Adrenostimulan dan agonis adrenergik

Semua adrenostimulator memiliki kesamaan struktural dengan adrenalin alami. Beberapa dari mereka mungkin memiliki diucapkan sifat inotropik positif (kardiotonik), lainnya - efek vasokonstriktor vasokonstriktor atau didominasi (fenilefrin, norepinefrin, methoxamine dan efedrin) dan disebut vasopresor gabungan.

[1]

Adrenostimulator dan adrenomimetik: tempat terapi

Dalam praktek anestesiologi dan perawatan intensif, metode penyisipan kardiotonik dan vasopresor yang dominan adalah IV. Selain itu, adrenomimetik dapat diberikan bolus dan infus terapan. Dalam anestesiologi klinis, adrenomimetik dengan efek inotropik dan chronotropik yang dominan terutama digunakan terutama pada sindrom berikut:

• Sindroma SV rendah disebabkan oleh kegagalan ventrikel kiri atau kanan (LV atau RV) (epinephrine, dopamine, dobutamine, isoproterenol);
• sindrom hipotensi (phenylephrine, norepinephrine, methoxamine);
• bradikardia, dengan gangguan konduksi (isoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• sindrom bronkospastik (epinefrin, efedrin, isoproterenol);
• Reaksi anafilaktoid disertai gangguan hemodinamik (epinefrin);
• Kondisi disertai dengan penurunan diuresis (dopamin, dopexamine, phenol dopa).

Situasi klinis dimana vasopressor harus digunakan adalah sebagai berikut:

• Penurunan OPS disebabkan oleh overdosis vasodilator atau endotoksik (syok endotoksik);
• penggunaan inhibitor phosphodiesterase untuk mempertahankan tekanan perfusi yang diperlukan;
• Pengobatan gagal jantung di jantung di latar belakang hipotensi arteri;
• syok anafilaksis;
• shunt intrakardial dari kanan ke kiri;
• koreksi darurat hemodinamika melawan hipovolemia;
• pemeliharaan tekanan perfusi yang diperlukan dalam pengobatan pasien dengan disfungsi miokard, yang refrakter terhadap terapi inotropik dan volumetrik.

Ada banyak protokol yang mengatur penggunaan kardiotonik atau vasopressor dalam situasi klinis tertentu.

Di atas adalah indikasi paling umum untuk menggunakan obat-obatan kelas ini, namun perlu ditekankan bahwa setiap obat juga memiliki indikasi individualnya sendiri. Dengan demikian, epinephrine adalah obat pilihan dalam kasus henti jantung akut - obat dalam kasus ini, selain infus intravena, diberikan secara intracardiacally. Epinefrin yang sangat diperlukan dalam syok anafilaksis, edema alergi pada laring, relief serangan akut asma bronkial, reaksi alergi berkembang dengan penggunaan obat-obatan. Namun tetap menjadi indikasi utama penggunaannya adalah gagal jantung akut. Adrenomimetik dalam satu derajat atau tindakan lain pada semua reseptor adrenergik. Epinefrin sering digunakan setelah operasi kardiovaskular dengan IR untuk memperbaiki disfungsi miokard yang disebabkan oleh reperfusi dan sindrom pasca-iskemik. Dianjurkan untuk menggunakan adrenomimetik pada kasus sindrom CB kecil dengan latar belakang OPS rendah. Epinephrine adalah obat pilihan dalam pengobatan defisiensi LV berat. Perlu ditekankan bahwa dalam kasus ini perlu menggunakan dosis, kadang beberapa kali melebihi 100 ng / kg / menit. Dalam situasi klinis seperti ini, untuk mengurangi efek vasopressor epinefrin yang berlebihan, harus dikombinasikan dengan vasodilator (misalnya dengan nitrogliserin 25-100 ng / kg / menit). Dengan dosis 10-40 ng / kg / menit, epinefrin memberikan efek hemodinamik yang sama seperti dopamin dengan dosis 2,5-5 μg / kg / menit, namun menyebabkan takikardia yang lebih kecil. Untuk menghindari aritmia, takikardia dan iskemia miokard, efek yang berkembang dengan penggunaan dosis besar, epinefrin dapat dikombinasikan dengan beta-blocker (misalnya, dengan esmolol dalam dosis 20-50 mg).

Dopamin adalah obat pilihan bila diperlukan kombinasi tindakan inotropik dan vasokonstriktor. Salah satu efek samping dopamin negatif yang signifikan saat menggunakan obat dosis besar adalah takikardia, takiaritmia dan peningkatan kebutuhan oksigen miokard. Sangat sering dopamin digunakan dalam kombinasi dengan vasodilator (natrium nitroprusside atau nitroglycerin), terutama bila menggunakan obat dalam dosis besar. Dopamin adalah obat pilihan bila dikombinasikan dengan defisiensi LV dan penurunan diuresis.

Dobutamine digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan nitrogliserin untuk hipertensi pulmonal, karena pada dosis sampai 5 μg / kg / menit, dobutamin mengurangi resistensi vaskular paru. Sifat dobutamin ini digunakan untuk mengurangi afterload prostat dalam pengobatan kegagalan ventrikel kanan.

Isoproterenol adalah obat pilihan dalam pengobatan disfungsi miokard dengan bradikardia dan resistensi vaskular yang tinggi. Selain itu, obat ini harus digunakan dalam pengobatan sindroma CB rendah pada pasien dengan penyakit paru obstruktif, khususnya pada penderita asma bronkial. Kualitas negatif isoproterenol adalah kemampuannya untuk mengurangi aliran darah koroner, sehingga penggunaan obat harus dibatasi pada penderita IHD. Isoproterenol digunakan untuk hipertensi pulmonal, karena merupakan salah satu dari sedikit agen yang menyebabkan vasodilatasi pembuluh peredaran darah kecil. Dalam konteks yang sama, banyak digunakan dalam pengobatan insufisiensi RV karena hipertensi pulmonal. Isoproterenol meningkatkan otomatisme dan konduksi otot jantung, karena ini digunakan untuk bradyarrhythmias, kelemahan nodus sinus, blokade AV. Adanya efek chronotropik dan batmotropik positif dari isoproterenol dalam kombinasi dengan kemampuan melebarkan pembuluh darah lingkaran kecil sirkulasi darah telah menjadikannya pilihan pilihan untuk mengembalikan ritme dan menciptakan kondisi paling bermanfaat untuk fungsi prostat setelah transplantasi jantung.

Dopeksamin, dibandingkan dengan dopamin dan dobutamin, memiliki sifat inotropik yang kurang jelas. Sebaliknya, sifat diuretik dopex-min lebih terasa, sehingga sering digunakan untuk merangsang diuresis dalam syok septik. Selain itu, dalam situasi ini, dopexamine juga digunakan untuk mengurangi endotoksin.

Phenylephrine adalah vasopresor yang paling umum digunakan. Oleskan dalam kasus keruntuhan dan hipotensi, yang terkait dengan penurunan nada vaskular. Selain itu, dalam kombinasi dengan kardiotonik, digunakan dalam pengobatan sindroma CB rendah untuk memberikan tekanan perfusi yang diperlukan. Untuk tujuan yang sama digunakan pada kasus syok anafilaksis dikombinasikan dengan epinefrin dan muatan bulk. Hal ini ditandai dengan onset tindakan yang cepat (1-2 menit), durasi tindakan setelah injeksi bolus adalah 5 menit, terapi biasanya dimulai dengan dosis 50-100 mcg, dan kemudian mereka beralih ke infus obat pada dosis 0,1-0,5 mcg / kg / menit . Dengan syok anafilaksis dan septik, dosis phenylephrine untuk koreksi insufisiensi vaskular bisa mencapai 1,5-3 μg / kg / menit.

Norepinefrin, selain situasi yang terkait dengan hipotensi yang tepat, diresepkan untuk pasien dengan disfungsi miokard, yang refrakter terhadap terapi inotropik dan volumetrik, untuk mempertahankan tekanan perfusi yang diperlukan. Norepinephrine banyak digunakan untuk mempertahankan tekanan darah saat menggunakan penghambat phosphodiesterase untuk memperbaiki disfungsi miokard akibat kegagalan PZ. Selain itu, adrenomimetik digunakan dalam reaksi anafilaktoid, bila terjadi penurunan tajam pada tahanan sistem. Dari semua vasopressor, norepinephrine mulai bertindak paling cepat - efeknya diamati setelah 30 detik, durasi tindakan setelah bolus 2 menit, dan terapi biasanya dimulai dengan infus obat 0,05-0,15 mcg / kg / menit.

Efedrin dapat digunakan dalam situasi klinis, bila terjadi penurunan resistensi sistemik pada pasien dengan penyakit paru obstruktif, karena dengan merangsang reseptor beta2, efedrin menyebabkan bronkodilatasi. Selain itu, dalam praktik anestesi, efedrin digunakan untuk meningkatkan tekanan darah, terutama dengan anestesi spinal. Penggunaan efedrin yang luas ditemukan pada myasthenia gravis, narkolepsi, keracunan obat dan obat tidur. Efek obat diamati setelah 1 menit dan berlangsung setelah injeksi bolus dari 5 sampai 10 menit. Terapi biasanya dimulai dengan dosis 2,5-5 mg.

Methoksamine digunakan dalam situasi di mana perlu untuk segera menghilangkan hipotensi, karena ini adalah vasokonstriktor yang sangat kuat. Hal ini ditandai dengan onset tindakan yang cepat (1 sampai 2 menit), durasi tindakan setelah pemberian bolus 5-8 menit, terapi biasanya dimulai dengan dosis 0,2-0,5 mg.

Hiperstimulasi reseptor alfa di pembuluh darah dapat menyebabkan hipertensi berat, di mana stroke hemoragik dapat terjadi. Terutama yang berbahaya adalah kombinasi takikardia dan hipertensi, yang dapat menyebabkan serangan angina pada pasien dengan IHD, dan pada pasien dengan cadangan fungsional yang berkurang dari dyspnoea miokardium dan edema paru.

Reseptor alfa yang menarik, adrenomimetik meningkatkan tekanan intraokular, sehingga tidak bisa digunakan untuk glaukoma.

Penggunaan dosis tinggi obat dengan tindakan merangsang alfa untuk waktu yang lama, serta dosis kecil obat ini pada pasien dengan penyakit vaskular perifer, dapat menyebabkan gangguan vasokonstriksi dan perifer. Manifestasi pertama dari vasokonstriksi berlebihan mungkin piloerection ("merinding").

Saat menggunakan adrenomimetik, stimulasi reseptor beta2 menghambat pelepasan insulin dari sel pankreas, yang dapat menyebabkan hiperglikemia. Stimulasi reseptor alfa dapat disertai dengan peningkatan nada sfingter kandung kemih dan keterlambatan dalam urin.

Pemberian adrenomimetik ekstravaskuler dapat menyebabkan nekrosis dan pengelupasan kulit.

[2], [3]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme kerja sebagian besar efek farmakologis obat golongan ini, seperti namanya, merangsang berbagai reseptor adrenergik. Efek inotropik positif dari obat karena aksi reseptor beta-adrenergik jantung, vasokonstriksi adalah hasil dari stimulasi alpha vaskular 1-adrenergik dan vasodilatasi disebabkan oleh aktivasi dari kedua reseptor alfa2- dan beta2-adrenergik. Beberapa adrenostimulyatorov kelompok ini (dopamin dan dopexamine) selain untuk merangsang adrenergik dan reseptor dopamin, yang mengarah ke lebih vasodilatasi dan peningkatan kecil dalam kontraktilitas jantung. Obat baru phenol dopam adalah stimulator selektif reseptor DA1. Ini memiliki efek selektif yang kuat pada pembuluh-pembuluh ginjal, menyebabkan peningkatan pada PC. Fenolopa memiliki efek inotropik positif yang sangat lemah dalam kombinasi dengan vasodilatasi.

Adrenomimetik memiliki efek yang jelas pada otot polos organ dalam. Merangsang reseptor beta2-adrenergik bronkus, mereka mengendurkan otot-otot halus bronkus dan menghilangkan bronkospasme. Tonus dan motilitas saluran gastrointestinal, rahim di bawah pengaruh adrenomimetik berkurang (karena eksitasi adrenoreseptor alfa dan beta), sfingter kencang (stimulasi reseptor alfa-adrenergik). Adrenomimetik memiliki efek menguntungkan pada NRM, terutama melawan kelelahan otot, yang dikaitkan dengan peningkatan isolasi dari ujung presinaptik AX, dan juga dengan aksi langsung adrenomimetik pada otot.

Efek yang agak signifikan diberikan oleh adrenomimetik pada metabolisme. Adrenomimetik merangsang glikogenolisis (hiperglikemia terjadi, kandungan asam laktat dan ion kalium meningkat dalam darah) dan lipolisis (peningkatan kadar plasma darah dari asam lemak bebas). Efek glikogenolitik adrenomimetik tampaknya terkait dengan efek stimulasi pada reseptor beta2 sel otot, hati, dan aktivasi enzim membran adenilat siklase. Yang terakhir ini menyebabkan akumulasi cAMP, yang mengkatalisis transisi glikogen menjadi glukosa-1-fosfat. Sifat adrenomimetik ini, terutama epinefrin, digunakan dalam pengobatan koma hipoglikemik atau dengan overdosis insulin.

Efek adrenomimetik pada SSP didominasi oleh efek eksitasi - mungkin ada kegelisahan, tremor, stimulasi pusat muntah, dan sebagainya. Secara umum, adrenomimetik merangsang metabolisme, meningkatkan konsumsi oksigen.

Tingkat keparahan efek adrenostimulan ditentukan oleh faktor-faktor berikut:

• konsentrasi obat dalam plasma;
• sensitivitas reseptor dan kemampuannya untuk mengikat agonis;
• kondisi untuk pengangkutan ion kalsium ke dalam sel.

Yang sangat penting adalah afinitas satu atau obat lain untuk jenis reseptor tertentu. Yang terakhir, akhirnya, akibat efek obat.

Tingkat keparahan dan sifat efek dari banyak adrenostimulan sangat bergantung pada dosis yang digunakan, Sensitivitas reseptor adrenergik terhadap obat yang berbeda tidak sama.

Misalnya, dalam dosis kecil (30-60 ng / kg / menit) epinefrin berperan terutama pada reseptor beta, pada dosis besar (90 ng / kg / menit dan lebih) stimulasi alfa. Dengan dosis 10-40 ng / kg / menit, epinefrin memberikan efek hemodinamik yang sama seperti dopamin dengan dosis 2,5-5 μg / kg / menit, sementara menyebabkan takikardia yang lebih kecil. Dalam dosis besar (60-240 ng / kg / menit), adrenomimetik dapat menyebabkan aritmia, takikardia, peningkatan kebutuhan oksigen miokard dan, sebagai konsekuensinya, iskemia miokard.

Dopamin, serta epinefrin, adalah kardiotonik. Perlu dicatat bahwa dalam hal efek pada reseptor alfa, dopamin sekitar setengah sebaik epinefrin, namun efek tindakan inotropik dapat dibandingkan. Dalam dosis kecil (2,5 μg / kg / menit), dopamin secara dominan merangsang reseptor dopaminergik, dan dalam dosis 5 μg / kg / menit mengaktifkan reseptor beta1 dan alfa, dengan efek inotropik positifnya dominan. Dalam dosis 7,5 μg / kg / menit dan lebih tinggi, stimulasi alfa, disertai vasokonstriksi, predominate. Dalam dosis besar (lebih dari 10-5 μg / kg / menit) dopamin menyebabkan takikardia yang agak menonjol, yang membatasi penggunaannya, terutama pada pasien dengan IHD. Ditemukan bahwa dopamin menyebabkan takikardia yang lebih jelas dibandingkan dengan epinefrin dalam dosis yang menyebabkan efek inotropik yang sama.

Dobutamin, berbeda dengan epinefrin idopamin, mengacu pada inoditor. Dengan dosis hingga 5 μg / kg / menit, ia memiliki efek inotropik dan vasodilatasi terutama, merangsang reseptor beta1 dan beta2-adrenergik dan secara praktis tidak mempengaruhi reseptor adrenergik. Dengan dosis lebih dari 5-7 mcg / kg / menit, obat tersebut mulai memberi efek pada reseptor dan, karena ini, meningkatkan afterload. Karena efek inotropik, dobutamin tidak kalah dengan epinefrin dan melebihi dopamin. Keuntungan utama dobutamine dalam kaitannya dengan dopamin dan epinefrin adalah bahwa dobutamin kurang meningkatkan konsumsi oksigen di miokardium dan lebih meningkatkan penyaluran oksigen ke miokardium. Hal ini sangat penting bila digunakan pada pasien dengan IHD.

Karena kekuatan aksi inotropik yang positif, isoproterenol harus diletakkan di tempat pertama. Untuk mencapai efek inotropik saja, isoproterenol digunakan dalam dosis 25-50 ng / kg / menit. Dalam dosis besar, obat ini memiliki efek chronotropik positif yang kuat dan, berkat efek ini, selanjutnya meningkatkan produktivitas jantung.

Dopexamine, katekolamin sintetis, secara struktural mirip dengan dopamin dan dobutamin. Kesamaan strukturalnya dengan obat yang disebut tercermin dalam sifat farmakologisnya - ini seperti kombinasi efek dopamin dan dobutamin. Dibandingkan dengan dopamin dan dobutamin, dopexamin memiliki sifat inotropik yang kurang menonjol. Dopexamine dosis optimal, dimana efek klinisnya diekspresikan secara maksimal, berkisar antara 1 sampai 4 μg / kg / menit.

Adrenomimetik, yang spektrum kerjanya memiliki efek stimulasi beta, dapat mempersingkat konduksi atrioventrikular (AB) dan dengan demikian berkontribusi pada perkembangan takiaritmia. Adrenomimetik dengan efek dominan pada reseptor alfa-adrenergik mampu meningkatkan nada vaskular dan dapat digunakan sebagai vasopressor.

Farmakokinetik

Ketersediaan hayati adrenomimetik sangat bergantung pada rute administrasi. Setelah konsumsi, obat tidak efektif, karena tidak efektif. Mereka cepat terpapar konjugasi dan oksidasi pada mukosa gastrointestinal. Dengan pemberian obat n / k dan / m lebih cepat terserap, namun tingkat penyerapannya ditentukan oleh adanya atau tidak adanya efek vasokonstriksi, yang menunda proses ini. Masuk ke aliran darah sistemik, adrenomimetik lemah (10-25%) mengikat glikoprotein asam a1 dari plasma darah. Dalam dosis terapeutik, adrenomimetik praktis tidak menembus BBB dan tidak memiliki efek samping.

Dalam aliran darah sistemik, kebanyakan adrenomimetik dimetabolisme dengan enzim MAO spesifik dan catecholortomethyltransferase (COMT), yang dalam jumlah banyak di hati, ginjal, paru-paru dan plasma darah. Pengecualian adalah isoproterenol, yang bukan merupakan substratum untuk MAO. Beberapa obat dikonjugasi dengan asam sulfat dan glukuronat (dopamin, dopexamine, dobutamine). Tingginya aktivitas COMT dan MAO sehubungan dengan adrenomimetik menentukan durasi tindakan obat yang pendek dari kelompok ini dalam rute administrasi apapun. Metabolit adrenomimetik tidak memiliki aktivitas farmakologis kecuali metabolit epinefrin. Metabolitnya memiliki aktivitas beta-adrenolitik, yang, mungkin, menjelaskan perkembangan pesat takipilaksis terhadap epinefrin. Mekanisme kedua tachyphylaxis, yang didirikan baru-baru ini, adalah pemblokiran tindakan obat-obatan dengan protein beta-arestin. Proses ini dipicu oleh pengikatan adrenomimetik ke reseptor yang sesuai. Adrenomimetik hanya muncul dalam jumlah kecil dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah.

Toleransi dan efek samping

Spektrum efek samping adrenomimetik disebabkan oleh stimulasi berlebihan dari reseptor adrenergik yang sesuai.

Adrenomimetik tidak boleh diresepkan dengan hipertensi arterial berat (misalnya dengan pheochromocytoma), aterosklerosis berat, takiaritmia, tirotoksikosis. Adrenomimetik dengan tindakan vasokonstriksi yang sebagian besar tidak boleh digunakan saat:

• Defisiensi LV dengan latar belakang resistensi vaskular sistemik yang tinggi;
• Ketidakcukupan prostat pada latar belakang peningkatan resistensi paru;
• hiperperfusi ginjal

Saat mengobati dengan MAO inhibitor, dosis adrenomimetik harus dikurangi beberapa kali lipat atau tidak digunakan sama sekali. Tidak disarankan untuk menggabungkan obat ini dengan beberapa anestesi umum (halothane, cyclopropane). Anda tidak dapat menggunakan adrenomimetik sebagai terapi awal untuk syok hipovolemik. Jika digunakan, maka hanya dalam dosis kecil dengan latar belakang terapi vena intensif. Salah satu kontraindikasi adalah adanya hambatan untuk mengisi ventrikel atau pengosongannya: tampon jantung, perikarditis konstriktif, kardiomiopati obstruktif hipertrofik, stenosis muara aorta.

Interaksi

Anestesi inhalasi halogenasi meningkatkan sensitivitas miokardium terhadap katekolamin, yang dapat menyebabkan aritmia jantung yang mengancam jiwa.

Antidepresan trisiklik meningkatkan efek hipertensi dobutamin, epinefrin, norepinephrine, mengurangi efek hipertensi dopamin dan efedrin; Efek phenylephrine dapat mengintensifkan dan menipiskan.

Penghambat MAO melipatgandakan aksi dopamin, epinefrin, norepinefrin dan efedrin, sehingga penggunaan simultan mereka harus dihindari.

Penggunaan adrenomimetik pada kebidanan terhadap latar belakang penggunaan oksitosin dapat menyebabkan hipertensi berat.

Brethil dan guanethidine mempotensiasi aksi dobutamin, epinefrin, norepinephrine dan dapat memicu perkembangan aritmia jantung atau hipertensi.

Sangat berbahaya untuk menggabungkan adrenomimetik (khususnya epinefrin) dengan SG karena meningkatnya risiko keracunan.

Tidak tepat menggunakan adrenomimetik dengan agen hipoglikemik, karena efeknya yang terakhir melemah.