Apa yang menyebabkan glomerulonefritis?

Penyebab glomerulonefritis masih belum diketahui. Dalam perkembangan beberapa dari mereka, peran infeksi - bakteri, terutama strain nephritogenic dari kelompok streptokokus beta-hemolitik A (epidemi glomerulonefritis post streptococcal akut dan kenyataan saat ini), virus, khususnya virus hepatitis B dan C, infeksi HIV; sediaan obat (emas, D-penicillamine); tumor dan faktor eksogen dan endogen lainnya.

Patogenesis glomerulonefritis

Rangsangan infeksi dan lainnya menyebabkan glomerulonefritis, menimbulkan respons kekebalan dengan pembentukan dan pengendapan antibodi dan kompleks imun di glomerulus ginjal dan / atau dengan meningkatkan respon imun yang dimediasi oleh sel. Setelah kerusakan awal, aktivasi komplemen terjadi, keterlibatan leukosit bersirkulasi, sintesis berbagai kemokin, sitokin dan faktor pertumbuhan, pengecualian enzim proteolitik, aktivasi kaskade koagulasi, dan pembentukan zat mediator lipid. Aktivasi sel resisten di ginjal menyebabkan penguatan lebih lanjut dari perubahan destruktif dan pengembangan komponen matriks ekstraselular (fibrosis). Perubahan (remodeling) dari matriks glomerulus dan interstisial difasilitasi oleh faktor hemodinamik: hipertensi intraglomerular sistemik dan adaptif dan hiperfiltrasi, aksi nephrotoxic proteinuria, dan apoptosis yang terganggu. Ketika proses peradangan berlanjut, glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial, dasar patofisiologis perkembangan gagal ginjal meningkat.

Bila mikroskop imunofluoresensi di glomerulus ginjal diamati:

• 75-80% pasien - deposisi granular kompleks imun yang mengandung IgG, pada membran dasar glomerulus dan mesangium;
• pada 5% pasien - deposisi linier terus menerus IgG di sepanjang dinding kapiler;
• pada 10-15% pasien, endapan imun tidak terdeteksi.

Antibodi (anti-BMC) glomerulonefritis. Antibodi diarahkan ke antigen dari bagian non-kolagen dari membran basal glomerulus (glikoprotein), beberapa di antaranya juga bereaksi dengan antigen membran basal tubulus ginjal dan alveoli paru. Lesi struktural yang paling parah pada membran basal glomerulus diamati dengan perkembangan semilunium, proteinuria masif dan insufisiensi ginjal dini. Mediator utama kerusakan adalah monosit, yang menyusup ke glomerulus, dan juga membentuk bulan setengah di rongga kapsul Bowman (kapsul glomerulus), menembus sana setelah fibrin melalui defek anatomi pada membran basal glomerulus.

Imunofluoresensi antibodi terhadap membran basal glomeruli memberikan luminescence linier karakteristik imunoglobulin di sepanjang membran basal glomeruli. Diagnosis glomerulonefritis anti-BMC didasarkan pada deteksi imunofluoresensi pengendapan karakteristik antibodi IgG (tapi kadang-kadang IgA atau IgM-AT) di sepanjang membran basal glomeruli. Pada 2/3 pasien, endapan imunoglobulin disertai deposit C3 dan komponen jalur aktivasi komplemen klasik. Sirkulasi antibodi terhadap membran basal glomeruli dideteksi dengan imunofluoresensi tidak langsung atau oleh radioimmunoassay yang lebih sensitif.

Nefritis imunokompleks

Kompleks imun (IR) adalah senyawa makromolekul yang muncul saat antigen berinteraksi dengan antibodi, yang dapat terjadi baik di aliran darah (kompleks imun yang bersirkulasi) dan di jaringan. Dari aliran darah, kompleks imun yang beredar dikeluarkan terutama oleh fagosit mononuklear tetap dari hati.

Pada glomeruli ginjal di bawah kondisi fisiologis, kompleks imun yang bersirkulasi diendapkan di mesangium, di mana fagositosis oleh fagosit mesangial penduduk atau dari monosit-makrofag berasal dari peredaran. Jika jumlah kompleks imun bersirkulasi yang diendapkan melebihi kapasitas pemurnian mesangium, kompleks imun yang beredar terus berlanjut untuk waktu yang lama di mesangium, mengalami agregasi dengan pembentukan kompleks imun besar yang tidak larut, yang menciptakan kondisi untuk aktivasi kerusakan dari keseluruhan kaskade komplemen.

Deposito kompleks imun dapat terbentuk di glomeruli dan dengan cara lain - secara lokal (in situ) dengan antigen pertama yang disimpan di glomeruli, dan kemudian antibodi yang mengikat antigen secara lokal, membentuk endapan kompleks imun di mesangium dan subendothelial. Dengan peningkatan permeabilitas dinding kapiler, molekul antigen dan antibodi dapat melintasi membran basal glomeruli dan terhubung satu sama lain di ruang subepitel.

Kadar negatif dari membran glomerulus basal memfasilitasi "implantasi" molekul antigenik bermuatan positif (antigen tumor, virus, tumor, hottting obat, dan lain-lain) ke dinding kapiler, diikuti oleh pembentukan kompleks imun di tempat.

Dalam penelitian imunofluoresensi jaringan ginjal, kompleks imun memberi luminasi khas imunoglobulin yang menonjol pada mesangium atau sepanjang membran basal glomeruli.

Peran komplemen dalam kerusakan glomerulus dikaitkan dengan aktivasi lokalnya di glomerulus kompleks imun atau antibodi terhadap membran basal glomeruli. Sebagai hasil aktivasi, faktor yang memiliki aktivitas kemotaksis untuk neutrofil dan monosit, menyebabkan degranulasi basofil dan sel mast, dan "faktor serangan membran" yang secara langsung merusak struktur membran terbentuk. Pembentukan "faktor serangan membran" adalah mekanisme kerusakan membran basal glomerulus pada nefropati membranosa yang terkait dengan aktivasi komplemen lokal dengan deposit subepitel kompleks imun.

Sitokin dan faktor pertumbuhan diproduksi baik oleh infiltrasi sel inflamasi (limfosit, monosit, neutrofil), dan oleh sel glomerulus dan interstitium mereka sendiri. Sitokin berperan sebagai parakrin (pada sel tetangga) atau secara otokratis (pada sel yang mensintesisnya). Faktor pertumbuhan yang memiliki asal ekstrarenal juga dapat menyebabkan reaksi inflamasi pada glomeruli. Penghambat alami sitokin dan faktor pertumbuhan, yang meliputi bentuk larut dan antagonis reseptor, telah diidentifikasi. Sitokin dengan pro-inflamasi (interleukin-1, TNF-alpha), faktor pertumbuhan proliferasi (faktor pertumbuhan platelet) dan fibrosing (TGF-b) telah diisolasi, walaupun divisi ini agak artifisial karena tumpang tindih yang signifikan dalam spektrum tindakan mereka.

Sitokin berinteraksi dengan mediator lain yang mengalami kerusakan ginjal. Angiotensin II (All) secara in vivo menginduksi ekspresi faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit dan TGF-b pada sel otot polos dan mesangial, yang menyebabkan proliferasi sel dan produksi matriks. Efek ini ditekan secara signifikan oleh pemberian inhibitor ACE atau antagonis reseptor angiotensin II.

Manifestasi khas dari reaksi inflamasi glomeruli terhadap kerusakan kekebalan adalah proliferasi (hypercellularity) dan perluasan matriks mesangial. Hypercellularity - fitur umum dari banyak bentuk peradangan glomerulus, konsekuensi dari infiltrasi glomeruli beredar leukosit mononuklear dan neutrofil, yang merupakan penyebab dari kerusakan, dan ditingkatkan proliferasi mesangial sendiri, sel-sel epitel dan endotel glomerulus. Ditemukan bahwa banyak faktor pertumbuhan merangsang populasi individu sel glomerulus dan tubular untuk mensintesis komponen matriks ekstraselular, yang menyebabkan akumulasinya.

Akumulasi matriks glomerulus adalah manifestasi peradangan jangka panjang, sering disertai sklerosis dan penglihatan glomeruli dan fibrosis interstisial. Ini, pada gilirannya, adalah tanda paling terang dari perkembangan penyakit yang mantap dan perkembangan gagal ginjal kronis.

Respon imun patologis yang menyebabkan kerusakan ginjal: glomeruli, interstitium dan tubulus - dalam banyak kasus akhirnya berhenti, dan itu menyebabkan kerusakan sampai akhir oleh perbaikan (penyembuhan) dengan hasil yang berbeda - dari pemulihan penuh struktur glomeruli untuk glomerulosklerosis global - dasar gagal ginjal yang progresif.

Ide modern tentang regulasi fibrogenesis memungkinkan kita untuk mempertimbangkan bahwa perbedaan antara penyembuhan dengan pemulihan struktur dan fungsi normal dan perkembangan fibrosis jaringan merupakan konsekuensi dari terganggunya keseimbangan lokal antara faktor endokrin, parakrin dan autokrin yang mengatur proliferasi dan fungsi sintetis fibroblas. Peran khusus dalam proses ini dimainkan oleh faktor pertumbuhan seperti TGF-beta, faktor pertumbuhan yang diturunkan dari platelet, faktor pertumbuhan fibroblas utama, dan angiotensin II, yang lebih dikenal dengan efek hemodinamiknya.

Penggunaan dan pemanfaatan matriks mesangial dan interstisial yang tersimpan terjadi di bawah aksi enzim proteolitik yang dilepaskan. Pada glomerulus normal ada enzim yang merendahkan matriks seperti protease serin (aktivator plasminogen, elastase) dan metaloproteinase matriks (kolagenase interstisial, gelatinase, stromolisin). Masing-masing enzim ini memiliki penghambat alami, di antaranya inhibitor aktivator plasminogen tipe 1 yang penting memainkan peran penting dalam ginjal. Peningkatan sekresi enzim fibrinolitik atau penurunan aktivitas inhibitor dapat meningkatkan penyerapan protein matriks ekstraselular yang sebelumnya diendapkan. Dengan demikian, akumulasi matriks ekstraselular disebabkan oleh peningkatan sintesis sejumlah komponen dan pengurangan belahan dada mereka.

Presentasi peran utama regulasi pelanggaran fibrogenesis dalam perkembangan penyakit ginjal dalam banyak hal menjelaskan hipotesis tentang pentingnya faktor hemodinamik dan hipertrofi glomerulus. Meskipun AN lebih dikenal sebagai faktor yang mempengaruhi tonus pembuluh darah, pada saat ini diketahui bahwa itu merupakan faktor penting dalam proliferasi sel otot polos pembuluh darah dan sel-sel mesangial serupa glomeruli, sintesis induksi TGF-beta, hormon pdgf dan aktivasi TGF -beta dari bentuk latennya.

Peran angiotensin II sebagai faktor pertumbuhan yang berpotensi merusak sebagian dapat menjelaskan pengamatan saat penggunaan inhibitor ACE terlindungi dari perkembangan penyakit tanpa adanya perubahan hemodinamik glomerular atau kenaikan tekanan pada kapiler glomerulus, yaitu. Mekanisme adaptasi terhadap hilangnya massa ginjal dapat merangsang produksi dan bertindak bersamaan dengan faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan fibrosis.

Fitur permanen bentuk protein nefritis adalah kehadiran bersamaan dengan peradangan glomerulus dan tubulointerstitial. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa proteinuria yang diucapkan dan berkepanjangan bekerja pada interstitium sebagai toksin internal, karena reabsorpsi protein tersaring mengaktifkan epitel tubulus proksimal.

Aktivasi sel tubular sebagai respons terhadap kelebihan protein menyebabkan stimulasi gen zat inflamasi dan vasoaktif - sitokin pro-inflamasi, MCP-1 dan endotelin. Zat-zat ini, yang disintesis dalam jumlah besar, disekresikan melalui bagian basolateral sel tubulus dan, dengan menarik sel-sel inflamasi lainnya, berkontribusi pada reaksi interstisial inflamasi, yang dalam kebanyakan bentuk glomerulonefritis sering mendahului perkembangan nefrosklerosis.

TGF-beta adalah sitokin fibrogenik yang paling penting, karena meningkatkan sintesis dan menghambat penghancuran matriks, menjadi kemoattractant kuat untuk monosit dan fibroblas. Sumber utama produksi TGF-beta pada peradangan interstisial, tampaknya, adalah sel interstisial dan sel tubular. Faktor pertumbuhan trombosit juga memiliki efek fibrogenik dan, seperti TGF-beta, dapat mengubah fibroblas interstisial menjadi myofibroblasts. AN juga diproduksi oleh sel tubular; Ini merangsang produksi TGF-beta pada sel tubulus ginjal dan menginduksi ekspresi TGF-beta pada fibroblas. Akhirnya, mediator fibrogenik lainnya adalah endotelium-1, yang selain sel penghuni lainnya, diekspresikan oleh sel-sel tubulus proksimal dan distal. Hal ini dapat merangsang proliferasi fibroblas ginjal dan meningkatkan sintesis kolagen di dalamnya.