CPD biasanya bahkan meningkat). Hal ini sangat penting bagi pasien dengan ICP tinggi.

Tingkat PM02 juga tergantung pada dosis dan mencerminkan penurunan kebutuhan neuronal, namun tidak metabolik, untuk oksigen. Konsentrasi laktat, piruvat, fosfokreatin, adenosin trifosfat (ATP), glukosa tidak berubah secara signifikan. Pengurangan benar kebutuhan metabolisme otak dalam oksigen hanya bisa dicapai dengan menciptakan hipotermia.

Setelah pengenalan barbiturat selama induksi, tekanan intraokular menurun sekitar 40%. Hal ini membuat penggunaannya aman untuk semua intervensi oftalmik. Penggunaan suxamethonium mengembalikan tekanan intraokular ke tingkat awal atau bahkan melebihi itu.

Barbiturat mengurangi metabolisme basal, menyebabkan hilangnya panas akibat vasodilatasi. Penurunan suhu tubuh dan pelanggaran termoregulasi dapat disertai dengan tremor pasca operasi.

Efek barbiturat pada sistem pernafasan

Efek obat bergantung pada dosis, tingkat pemberian dan kualitas premedikasi. Seperti anestesi lainnya, barbiturat menyebabkan penurunan sensitivitas pusat pernafasan terhadap stimulan alami aktivitasnya - CO2 dan O2. Akibat depresi sentral ini, kedalaman dan frekuensi pernapasan (BH) menurun menjadi apnea. Normalisasi parameter ventilasi terjadi lebih cepat daripada pemulihan respons pusat pernapasan terhadap hiperkkapnia dan hipoksemia. Batuk, cegukan dan mioklonus menyulitkan ventilasi paru.

Efek vaginaku yang diucapkan dari barbiturat dalam sejumlah kasus dapat menyebabkan hipersekresi lendir. Laringospasme dan bronkospasme dimungkinkan. Biasanya, komplikasi ini terjadi saat saluran napas (intubasi tube, topeng laring) terbentuk dengan latar belakang anestesi permukaan. Perlu dicatat bahwa ketika barbiturat diinduksi, refleks laringeal ditekan sampai tingkat yang lebih rendah daripada setelah pemberian dosis propofol yang setara. Barbiturat menekan mekanisme perlindungan pembersihan mukosiliar pohon trakeobronkial (TBD).

[9], [10]

Efek pada saluran gastrointestinal, hati dan ginjal

Induksi anestesi dengan barbiturat tidak memiliki efek yang signifikan terhadap fungsi hati dan saluran pencernaan pasien yang sehat. Barbiturat, meningkatkan aktivitas saraf vagus, meningkatkan sekresi air liur dan lendir di saluran pencernaan. Heckobarbital menekan aktivitas motorik dari usus. Bila digunakan pada saat perut kosong, mual dan muntah jarang terjadi.

Sebagai akibat dari penurunan tekanan arteri sistemik, barbiturat dapat mengurangi aliran darah ginjal, filtrasi glomerulus dan sekresi tubular. Terapi infus yang adekuat dan koreksi hipotensi mencegah efek klinis barbiturat secara signifikan pada ginjal.

[11], [12], [13], [14], [15]

Efek pada respon endokrin

Thiopental sodium mengurangi konsentrasi kortisol dalam plasma. Namun, tidak seperti etomidata, ini tidak mencegah stimulasi adrenokorteks sebagai akibat tekanan operasional. Peningkatan kepekaan natrium thiopental terdeteksi oleh pasien dengan myxedema.

[16], [17], [18], [19], [20],

Efek pada transmisi neuromuskular

Barbiturat tidak mempengaruhi persimpangan neuromuskular dan tidak menyebabkan relaksasi otot. Dalam dosis tinggi, mereka mengurangi sensitivitas membran sinaptik sinapsis neuromuskular terhadap aksi asetilkolin dan mengurangi nada otot-otot rangka.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Toleransi

Barbiturat dapat menginduksi enzim hati mikrosomal yang terlibat dalam metabolisme mereka sendiri. Induksi diri semacam itu adalah mekanisme yang mungkin untuk pengembangan toleransi terhadap mereka. Namun toleransi akut terhadap barbiturat melebihi perkembangan induksi enzim. Toleransi, yang diungkapkan semaksimal mungkin, menyebabkan peningkatan enam kali lipat kebutuhan obat-obatan. Toleransi terhadap efek sedatif barbiturat berkembang lebih cepat dan lebih terasa daripada antikonvulsan.

Toleransi silang terhadap obat penenang-hipnosis tidak dikecualikan. Ini harus dipertimbangkan sehubungan dengan penyalahgunaan obat-obatan terlarang di perkotaan dan prevalensi penyalahgunaan polydrug.

Farmakokinetik

Sebagai asam lemah, barbiturat diserap sangat cepat di perut dan usus halus. Dalam hal ini, garam natrium diserap lebih cepat daripada asam bebas seperti barbitol dan fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital dan thiopental sodium dapat diberikan secara intramuskular. Barbital juga diberikan secara rektum dalam bentuk enema (lebih disukai pada anak-anak). Methohexital, sodium thiopental dan hexobarbital juga dapat diberikan secara rektum dalam bentuk larutan 5%; aksinya lebih lambat.

Cara utama pemberian barbiturat adalah IV. Kecepatan dan kelengkapan penetrasi obat melalui sawar darah-otak (GEB) ditentukan oleh karakteristik fisiko-kimia mereka. LS dengan ukuran molekul lebih kecil, kelarutan lemak lebih besar dan tingkat hubungan yang lebih rendah dengan protein plasma memiliki daya tembus yang lebih besar.

Kelarutan lemak barbiturat hampir seluruhnya ditentukan oleh kelarutan lemak dari bagian obat yang tidak terionisasi (tidak terkait). Tingkat disosiasi tergantung pada kemampuan mereka untuk membentuk ion dalam medium berair dan pada pH media ini. Barbiturat adalah asam lemah dengan konstanta disosiasi (pKa) sedikit lebih tinggi dari 7. Ini berarti bahwa pada nilai pH darah fisiologis, kira-kira separuh obat berada dalam keadaan tidak terionisasi. Dengan asidosis, kemampuan asam lemah untuk memisahkan penurunan, yang berarti peningkatan bentuk obat yang tidak terionisasi, yaitu. Bentuk dimana obat bisa menembus melalui BBB dan memberikan efek anestesi. Namun, tidak semua obat yang tidak terionisasi masuk ke SSP. Bagian tertentu berikatan dengan protein plasma, kompleks ini, karena ukurannya yang besar, kehilangan kemampuannya untuk melewati penghalang jaringan. Dengan demikian, penurunan disosiasi dan peningkatan serentak pada protein plasma secara kontraproduktif.

Karena adanya atom sulfur, thiobarbiturat mengikat lebih kuat ke protein daripada oksitosin. Kondisi yang menyebabkan penurunan pengikatan obat ke protein (dengan sirosis hati, uremia, pada bayi baru lahir), dapat menyebabkan kepekaan yang meningkat terhadap barbiturat.

Distribusi barbiturat ditentukan oleh kelarutan lemak dan aliran darah di jaringan. Thiobarbiturat dan metohexital mudah larut dalam lemak, sehingga pengaruhnya terhadap sistem saraf pusat dimulai dengan sangat cepat - sekitar satu siklus peredaran otak bawah lengan. Dalam waktu singkat, konsentrasi obat dalam darah dan otak seimbang, setelah itu mereka didistribusikan secara lebih jauh ke dalam jaringan lain (Vdss - volume distribusi dalam keadaan seimbang), yang menentukan penurunan konsentrasi obat dalam sistem saraf pusat dan penghentian efek yang cepat setelah satu bolus tunggal. Karena fakta bahwa dalam hipovolemia, suplai darah ke otak tidak berkurang sebanyak jaringan otot dan adiposa, konsentrasi barbiturat di ruang tengah (plasma darah, otak) meningkat, yang menentukan tingkat depresi serebral dan kardiovaskular yang lebih tinggi.

Natrium thiopental dan barbiturat lainnya terakumulasi dengan baik di jaringan adiposa, namun proses ini berkembang perlahan karena perfusi jaringan adiposa yang buruk. Dengan suntikan berulang atau infus yang berkepanjangan, jaringan otot dan lemak sebagian besar jenuh dengan obat-obatan terlarang, dan kembalinya ke darah tertunda. Penghentian obat menjadi tergantung pada lambatnya penyerapan LS dari jaringan lemak dan pembersihannya. Hal ini menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam paruh waktu, yaitu Waktu yang dibutuhkan untuk mengurangi konsentrasi plasma obat hingga setengahnya. Kehadiran timbunan lemak besar berkontribusi pada perpanjangan efek barbiturat.

Karena fakta bahwa barbiturat adalah asam lemah, asidosis akan meningkatkan fraksi non-terionisasinya, yang lebih mudah larut dalam lemak daripada terionisasi, dan karena itu lebih cepat menembus ke dalam PPN. Dengan demikian, asidosis meningkat, dan alkalosis mengurangi tingkat keparahan efek barbiturat. Namun perubahan pernapasan dalam pH darah, tidak seperti metabolisme, tidak disertai perubahan signifikan seperti derajat ionisasi dan kemampuan obat untuk menembus BBB.

Metabolisme oxybarbiturates hanya terjadi pada retikulum endoplasma hepatosit, dan thiobarbiturat dimetabolisme sampai batas tertentu di luar hati (mungkin di ginjal, SSP). Barbiturat mengalami oksidasi rantai samping pada posisi atom karbon ke-5. Alkohol, asam dan keton yang terbentuk, pada dasarnya tidak aktif. Oksidasi berlangsung jauh lebih lambat daripada redistribusi di jaringan.

Dengan mengoksidasi rantai samping pada C5, posisi desulfurisasi C2 dan menghidrolisis cincin barbiturik, natrium thiopental dimetabolisme menjadi turunan asam karboksilat hidroksi dan tidak stabil. Bila menggunakan dosis besar, desulfurisasi bisa dilanjutkan sampai terbentuk pentobarbital. Tingkat metabolisme natrium thiopental setelah injeksi tunggal adalah 12-16% per jam.

Methohexital dimetabolisme dengan demetilasi dan oksidasi. Ini terurai lebih cepat dari sodium thiopental karena kelarutan lemaknya yang lebih rendah dan ketersediaan metabolisme yang lebih baik. Dalam oksidasi rantai samping, hidrometoheksital tidak aktif terbentuk. Pengikatan protein kedua obat cukup signifikan, namun pembersihan sodium thiopental kurang karena tingkat ekstraksi hati yang lebih rendah. Karena kenyataan bahwa T1 / 2p berbanding lurus dengan distribusi volume dan berbanding terbalik dengan clearance, perbedaan T1 / 2 (3 antara natrium thiopental dan metogeksitalom terkait dengan tingkat penghapusan. Terlepas dari perbedaan tiga kali lipat dalam clearance, faktor penutupan dosis efek induksi utama dari masing-masing Kurang dari 10% barbiturat ini tertinggal di otak 30 menit setelah injeksi, setelah sekitar 15 menit, konsentrasi otot diimbangi, setelah 30 menit, kandungannya di jaringan adiposa berlanjut. Pemulihan total fungsi psikomotor ditentukan oleh tingkat metabolisme dan terjadi lebih cepat setelah pemberian metoheksital daripada sodium thiopental. Selain itu, pembersihan hepatic metohexital, dibandingkan dengan sodium thiopental, lebih bergantung pada aliran darah sistemik dan hati. Farmakokinetik heksobarbital mendekati natrium thiopental.

Pembersihan barbiturat hati dapat dipengaruhi oleh pelanggaran fungsi hati akibat penyakit atau usia, penekanan aktivitas enzim mikrosomal, namun bukan aliran darah hepar. Induksi enzim mikrosomal di bawah pengaruh faktor eksternal, misalnya pada perokok, pada penduduk kota besar, dapat menyebabkan meningkatnya kebutuhan barbiturat.

Barbiturat (kecuali fenobarbital) dilepaskan tidak berubah dalam jumlah kecil (tidak lebih dari 1%). Glukoronida yang larut dalam air dari metabolit diekskresikan terutama oleh ginjal melalui filtrasi glomerulus. Dengan demikian, disfungsi ginjal tidak secara signifikan mempengaruhi penghapusan barbiturat. Terlepas dari kenyataan bahwa volume distribusi tidak berubah seiring bertambahnya usia, tingkat transisi sodium thiopental dari sektor pusat ke perifer pada orang tua dan manula diperlambat (sekitar 30%) dibandingkan dengan orang dewasa muda. Perlambatan pembersihan lintas sektoral ini menciptakan konsentrasi obat yang besar dalam plasma dan otak, memberikan efek anestesi yang lebih nyata pada orang tua.

Konsentrasi barbiturat dalam plasma, yang diperlukan untuk mematikan kesadaran, tidak berubah seiring bertambahnya usia. Pada anak-anak, pengikatan protein dan distribusi volume natrium thiopental tidak berbeda dengan pada orang dewasa, namun T1 / 2 lebih pendek karena pembersihan hati lebih cepat. Karena itu, pemulihan kesadaran pada bayi dan anak lebih cepat. Selama kehamilan, T1 / 2 meningkat karena mengikat protein lebih baik. T1 / 2 berkepanjangan pada pasien obesitas karena distribusi yang lebih besar pada akumulasi lemak berlebih.

Kontraindikasi

Barbiturat dikontraindikasikan untuk intoleransi individu, dengan penyakit organik pada hati dan ginjal, disertai insufisiensi berat, dengan porfiria familial (termasuk laten). Mereka tidak bisa digunakan untuk guncangan, kolaps, kegagalan peredaran darah parah.

[28], [29]

Ketergantungan pada barbiturat dan sindrom penarikan

Penggunaan obat sedatif-hipnotis jangka panjang dapat menyebabkan ketergantungan fisik. Tingkat keparahan sindrom ini akan tergantung pada dosis yang digunakan dan tingkat eliminasi obat tertentu.

Ketergantungan fisik pada barbiturat erat kaitannya dengan toleransi terhadap mereka.

Penarikan barbiturat menyerupai alkohol (kecemasan, tremor, otot berkedut, mual, muntah, dll). Dalam kasus ini, kram merupakan manifestasi yang agak terlambat. Melemahnya gejala penarikan diri bisa menjadi penunjukan barbiturat short-acting, clonidine, propranolol. Tingkat keparahan sindrom penarikan tergantung pada tingkat eliminasi. Dengan demikian, barbiturat dengan eliminasi lambat akan memiliki gambaran klinis tertunda dan lebih ringan dari sindrom penarikan. Namun, penghentian tajam dosis fenobarbital dosis kecil dalam pengobatan epilepsi dapat menyebabkan kejang yang lebih besar.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Toleransi dan efek samping

Barbiturat umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Terjadinya efek samping dan toksisitas barbiturat terutama karena overdosis dan pengenalan larutan pekat. Efek samping barbiturat yang paling umum adalah depresi sirkulasi darah dan respirasi yang bergantung dosis, dan eksitasi awal SSP selama induksi merupakan efek paradoks. Kurang nyeri diamati saat reaksi disuntikkan dan anafilaksis terjadi.

Efek paradoks barbiturat berkembang ketika efek penghambatan sistem saraf pusat ditekan dan dimanifestasikan oleh hipertensi ringan dalam bentuk hipertensi otot, tremor atau kedutan, serta batuk dan cegukan. Tingkat keparahan gejala ini lebih tinggi pada methohexital daripada sodium thiopental, terutama jika dosis pertama melebihi 1,5 mg / kg. Eksitasi dikeluarkan dengan memperdalam anestesi. Selain itu, efek stimulasi diminimalkan dengan pemberian awal atropin atau opioid dan ditingkatkan setelah dilakukan premedikasi dengan skopolamin atau fenotiazin.

Overdosis dengan barbiturat dimanifestasikan oleh meningkatnya gejala depresi kesadaran hingga koma dan disertai dengan depresi sirkulasi darah dan pernafasan. Barbiturat tidak memiliki antagonis farmakologis spesifik untuk penanganan overdosis. Nalokson dan analognya tidak menghilangkan efeknya. Sebagai penawar barbiturat digunakan obat analeptik (bemegrid, etizol), namun kemudian ditemukan bahwa kemungkinan efek yang tidak diinginkan yang mereka hasilkan melebihi kegunaannya. Secara khusus, selain efek "kebangkitan" dan stimulasi pusat pernafasan, bemegrid merangsang pusat vasomotor dan memiliki aktivitas kejang. Etimizol pada tingkat yang lebih rendah merangsang hemodinamika, tidak memiliki aktivitas kejang, namun tidak memiliki aktivitas "terbangun" dan bahkan meningkatkan efek anestesi.

Reaksi alergi saat menggunakan oxybarbiturates jarang terjadi dan dapat diekspresikan dalam bentuk gatal dan ruam urtikaria yang cepat lewat di bagian atas dada, leher dan wajah. Setelah diinduksi oleh thiobarbiturat, reaksi alergi diamati lebih sering dan terwujud dalam bentuk urtikaria, edema wajah, bronkospasme dan syok. Selain anafilaksis, jarang ada reaksi anafilaktoid. Tidak seperti oxybarbiturates, sodium thiopental dan terutama thiamylal menyebabkan pelepasan histamin yang bergantung dosis (dalam 20%), namun ini jarang penting secara klinis. Dalam kebanyakan kasus, pasien memiliki riwayat alergi.

Reaksi alergi yang parah terhadap barbiturat jarang terjadi (1 per 30.000 pasien), namun disertai dengan kematian yang tinggi. Oleh karena itu, pengobatan harus kuat dan mencakup pengenalan epinefrin (1 ml dengan pengenceran 1: 10.000), infus cairan, serta teofilin untuk menangkis bronkospasme.

Menariknya, sekitar sepertiga pasien dewasa dari kedua jenis kelamin (terutama orang dewasa muda) melaporkan munculnya aroma dan rasa bawang bulat atau bawang putih saat pemberian sodium thiopental diberikan. Pengenalan barbiturat ke pembuluh darah besar lengan bawah, sebagai aturan, tidak disertai rasa sakit. Tetapi dengan memasukkan pergelangan tangan atau pergelangan tangan ke dalam pembuluh darah kecil, frekuensi sensasi nyeri dengan injeksi methohexital kira-kira dua kali lipat dari injeksi natrium thiopental. Probabilitas trombosis vena lebih tinggi bila menggunakan larutan pekat.

Pertanyaan tentang pengenalan barbiturat yang tidak disengaja ke arteri atau di bawah kulit sangat penting. Jika larutan oxybarbiturat 1% disuntikkan ke arteri atau di bawah kulit, ketidaknyamanan lokal moderat dapat terjadi tanpa konsekuensi yang tidak diinginkan. Tetapi jika larutan yang lebih banyak atau thiobarbiturat disuntikkan secara ekstravasal, nyeri, bengkak dan kemerahan pada jaringan suntikan dan nekrosis yang meluas dapat terjadi. Tingkat keparahan gejala ini tergantung pada konsentrasi dan jumlah total obat yang diberikan. Pemberian larutan konsentrat thiobarbiturat yang salah pada arteri intra-arterial menyebabkan kejang arteri yang intens. Hal ini segera disertai dengan rasa terbakar yang intens dari tempat suntikan ke jari-jari, yang bisa bertahan berjam-jam, sekaligus blansing. Dalam kondisi anestesi, terlihat sianosis dan ekstremitas anggota badan dapat diamati. Ke depan, mungkin ada hiperestesi, edema, dan pembatasan mobilitas. Manifestasi ini mengkarakterisasi endarteritis kimia dengan kedalaman kerusakan dari endotelium hingga lapisan otot.

Pada kasus yang paling parah, trombosis, gangren tungkai, kerusakan saraf berkembang. Untuk menahan kejang pembuluh darah dan mengencerkan barbiturat, papaverine (40-80 mg dalam larutan fisiologis 10-20 ml) atau 5-10 ml larutan lidokain 1% disuntikkan ke dalam arteri. Mengurangi spasme juga bisa menjadi blokade simpatik (ganglion stellata atau pleksus brakialis). Adanya pulsa perifer tidak mengecualikan perkembangan trombosis. Profilaksis trombosis dapat difasilitasi dengan pemberian heparin intraarterial, GCS dengan pemberian sistemik berikutnya.

Dengan pemberian barbiturat yang berkepanjangan merangsang peningkatan kadar enzim mikrosomal hati. Hal ini jelas terwujud dengan pengangkatan dosis perawatan dan paling terasa bila menggunakan fenobarbital. Ada juga stimulasi enzim mitokondria. Sebagai hasil dari aktivasi sintesis 5-aminolevulinate, pembentukan porfirin dan heme dipercepat, yang dapat memperparah perjalanan porfiria intermiten atau familial.

Barbiturat, terutama dalam dosis besar, menekan fungsi neutrofil (chemotaxis, fagositosis, dll.). Hal ini menyebabkan melemahnya imunitas seluler nonspesifik dan mekanisme antibakteri protektif.

Data tentang efek kardiogenik mutagenik barbiturat tidak ada. Tidak ada efek buruk pada fungsi reproduksi.

Interaksi

Tingkat depresi SSP dengan barbiturat meningkat dengan kombinasi penggunaan depresan lainnya, seperti etanol, antihistamin, inhibitor MAO, isoniazid, dan lain-lain. Penunjukan bersama dengan teofilin menurunkan kedalaman dan durasi efek natrium thiopental.

Sebaliknya, dengan penggunaan jangka panjang, barbiturat menyebabkan induksi enzim hati mikrosomal dan mempengaruhi kinetika obat yang dimetabolisme dengan partisipasi sistem sitokrom P450. Jadi, mereka mempercepat metabolisme halotan, antikoagulan oral, fenitoin, digoksin, obat yang mengandung propilen glikol, kortikosteroid, vitamin K, asam empedu, namun memperlambat biotransformasi antidepresan trisiklik.

Kombinasi yang menguntungkan

Sebagai aturan, barbiturat digunakan untuk menginduksi anestesi. Anestesi intravena dan / atau inhalasi lainnya dapat digunakan untuk mempertahankan anestesi. Barbiturat bila digunakan dengan DB atau opioid memastikan pengurangan bersama dalam persyaratan masing-masing obat secara terpisah. Mereka juga bekerja dengan baik dengan relaksan otot.

[36], [37], [38], [39]

Kombinasi itu membutuhkan perhatian khusus

Dikombinasikan dengan barbiturat, penggunaan anestesi dan opioid lainnya untuk induksi meningkatkan derajat depresi sirkulasi darah dan kemungkinan apnea. Ini harus dipertimbangkan pada pasien yang lemah, pasien yang habis, pasien lanjut usia, dengan hipovolemia dan penyakit kardiovaskular bersamaan. Efek hemodinamik barbiturat sangat meningkat dengan aksi propranolol. Obat kontras sinar-X dan sulfonamida, menggantikan barbiturat dari hubungan dengan protein plasma, meningkatkan fraksi fraksi bebas LS, meningkatkan efeknya.

[40], [41], [42], [43]

Kombinasi yang tidak diinginkan

Berbagi barbiturat dengan obat-obatan yang memiliki efek serupa pada hemodinamik (misalnya dengan propofol) tidak tepat. Natrium thiopental tidak boleh dicampur dengan larutan asam obat lain, karena ini bisa mengendap (misalnya dengan suxamethonium, atropin, ketamine, iodides).

Peringatan

Seperti semua anestesi lainnya, barbiturat tidak dapat digunakan oleh individu yang terlatih secara khusus dan tanpa adanya dukungan ventilator dan pengurangan perubahan kardiovaskular. Saat bekerja dengan barbiturat, faktor berikut harus dipertimbangkan:

• usia pasien. Pasien lansia dan usia pikun lebih sensitif terhadap barbiturat karena perlambatan redistribusi lintas sektoral. Selain itu, lansia sering memiliki reaksi paradoks eksitasi terhadap latar belakang penggunaan barbiturat. Pada anak-anak, pemulihan dari sodium thiopental dosis besar atau berulang mungkin lebih cepat daripada pada orang dewasa. Pada bayi sampai satu tahun, pemulihan setelah menggunakan methohexital lebih cepat daripada setelah sodium thiopental;
• durasi intervensi Dengan suntikan berulang atau infus yang berkepanjangan, efek kumulatif dari semua barbiturat, termasuk metoheksital, harus dipertimbangkan;
• penyakit kardiovaskular bersamaan. Barbiturat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang meningkat tidak diinginkan dalam denyut jantung atau penurunan preload (misalnya, hipovolemia, kompres perikarditis, tamponade jantung, katup stenosis, gagal jantung kongestif, iskemia miokard, blokade awal sympathicotonia). Pada pasien dengan hipertensi arteri, hipotensi lebih terasa daripada normotonik, terlepas dari terapi basal. Dengan berkurangnya baroreflex dengan latar belakang penggunaan beta-blocker atau obat antihipertensi efek sentral, efeknya akan lebih terasa. Mengurangi tingkat pemberian dosis induksi tidak mengoptimalkan situasi. Heckobarbital merangsang saraf vagus, jadi bila digunakan, disarankan untuk pemberian profilaksis M-cholinoblocker;
• penyakit yang menyertai sistem pernafasan. Hal ini diyakini bahwa natrium thiopental dan methohexital aman untuk pasien asma bronkial, walaupun, tidak seperti ketamin, mereka tidak menyebabkan bronkodilatasi. Meskipun demikian, barbiturat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien asma bronkial dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK);
• bersamaan dengan penyakit hati. Barbiturat dimetabolisme terutama di hati, sehingga tidak disarankan untuk digunakan dengan disfungsi berat. Natrium thiopental juga bisa mengurangi aliran darah hepar. Hipoproteinemia dengan latar belakang penyakit hati menyebabkan peningkatan proporsi fraksi tak terikat dan efek obat yang disempurnakan. Oleh karena itu, pada pasien sirosis hati, barbiturat harus diberikan lebih lambat, dalam dosis dikurangi 25-50%. Pada pasien dengan gagal hati, durasi pengaruhnya lebih lama;
• penyakit ginjal bersamaan Hipoalbuminemia melawan uremia adalah alasan untuk tidak mengikat protein dan sensitivitas yang lebih besar terhadap obat. Penyakit ginjal bersamaan mempengaruhi penghapusan heksametonium;
• Anestesi pada persalinan, pengaruhnya pada janin. Natrium thiopental tidak mengubah nada rahim yang sedang hamil. Barbiturat menembus penghalang plasenta, dan pengaruhnya terhadap janin tergantung pada dosis yang diberikan. Dalam dosis induksi 6 mg / kg dalam operasi caesar, natrium thiopental tidak mempengaruhi janin secara tidak langsung. Tapi dalam dosis 8 mg / kg ada depresi aktivitas vital janin. Asupan barbiturat yang terbatas pada otak janin disebabkan oleh distribusi cepat di tubuh ibu, sirkulasi plasenta, pembersihan hati janin, dan pengenceran obat dengan darah janin. Penggunaan sodium thiopental dianggap aman untuk janin jika dipulihkan dalam waktu 10 menit setelah induksi. T1 / 2 sodium thiopental pada bayi baru lahir setelah ibu administrasi selama operasi caesar bervariasi 11-43 jam diikuti oleh penggunaan natrium thiopental kurang penghambatan CNS fungsi bayi yang baru lahir dari midazolam induksi, tetapi lebih besar daripada ketika menggunakan ketamin .; volume distribusi perubahan natrium thiopental sudah terjadi pada minggu ke-7-ke-13 pada periode gestasi, dan meskipun terjadi peningkatan CB, kebutuhan akan barbiturat pada wanita hamil berkurang sekitar 20%. Penggunaan barbiturat pada ibu menyusui memerlukan kehati-hatian;
• patologi intrakranial Barbiturat banyak digunakan dalam bedah saraf dan neuroanesthesiology karena efeknya menguntungkan pada aktivitas MK, CPR, PMO, ICP dan antikonvulsan. Methohexital tidak boleh digunakan pada pasien dengan epilepsi;
• anestesi pada pasien rawat jalan. Setelah satu dosis bolus methohexital, terbangun terjadi lebih cepat daripada setelah pemberian natrium thiopental. Meskipun demikian, pemulihan tes psikofisiologis dan gambar EEG dengan methohexital lebih lambat dibandingkan dengan sodium thiopental. Ini adalah dasar untuk merekomendasikan pasien agar tidak mengemudi selama 24 jam setelah anestesi umum.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]