Polisitemia sejati: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Polisitemia vera (polisitemia primer) adalah penyakit idiopatik kronis myeloproliferative ditandai dengan peningkatan jumlah sel darah merah (polisitemia), peningkatan hematokrit dan viskositas darah, yang dapat menyebabkan perkembangan trombosis. Dengan penyakit ini, hepatosplenomegali bisa berkembang. Untuk menegakkan diagnosis, penting untuk menentukan jumlah sel darah merah dan menyingkirkan penyebab eritrositosis lainnya. Pengobatan terdiri dari perdarahan periodik, dalam beberapa kasus, menggunakan obat myelosuppressive.

Epidemiologi

Polisitemia sejati (PI) terjadi lebih sering daripada penyakit mieloproliferatif lainnya; Insidensinya adalah 5 kasus per 1000 000 orang, laki-laki lebih cenderung jatuh sakit (rasionya sekitar 1,4: 1). Usia rata-rata pasien pada saat diagnosis adalah 60 tahun (dari 15 sampai 90 tahun, pada anak-anak penyakit ini jarang terjadi); pada saat onset penyakit 5% pasien lebih muda dari 40 tahun.

[1], [2]

Penyebab polisitemia sejati

Ketik	Alasan
Primer	Polisitemia sejati
Sekunder	Mengurangi oksigenasi jaringan: penyakit paru-paru, tinggal di dataran tinggi (di atas permukaan laut), debit darah intracardiac, sindrom hipoventilasi, hemoglobinopati, karboksihemoglobinemia pada perokok. Produksi eritropoietin lapar: tumor, kista
Sindrom relatif (sindroma salah atau Gaysbek)	Hemokonsentrasi: diuretik, luka bakar, diare, stres

[3], [4], [5]

Patogenesis

Polisitemia sejati ditandai dengan meningkatnya proliferasi semua lini sel, termasuk eritrosit, leukosit dan kecambah trombosit. Peningkatan proliferasi eritrosit terisolasi ditandai dengan istilah "eritrositosis primer". Dengan polisitemia yang benar, pembentukan eritrosit yang disempurnakan terjadi secara independen dari eritropoietin (EPO). Hematopoiesis ekstramedulla diamati di limpa, hati dan tempat lainnya dengan potensi hematopoiesis. Siklus hidup sel darah tepi disingkat. Pada tahap akhir penyakit ini, sekitar 25% pasien, rentang kehidupan eritrosit menurun, dan hematopoiesis yang tidak memadai terjadi. Anemia, trombositopenia dan myelofibrosis dapat berkembang; prekursor eritrosit dan leukosit dapat memasuki sirkulasi sistemik. Bergantung pada perawatan yang sedang berlangsung, frekuensi transformasi penyakit menjadi leukemia akut bervariasi dari 1,5 sampai 10%.

Dengan polisitemia yang benar, volume meningkat dan viskositas darah meningkat, yang menciptakan predisposisi trombosis. Karena fungsi trombosit terganggu, risiko pendarahan meningkat. Ada intensifikasi tajam metabolisme. Mengurangi siklus hidup sel menyebabkan hiperurisemia.

[6], [7],

Gejala polisitemia sejati

Polisitemia sejati sering terjadi asimtomatik. Terkadang peningkatan volume dan viskositas darah disertai oleh kelemahan, sakit kepala, pusing, gangguan penglihatan, kelelahan dan sesak napas. Sering gatal, terutama setelah mandi air panas / mandi. Mungkin ada hiperemia pada wajah, kepenuhan pembuluh darah retina. Bagian bawah ekstremitas bisa menjadi hiperemik, panas disentuh dan terasa nyeri, terkadang iskemia jari (eritromelalgia) diamati. Ciri dari peningkatan hati, selain itu, 75% pasien juga menunjukkan splenomegali, yang bisa sangat terasa.

Trombosis dapat terjadi pada berbagai pembuluh darah, mengakibatkan stroke, serangan iskemik transien, trombosis vena dalam, infark miokard, oklusi vena arteri atau retina, infark limpa, atau sindroma Budd Chiari.

Pendarahan (biasanya di saluran pencernaan) terjadi pada 10-20% pasien.

Komplikasi dan konsekuensinya

Komplikasi hiperurisemia (misalnya, asam urat, batu ginjal), sebagai suatu peraturan, diamati pada tahap selanjutnya dari polisitemia sebenarnya. Hypermetabolisme bisa menjadi alasan perkembangan subfebrile dan penurunan berat badan.

[8], [9], [10], [11], [12]

Diagnostik polisitemia sejati

PI harus dikecualikan pada pasien dengan gejala karakteristik (terutama dengan adanya sindrom Badda-Chiari), namun kecurigaan pertama penyakit ini lebih mungkin terjadi jika ada kelainan dalam tes darah umum (misalnya, untuk Ht> 54% untuk pria dan> 49% untuk wanita ). Jumlah neutrofil dan trombosit dapat ditingkatkan, dan struktur morfologi sel-sel ini dapat terganggu. Karena PI adalah panmyelosis, diagnosisnya tidak diragukan lagi dalam perkembangbiakan semua 3 kecambah darah perifer yang dikombinasikan dengan splenomegali tanpa alasan eritrositosis sekunder. Namun, semua perubahan yang terdaftar tidak selalu hadir. Dengan adanya myelofibrosis, perkembangan anemia dan trombositopenia, serta splenomegali masif, adalah mungkin. Pada darah perifer, prekursor leukosit dan eritrosit terdeteksi, diindikasikan anisositosis dan poikilositosis diamati, mikroskopoma, seluloid dan sel berbentuk drop hadir. Biasanya pemeriksaan sumsum tulang dilakukan, di mana panmyelosis, megakaryocytes diperbesar dan agregat, dan (kadang-kadang) serat retikulin terdeteksi. Dalam analisis sitogenetik sumsum tulang, klon abnormal, karakteristik sindrom myeloproliferative, kadang kala ditemukan.

Karena Ht mencerminkan proporsi sel darah merah per satuan volume darah utuh, peningkatan kadar Ht juga dapat disebabkan oleh penurunan volume plasma (eritrositosis relatif atau salah, juga disebut sebagai polisitemia stres atau sindrom Gaysbek). Sebagai salah satu tes pertama yang membantu membedakan polisitemia sebenarnya dari peningkatan hematokrit akibat hipovolemia, disarankan untuk menentukan jumlah sel darah merah. Perlu diingat bahwa dengan polisitemia yang benar, volume plasma juga dapat meningkat, terutama dengan adanya splenomegali, yang membuat Ht salah normal, terlepas dari adanya eritrositosis. Jadi, untuk diagnosis eritrositosis sejati, diperlukan peningkatan massa eritrosit. Dalam penentuan massa eritrosit dengan penggunaan eritrosit yang diberi label dengan radioactive chromium ( ⁵¹ Cr), massa eritrosit lebih dari 36 ml / kg pada pria (norm 28,3 ± 2,8 ml / kg) dan lebih dari 32 ml / kg pada wanita (norma 25, 4 + 2,6 ml / kg) dianggap patologis. Sayangnya, banyak laboratorium tidak melakukan studi volume darah.

[13], [14], [15]

Kriteria diagnostik polycythemia benar

Erythrocytosis, tidak adanya polisitemia sekunder dan perubahan karakteristik pada sumsum tulang (panmyelosis, peningkatan megakaryocytes with aggregates) Kombinasi S dengan faktor berikut:

• Splenomegali.
• Tingkat eritropoietin plasma adalah <4 mU / ml.
• Jumlah platelet adalah> 400.000 / μl.
• Koloni endogen positif.
• Tingkat neutrofil> 10 000 / μL jika tidak ada infeksi.
• Kelainan cytogenetic klonal di sumsum tulang

Hal ini diperlukan untuk memikirkan penyebab eritrositosis (yang jumlahnya cukup banyak). The erythrocytosis sekunder yang paling sering ditemui akibat hipoksia (konsentrasi NbO ₂ dalam darah arteri <92%), perokok polisitemia, karena peningkatan kadar karboksihemoglobin dan tumor memproduksi erythropoietin dan substansi eritropoetinpodobnye. Hal ini diperlukan untuk menentukan saturasi oksigen darah arteri, serum EPO dan P (O2 tekanan parsial di mana saturasi hemoglobin adalah 50%). Studi F untuk menentukan hemoglobin afinitas untuk O2 dan tidak termasuk kehadiran meningkat afinitas Hb (kelainan bawaan) sebagai penyebab erythrocytosis. Anda juga dapat menggunakan pendekatan diagnostik alternatif - mencari penyebab erythrocytosis untuk menentukan RBC: Ht dengan lebih dari 53% pada laki-laki atau lebih besar dari 46% untuk perempuan dengan tidak adanya alasan sekunder probabilitas erythrocytosis polisitemia lebih besar dari 99%; Namun, saat ini belum ada konsensus tentang pembenaran pendekatan ini.

Tingkat EPO serum pada pasien dengan polisitemia sebenarnya biasanya berkurang atau normal, dengan eritrositosis akibat hipoksia - meningkat, dengan eritrositosis terkait tumor - normal atau meningkat. Pasien dengan peningkatan kadar EPO atau mikrohematuria harus diperiksa dengan CT untuk mencari patologi ginjal atau tumor lain yang mensekresikan EPO, yang menyebabkan perkembangan eritrositosis sekunder. Tidak seperti sumsum tulang orang sehat, kultur sumsum tulang pasien dengan polisitemia sejati dapat membentuk koloni sel darah merah tanpa penambahan EPO (yaitu koloni endogen positif).

Meskipun polycythemia yang sebenarnya mungkin memiliki penyimpangan yang berbeda dalam tes laboratorium lainnya, kebanyakan tidak diperlukan: tingkat kapasitas pengikatan vitamin B12 dan B12 sering meningkat, namun analisis ini tidak berguna dari sudut pandang ekonomi. Dalam biopsi sumsum tulang, biasanya tidak ada kebutuhan: dalam pelaksanaannya, sebagai aturan, hiperplasia semua kecambah, akumulasi megakaryocyte, pengurangan toko besi (diperkirakan lebih baik aspirasi sumsum tulang) dan kandungan retikulin yang meningkat ditentukan. Hyperuricemia dan hyperuricosuria terjadi pada lebih dari 30% pasien. Baru-baru ini, tes diagnostik baru telah diajukan: penentuan peningkatan ekspresi gen PRV-1 pada leukosit dan ekspresi tereduksi C-Mpl (reseptor untuk trombopoietin) pada megakariosit dan trombosit.

[16], [17]

Pengobatan polisitemia sejati

Karena polisitemia sebenarnya adalah satu-satunya bentuk eritrositosis dimana terapi myelosuppressif dapat ditunjukkan, sangat penting untuk membuat diagnosis yang akurat. Terapi harus dilakukan secara individual dengan mempertimbangkan usia, jenis kelamin, kondisi umum pasien, manifestasi klinis dari parameter penyakit dan hematologi.

Phlebotomy. Phlebotomy mengurangi risiko trombosis, memperbaiki gejala dan bisa menjadi satu-satunya metode terapi. Pendarahan adalah terapi pilihan pada wanita usia subur dan pasien berusia di bawah 40 tahun, karena tidak memiliki efek mutagenik. Biasanya, indikasi untuk phlebotomy adalah tingkat Ht di atas 45% pada pria dan di atas 42% pada wanita. Pada awal terapi, 300-500 ml darah diserap setiap hari. Volume eksfusi yang lebih kecil (200-300 ml dua kali seminggu) diproduksi pada pasien lanjut usia, serta pasien yang memiliki patologi jantung dan serebrovaskular bersamaan. Setelah hematokrit diturunkan di bawah ambang batas, harus ditentukan sebulan sekali dan dipertahankan pada tingkat ini dengan pendarahan tambahan (sesuai kebutuhan). Sebelum intervensi bedah yang direncanakan harus mengurangi jumlah sel darah merah dengan phlebotomies. Jika perlu, volume intravaskular mungkin didukung oleh infus kristal larutan oid atau koloid.

Aspirin (dalam dosis 81-100 mg per oral sekali sehari) mengurangi kejadian komplikasi trombotik. Pasien yang hanya phlebotomies atau phlebotomies yang dikombinasikan dengan terapi myelosuppressive harus minum aspirin, jika tidak ada kontraindikasi.

Terapi Myelosuppressive. Terapi myelosuppressive dapat diindikasikan untuk pasien dengan jumlah trombosit lebih besar dari 1 / l, dengan rasa ketidaknyamanan karena peningkatan dari organ-organ visceral, kehadiran trombosis, meskipun kurang dari 45% Ht, gejala hipermetabolisme atau gatal-gatal yang tidak terkendali, serta pasien yang lebih tua dari 60 tahun atau pasien dengan cardiopulmonary Penyakit vaskular yang tidak mentolerir pertumpahan darah.

Radioaktif fosfor ( ³² P) efektif dalam 80-90% kasus. Durasi remisi adalah dari 6 bulan sampai beberapa tahun. P dapat ditoleransi dengan baik, dan dengan program penyakit yang stabil, jumlah kunjungan ke klinik dapat dikurangi. Namun, terapi P dikaitkan dengan peningkatan kejadian transformasi leukemia, dan dengan perkembangan leukemia setelah pengobatan dengan fosfor seringkali resisten terhadap kemoterapi induksi. Dengan demikian, terapi P memerlukan pemilihan pasien dengan hati-hati (misalnya hanya pada pasien dengan probabilitas kematian tinggi karena gangguan lainnya dalam waktu 5 tahun).

Hydroxyurea, penghambat enzim ribonucleoside-difosfat reduktase, telah digunakan untuk waktu yang lama untuk myelosupresi, dan potensi leukogeniknya terus dipelajari. Ht mengurangi kurang dari 45% pendarahan, setelah itu pasien menerima hidroksiurea dengan dosis 20-30 mg / kg oral sekali sehari. Pasien menjalani pemantauan mingguan dengan tes darah umum. Bila keadaan stabil tercapai, interval antara tes darah kontrol diperpanjang sampai 2 minggu, kemudian sampai 4 minggu. Dengan penurunan jumlah sel darah putih kurang dari 4000 / μL atau kurang dari 100.000 / μL, asupan hidroksiurea ditangguhkan, dan bila dinormalisasi, ia akan kembali dalam dosis rendah 50%. Pada pasien dengan kontrol penyakit yang tidak memuaskan, memerlukan phlebotomies yang sering, atau pasien dengan trombositosis (tingkat trombosit> 600.000 / μL), dosis obat dapat ditingkatkan sebesar 5 mg / kg per bulan. Toksisitas akut jarang terjadi, terkadang ada ruam, gejala kerusakan gastrointestinal, demam, perubahan kuku dan pembengkakan pada kulit, yang mungkin memerlukan penghentian hidroksiurea.

Interferon a2b digunakan dalam kasus ketika hidroksiurea gagal mencapai kontrol tingkat sel darah atau bila obat tersebut tidak ditolerir dengan baik. Dosis awal yang biasa adalah 3 unit secara subkutan 3 kali seminggu.

Anagrelide adalah obat baru yang memiliki efek lebih spesifik pada proliferasi megakaryocytes dibandingkan dengan obat lain dan digunakan untuk mengurangi kadar platelet pada pasien dengan penyakit myeloproliferative. Keamanan obat ini dengan penggunaan jangka panjang saat ini sedang dipelajari, namun menurut data yang ada, hal itu tidak berkontribusi terhadap peralihan penyakit ke leukemia akut. Saat menggunakan obat, pengembangan vasodilatasi dengan sakit kepala, palpitasi dan retensi cairan memungkinkan dilakukan. Untuk meminimalkan efek samping yang ditunjukkan, obat tersebut diminum pada dosis awal 0,5 mg dua kali sehari, kemudian dosisnya meningkat setiap minggu dengan 0,5 mg untuk mengurangi jumlah trombosit menjadi kurang dari 450.000 / μL atau sampai dosis 5 mg dua kali sehari. Dosis rata-rata obat adalah 2 mg / hari.

Sebagian besar obat alkilasi dan pada tingkat yang lebih rendah fosfor radioaktif (sebelumnya digunakan untuk myelosupresi) memiliki efek leukemoid, dan penggunaannya harus dihindari.

Pengobatan komplikasi polisitemia sejati

Dengan hiperurisemia, jika disertai gejala atau jika pasien secara bersamaan menerima terapi myelosuppressive, allopurinol harus diminum 300 mg per oral sekali sehari. Rasa gatal bisa terasa lega setelah mengkonsumsi antihistamin, tapi ini tidak selalu terjadi; Pengobatan yang paling efektif untuk komplikasi ini adalah terapi myelosuppressive. Untuk mengurangi gatal, kolestiramin 4 g secara oral dapat digunakan tiga kali sehari, siproheptadin 4 mg 3-4 kali sehari, cime-tidine 300 mg per oral 4 kali sehari, paroxetine 20-40 mg per oral sekali sehari. Setelah mandi, kulit harus dilap dengan lembut. Aspirin mengurangi gejala eritromitgia. Intervensi bedah yang direncanakan untuk polisitemia sejati harus dilakukan hanya setelah penurunan Ht <42% dan jumlah trombosit kurang dari 600.000 / μL.

Ramalan cuaca

Tanpa pengobatan, 50% pasien yang memiliki gejala penyakit meninggal dalam waktu 18 bulan setelah diagnosis. Dalam pengobatannya, kelangsungan hidup rata-rata lebih dari 10 tahun, dan pasien muda dapat bertahan beberapa dekade. Penyebab kematian pasien yang paling umum adalah trombosis, mengikuti frekuensi penyebab kematian - komplikasi metaplasia myeloid dan transisi penyakit ke leukemia.

[18],