Demensia pada Penyakit Alzheimer: Pengobatan

Saat ini FDA menyetujui penggunaan ringan dan sedang Alzheimer empat inhibitor acetylcholinesterase - tacrine, donepezil, rivastigmine dan Galanthamine, dengan demensia berat - NMDA-antagonis memantine subtipe reseptor glutamat.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) adalah penghambat cholinesterase pertama yang disetujui untuk digunakan pada penyakit Alzheimer. Ini adalah inhibitor reversibel yang tidak berkompetisi dari asetilkolinesterase. Meskipun obat itu disintesis pada tahun 1945, kemampuannya untuk menghambat asetilkolinesterase hanya terdeteksi pada tahun 1953. Tacrine memperlambat peningkatan gejala pada beberapa pasien dengan Alzheimer, namun beberapa bulan titrasi diperlukan untuk mencapai dosis terapeutik. Penggunaan trrin pada penyakit Alzheimer dibatasi oleh kebutuhan empat kali sehari dan sering memantau konsentrasi obat dalam serum, serta risiko efek hepatotoksik dan efek samping dari saluran cerna.

Farmakokinetik

Tacrine terserap dengan baik di usus, namun bioavailabilitasnya bisa berkurang 30-40% bila dikonsumsi dengan makanan. Konsentrasi obat dalam plasma mencapai puncak 1-2 jam setelah konsumsi. Konsentrasi konstan dicapai 24-36 jam setelah dimulainya asupan reguler. Volume distribusi tacrine adalah 300 l / kg, dan periode separuh eliminasi adalah 2 sampai 3 jam. Obat ini dimetabolisme di hati oleh isoenzim HCV2H2 CYP1A2. Ini mengalami hidroksilasi dan konjugasi dengan pembentukan 1-hidroksi-tacrin. Karena hanya jumlah turi yang sangat kecil diekskresikan oleh ginjal, koreksi dosis tidak diperlukan pada pasien dengan fungsi ginjal yang terganggu.

Farmakodinamik

Berdasarkan tindakan farmakologis tacrin, dapat diasumsikan bahwa efek terapeutiknya dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi asetilkolin di otak. Rasio antara konsentrasi tacrine dalam plasma dan dosis yang diambil secara internal adalah nonlinier. Konsentrasi tacrine dalam plasma pada wanita dua kali lebih tinggi dari pada pria, mungkin karena aktivitas CYP1A2 yang lebih rendah. Karena komponen asap tembakau menginduksi CYP1A2, perokok memiliki kadar taring serum sepertiga lebih rendah daripada non-perokok. Clearance Tacrine tidak tergantung umur.

Uji klinis

Perhatian tertarik pada variabilitas yang cukup besar dalam kebenaran metodologis dari berbagai studi klinis yang mengevaluasi keefektifan tacre dalam penyakit Alzheimer. Jadi, studi pertama memberi hasil yang menjanjikan, tapi tidak terkontrol. Hasil penelitian selanjutnya pada tahun 1980an ambigu, yang dijelaskan dengan penghitungan metodologis, termasuk penggunaan dosis yang tidak memadai atau durasi pengobatan yang tidak mencukupi. Dan hanya setelah dua penelitian 12 dan 30 minggu terencana dengan baik yang menunjukkan keefektifan tacrine, obat tersebut disetujui untuk digunakan.

Masalah yang terkait dengan penggunaan obat

Untuk mendapatkan efek terapeutik, dosis harian tacrine setidaknya 80 mg dan, secara umum, lebih dari 120 mg. Dalam hal ini, periode titrasi minimum yang dibutuhkan untuk mencapai dosis 120 mg / hari harus paling sedikit 12 minggu. Jika ada efek samping dari saluran gastrointestinal atau peningkatan aktivitas transaminase, periode titrasi dapat meningkat. Asupan tacrine harus dihentikan jika aktivitas transaminase hati melebihi tingkat atas norma dengan faktor 5. Namun, pemberian obat dapat dilanjutkan setelah normalisasi tingkat transaminase, karena dalam kasus ini dosis yang melebihi garis dasar dapat dicapai dalam jumlah yang signifikan, asalkan titrasi lebih lambat. Selama uji klinis tidak ada hasil mematikan yang disebabkan oleh hepatitis. Tacrine harus digunakan dengan hati-hati dalam gangguan supraventrikular irama jantung dan penyakit tukak lambung, karena obat ini meningkatkan aktivitas parasimpatis.

Efek Samping

Paling sering, tacrin menyebabkan efek samping dari saluran cerna. Ini termasuk dispepsia, mual, muntah, diare, anoreksia, sakit perut. Saat minum obat, perlu memantau secara rutin aktivitas transaminase untuk mendeteksi patologi hati secara tepat waktu, namun seringkali tetap asimtomatik. Meskipun frekuensi banyak efek samping pada pasien yang memakai tacrine serupa dengan frekuensinya pada kelompok kontrol yang diobati dengan plasebo, namun keluar dari penelitian ini jauh lebih umum terjadi pada kelompok yang menerima obat uji.

Interaksi Obat

Dalam kombinasi tacrin dengan teofilin atau simetidin, konsentrasi serum kedua obat meningkat, karena dimetabolisme oleh enzim CYP1A2. Tacrine menghambat aktivitas butylcholinesterase, enzim yang memastikan degradasi suksinilkolin, yang dapat memperpanjang efek pelemas otot.

[4]

Dosis

Takrin hanya bisa diresepkan setelah dilakukan pemeriksaan fisik dan penentuan aktivitas transaminase hati. Pengobatan dimulai dengan dosis 10 mg 4 kali sehari, kemudian meningkat setiap 6 minggu hingga 10 mg untuk mencapai dosis 40 mg 4 kali sehari. Titrasi dapat dibatasi oleh efek samping dari saluran gastrointestinal, peningkatan kadar transaminase atau efek samping lainnya. Toleransi obat dapat ditingkatkan jika dikonsumsi dengan makanan, namun bioavailabilitasnya berkurang 30-40%. Dengan peningkatan tingkat transaminase, kenaikan dosis lain tidak dilakukan, dan kadang-kadang pengurangan dosis diperlukan. Jika asupan tacrine dihentikan selama lebih dari 4 minggu, maka pengobatan dilanjutkan dengan dosis 10 mg 4 kali sehari.

Pemantauan hati dan penugasan kembali

Jika pasien mentolerir tacrine penerimaan, tanpa peningkatan yang signifikan dalam tingkat transaminase hati (tingkat alanine aminotransferase (ALT) tidak melebihi batas atas normal di lebih dari 2 kali) dianjurkan untuk menentukan ALT 1 setiap 2 minggu selama 16 minggu, maka 1 kali per bulan selama 2 bulan, dan kemudian - sekali dalam 3 bulan. Jika tingkat ALT melebihi batas atas norma sebanyak 2-3 kali, disarankan untuk melakukan penelitian ini setiap minggu. Jika kadar ALT melebihi batas atas normalnya 3-5 kali, dosis tacrine harus dikurangi menjadi 40 mg per hari dan aktivitas enzim harus dipantau setiap minggu. Bila tingkat ALT dinormalisasi, titrasi dosis dapat dilanjutkan, dan aktivitas transaminase harus ditentukan setiap 2 minggu sekali. Jika tingkat ALT 5 kali lebih tinggi dari batas atas norma, berhenti minum obat dan terus memantau kemungkinan tanda-tanda hepatitis toksik. Saat penyakit kuning berkembang (tingkat bilirubin total biasanya melebihi 3 mg / dL) atau gejala hipersensitivitas (misalnya demam), pengobatan dengan tacrine harus dihentikan sama sekali tanpa dimulainya lebih lanjut. Dalam studi efek hepatotoksik tacrine, 88% pasien berhasil melanjutkan pengambilan obat tersebut, dan pada 72% kasus, dosis yang lebih tinggi tercapai dibandingkan dengan obat yang harus dihentikan.

Dengan dimulainya kembali mengambil takarin, tingkat enzim dalam darah harus ditentukan setiap minggu. Setelah normalisasi aktivitas transaminase, asupan tacron diperbaharui pada dosis 10 mg 4 kali sehari. Setelah 6 minggu, dosisnya bisa meningkat jika tidak ada efek samping yang serius, dan tingkat transaminase tidak melebihi tiga kali dan batas atas norma. Setelah normalisasi tingkat transaminase, dimulainya kembali perawatan diperbolehkan bahkan dalam kasus di mana tingkat ALT melebihi batas atas norma hingga 10 kali. Namun, bila hipersensitivitas terhadap tacrine, yang dimanifestasikan oleh eosinofilia atau hepatitis granulomatosa, pemberian kembali obat tidak diperbolehkan.

[5], [6], [7], [8]

Efek terapeutik tacrine

Tacrine dapat memperpanjang harapan hidup untuk pasien dengan penyakit Alzheimer dan mengurangi kebutuhan untuk menempatkan pasien di fasilitas perawatan. Tindak lanjut dua tahun dari 90% dari 663 pasien yang berpartisipasi dalam uji coba tacemine selama 30 minggu menunjukkan bahwa mereka yang mengambil lebih dari 80 mg tacrine per hari memiliki probabilitas kematian atau penempatan lebih rendah di fasilitas perawatan dibandingkan pada pasien. , yang mengambil dosis obat terlarang - rasio odds> 2,7. Meskipun tidak adanya kelompok kontrol membuat sulit untuk menggeneralisasi hasilnya, ketergantungan efek pada dosis membuat mereka menjanjikan.

[9], [10], [11],

Donnezil

Donepezil hydrochloride (2,3-dihidro-5,6-demethoxy-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidin] metil] -1H-inden-1-monohydrochloride), telah menjadi yang kedua acetylcholinesterase inhibitor diperbolehkan di Amerika Serikat untuk digunakan dengan penyakit Alzheimer. Keuntungannya dari tacrine adalah kemungkinan pemberian tunggal per hari, tidak adanya efek hepatotoksik yang signifikan dan kebutuhan untuk secara teratur memantau aktivitas enzim dalam serum. Selain itu, tidak memerlukan titrasi dosis yang lama, dan pengobatan dapat segera dimulai dengan dosis terapeutik. Donepezil in vitro secara relatif selektif menghambat asetilkolinesterase dan kurang bertindak pada butilkolinesterase.

Farmakokinetik

Bila diberikan, bioavailabilitas donepezil mencapai 100%, dan asupan makanan tidak mempengaruhi hal tersebut. Konsentrasi obat dalam plasma mencapai puncak 3-4 jam setelah konsumsi dengan volume distribusi 12 l / kg yang stabil. Donepezil 96% terikat pada protein plasma, terutama dengan albumin (75%) dan asam a1-glikoprotein (21%). Tingkat stabil dalam plasma dicapai setelah 15 hari, dengan peningkatan konsentrasi donepezil 4-7 kali lipat. Periode setengah eliminasi adalah 70 jam. Donepezil dimetabolisme di hati oleh enzim CYP3D4 dan CYP2D6 dan dikenai glukuronisasi. Akibatnya, dua metabolit aktif terbentuk, dua metabolit tidak aktif dan banyak metabolit kecil - semuanya diekskresikan dalam urin. Menurut produsen, penyakit hati (misalnya, sirosis alkoholik non-progresif) pembersihan hepatic obat berkurang 20% dibandingkan dengan individu sehat. Dengan penyakit ginjal, pembersihan donepezil tidak berubah.

Farmakodinamik

Donepezil adalah inhibitor reversibel yang tidak kompetitif dari hidrolisis asetilkolin. Dengan demikian, pada dasarnya meningkatkan konsentrasi sinaptik neurotransmiter ini di otak. Donepezil lebih aktif menghambat asetilkolinesterase daripada tacrin, dan 1250 kali lebih efektif menghambat asetilkolinesterase dibandingkan butilkolinesterase. Ada korelasi linier antara dosis yang diambil di dalam (1-10 mg / hari) dan konsentrasi obat dalam plasma.

Uji klinis

Efisiensi perkembangan gejala asma ditunjukkan dalam beberapa uji klinis dalam 12 minggu double-blind studi terkontrol plasebo pada pasien dengan diagnosis kemungkinan Alzheimer donepezil pada dosis 5 mg / hari diinduksi peningkatan yang signifikan dalam ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale / Kognitif Skor subskala - Alzheimer / skala subskognitif) dibandingkan dengan plasebo. Bila menggunakan dosis rendah (1 mg dan 3 mg per hari), tidak ada efek yang signifikan yang diamati. Dalam penelitian 12 minggu, double-blind, terkontrol plasebo lainnya, donepezil pada dosis 5 mg dan 10 mg menyebabkan peningkatan yang signifikan pada ADAS-Cog dibandingkan dengan plasebo. Perbedaan antara kelompok yang mengkonsumsi 5 mg dan 10 mg obat tidak signifikan secara statistik. Pada pemeriksaan kedua setelah periode cuci 3 minggu, efek terapeutik donepezil tidak terdeteksi. Pada akhir 12 minggu pada pasien yang diobati dengan donepezil, itu juga signifikan secara statistik (bila dibandingkan dengan kelompok plasebo) peningkatan skala CIVIC-Plus, yang memungkinkan dokter untuk mengevaluasi kesan klinis sebagai akibat dari percakapan dengan pasien dan pengasuh menghadapi mereka.

Khasiat donepezil ditunjukkan dalam sebuah penelitian 30 minggu yang menilai status pasien pada timbangan ADAS dan CIVIC-Plus. Dalam 24 minggu pertama, penelitian ini diberikan untuk pengobatan aktif dan diberikan dengan prinsip double blind, plasebo, 6 minggu terakhir merupakan periode pencucian yang diatur menurut prinsip terkontrol plasebo. Pasien diberikan secara acak ke tiga kelompok, di antaranya diambil donepezil dengan dosis 5 mg / hari, di lain - 10 mg / hari (setelah asupan mingguan 5 mg / hari), pada kelompok ketiga. Pada akhir 24 minggu, ada peningkatan signifikan secara statistik (dibandingkan dengan plasebo) pada skala ADAS-Cog dan CIVIC-Plus pada kedua kelompok pasien yang memakai donepezil. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien yang memakai 5 mg dan 10 mg donepezil. Namun, pada akhir periode cuci bersih selama 6 minggu, tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien yang memakai donepezil dan plasebo sesuai dengan ADAS-Cog. Ini menunjukkan bahwa donepezil tidak mempengaruhi jalannya penyakit. Studi perbandingan langsung tentang tacrin dan donepezil tidak dilakukan, namun tingkat perbaikan ADAS-Cog dengan donepezil lebih rendah daripada pada tacrine.

Masalah yang terkait dengan penggunaan obat

Donepezil tidak memiliki efek hepatotoksik. Karena donepezil meningkatkan aktivitas sistem parasimpatis, perawatan harus diberikan saat meresepkan obat kepada pasien dengan gangguan irama jantung supraventrikular, termasuk sindrom kelemahan nodus sinus. Karena efek parasympathomimetic donepezil mampu menyebabkan disfungsi saluran pencernaan dan meningkatkan keasaman sari lambung. Dengan latar belakang pengobatan, donepezil harus secara hati-hati memantau pasien yang memakai obat antiinflamasi non steroid (NSAID) dan memiliki riwayat ulkus peptik, mengingat risiko perdarahan gastrointestinal. Saat mengkonsumsi 10 mg per hari, mual, diare dan muntah diamati lebih sering daripada saat mengonsumsi 5 mg per hari.

Efek Samping

Efek samping yang paling umum dari donepezil adalah diare, mual, insomnia, muntah, kram, kelelahan dan anoreksia (Tabel 9.6). Biasanya mereka mudah dan pergi dengan kelanjutan pengobatan. Efek sampingnya lebih sering terjadi pada wanita dan pasien lanjut usia. Mual, diare dan muntah merupakan efek sampingan yang paling umum dari donepezil, yang merupakan penyebab penghentian pengobatan. Dalam salah satu penelitian yang disebutkan di atas, pasien yang minum 10 mg per hari (sebelumnya mereka minum 5 mg / hari dalam seminggu) cenderung menolak pengobatan dibandingkan dengan pasien yang minum 5 mg per hari. Pada fase terbuka penelitian, ketika dosis dinaikkan sampai 10 mg / hari setelah 6 minggu, efek samping yang dijelaskan lebih jarang terjadi dibandingkan dengan titrasi yang lebih cepat - frekuensinya sama dengan pasien yang mengkonsumsi 5 mg / hari.

Interaksi Obat

Studi in vitro menunjukkan bahwa sebagian besar obat yang dikonsumsi berikatan dengan protein plasma dan dapat menggantikan obat lain (furosemid, warfarin, digoksin) dari hubungannya dengan protein. Namun, apakah fenomena ini memiliki signifikansi klinis masih belum jelas. Masalah ini sangat signifikan, karena banyak pasien dengan penyakit Alzheimer secara bersamaan mengambil beberapa obat. Meski produsen melaporkan bahwa pengikatan donepezil dengan albumin tidak terpengaruh oleh furosemid, warfarin atau digoxin, masih belum jelas bagaimana efek dopen pada pasien dengan kekurangan gizi atau cachexia bervariasi. Perusahaan manufaktur juga melaporkan bahwa dopenysyl tidak memiliki efek farmakokinetik yang signifikan terhadap efek warfarin, teofilin, simetidin, digoksin, walaupun data yang mengkonfirmasikan posisi ini tidak diberikan. Karena blokade butilkolinesterase, aksi suksinilkolin dimungkinkan. Obat yang menghambat CYP2D6 atau CYP3A4 dapat menghambat metabolisme donepezil, yang menyebabkan peningkatan kadar serum kedua senyawa. Sebaliknya, induser CYP2D6 atau CYP3A4 dapat meningkatkan eliminasi donepezil.

Dosis dan aplikasi

Donepezil tersedia dalam tablet yang mengandung 5 mg dan 10 mg dopenesil hidroklorida. Dianjurkan untuk memulai pengobatan dengan dosis 5 mg sekali sehari. Untuk meminimalkan efek samping yang terjadi dengan latar belakang konsentrasi puncak obat, biasanya diresepkan pada malam hari, sedangkan konsentrasi puncak pada plasma turun pada saat tidur. Hasil uji klinis tidak memungkinkan untuk benar-benar memecahkan pertanyaan apakah perlu menaikkan dosis donepezil dari 5 sampai 10 mg per hari. Meskipun tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam khasiat kedua dosis ini diamati, kecenderungan terhadap efisiensi dosis lebih tinggi 10 mg / hari dibandingkan dengan dosis 5 mg / hari telah dicatat. Pasien dan dokter harus bersama-sama memutuskan apakah masuk akal untuk meningkatkan dosis obat sampai 10 mg / hari. Periode separuh eliminasi adalah 70 jam, namun indikator ini ditentukan pada orang muda, dan penelitian serupa tidak dilakukan pada orang tua. Karena perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik pada pasien lanjut usia dapat menyebabkan peningkatan separuh periode eliminasi obat, pada pasien kelompok usia ini lebih baik menggunakan dosis 5 mg / hari. Pengalaman menunjukkan bahwa meningkatkan dosis dari 5 mg sampai 10 mg per hari harus dilakukan tidak lebih awal dari 4-6 minggu, dengan hati-hati mengamati efek samping terapeutik dan kemungkinannya.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

Penghambat reversibel asetilkolinesterase kompetitif, yang tidak mempengaruhi butyrylcholinesterase. Selain itu, karena efek alosterik, ia mampu meningkatkan sensitivitas reseptor kolinergik nikotin. Dalam percobaan multicenter di AS dan Eropa, ditunjukkan bahwa obat pada dosis 16 mg / hari dan 24 mg / hari meningkatkan skala ADAS, yang mencerminkan keadaan fungsi bicara, memori, dan motor. Efek samping diamati pada 13% pasien yang mengkonsumsi 16 mg / hari, dan pada 17% pasien minum 24 mg / hari. Saat ini, penggunaan obat dalam penyakit Alzheimer disetujui oleh FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmine

"Pseudo-invertible" carbamate inhibitor cholinesterase dengan tindakan selektif di daerah hippocampus dan korteks otak. Dalam penelitian terkontrol plasebo 26 minggu, double-blind, obat ini lebih efektif daripada plasebo, memiliki efek menguntungkan pada memori dan fungsi kognitif lainnya, serta aktivitas sehari-hari pasien. Dosis yang lebih tinggi (6-12 mg / hari) memiliki efek yang lebih signifikan daripada dosis rendah (1-4 mg). Yang terakhir dalam salah satu penelitian tentang khasiat tidak berbeda dengan plasebo. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 1,5 mg 2 kali sehari, maka secara berurutan dapat ditingkatkan menjadi 3 mg 2 kali sehari, 4,5 mg 2 kali sehari, 6 mg 2 kali sehari, dengan mempertimbangkan pengaruhnya. Interval antara kenaikan dosis harus paling sedikit 2-4 minggu. Efek samping (termasuk penurunan berat badan) diamati pada sekitar setengah dari pasien yang memakai obat dosis tinggi, dan pada 25% kasus diperlukan untuk membatalkannya.

Memantine adalah turunan amantadine, antagonis reseptor NMDA afinitas non-kompetitif rendah, dan modulator transfer glutamatergic. Dalam double-blind, studi plasebo-terkontrol telah menunjukkan bahwa pasien Alzheimer dengan moderat untuk demensia berat pada pasien yang menerima memantine dicatat memperlambat perkembangan cacat kognitif, meningkatkan motivasi, aktivitas motorik, kemandirian rumah tangga pasien dan mengurangi beban pada pengasuh untuk mereka. Dosis awal memantine adalah 5 mg / hari, setelah seminggu meningkat menjadi 10 mg / hari, setelah 2-3 minggu, dengan efek yang tidak mencukupi - sampai 20 mg / hari. Pada dosis selanjutnya, jika perlu, bisa ditingkatkan menjadi 30 mg / hari.

Pendekatan farmakologis eksperimental terhadap pengobatan penyakit Alzheimer

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Penghambat cholinesterase

Physostigmine adalah penghambat cholinesterase reversibel dari tindakan singkat, yang memerlukan administrasi sering . Its aplikasi terbatas pada bagian dari kolinergik perifer efek, seperti mual dan muntah. Bentuk lama dari physostigmine untuk pemberian oral telah dikembangkan, keefektifannya telah ditunjukkan dalam uji klinis Fase III, namun karena efek samping yang sering digunakan saat ini.

Eptastigmine adalah bentuk lama dari physostigmine (heptylphiostigmine), yang memiliki beberapa efek positif pada penyakit Alzheimer, walaupun kurva respon dosis memiliki bentuk U terbalik. Karena seringnya efek samping dari saluran pencernaan, serta laporan kasus agranulocytosis, obat ini tidak dianjurkan untuk digunakan pada penyakit Alzheimer.

Metrionate adalah penghambat asetilkolinesterase ireversibel, serupa dalam struktur kimia untuk meracuni gas. Metrionate menghambat asetilkolinesterase ke tingkat yang jauh lebih besar daripada butilkolinesterase. Saat ini, digunakan untuk mengobati schistosomiasis. Secara in vivo obat tersebut diubah menjadi diklorvos - penghambat kolinesterase organik yang bekerja lama. Studi pada hewan laboratorium dan uji klinis awal telah menghasilkan hasil yang menjanjikan, namun karena toksisitas, obat tersebut saat ini tidak disetujui untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer.

[28], [29]

Agonis reseptor muskarinik

Sampai saat ini, lima jenis reseptor muskarinik (M1-M5) telah diidentifikasi, terlibat dalam pengendalian fungsi kognitif dan postural. Reseptor ini terkonjugasi dengan protein G dan ditemukan di otak dan sistem saraf otonom. Reseptor M1 paling sering terjadi di bagian otak yang bertanggung jawab untuk memori dan pembelajaran, dan tidak terpengaruh dalam perkembangan penyakit Alzheimer. Reseptor M4 sangat diminati, karena kepadatan di korteks serebral pada penyakit Alzheimer meningkat. Dengan pemberian sistemik, agonis reseptor muskarinik tidak dapat meniru stimulasi denyut nadi reseptor normal, yang mungkin merupakan alasan penurunan sensitivitas (desensitisasi) mereka. Namun, menurut beberapa sumber, stimulasi tonik reseptor bisa menjadi penting dalam proses perhatian dan terjaga. Studi klinis agonis reseptor muskarinik telah menunjukkan bahwa mereka dapat memiliki efek positif. Ada kemungkinan bahwa obat ini mungkin lebih bermanfaat pada tahap akhir dari penyakit ini, ketika jumlah neuron kolinergik presynaptic berkurang secara signifikan, atau dikombinasikan dengan inhibitor kolinesterase.

Milamelin Reseptor muskarinik parsial agonis nonspesifik, memperbaiki fungsi kognitif pada model laboratorium. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik oleh penyakit Alzheimer yang sehat dan sakit. Meskipun dosis milamelin yang dibutuhkan untuk merangsang sistem kolinergik sentral lebih rendah daripada dosis yang memberikan aktivasi sistem kolinergik perifer, efek samping seperti mual, muntah, dan kram perut yang menyakitkan dimungkinkan dengan obat tersebut. Sebuah studi multisenter tentang milamelin dalam penyakit Alzheimer saat ini sedang berlangsung.

Xanomelin Agonis parsial dari reseptor M1 dan M4. Studi menunjukkan tolerabilitas obat yang umumnya memuaskan, namun dalam sejumlah kasus, karena efek samping dari saluran gastrointestinal dan hipotensi arteri, obat tersebut harus dibatalkan. Pada percobaan Tahap III, efek positif xanomelin pada gejala "non-kognitif" ditunjukkan. Bentuk penyampaian administrasi transdermal juga dipelajari.

Nikotin

Reseptor kolinergik nikotin juga berperan penting dalam fungsi kognitif. Menghubungkan ke reseptor presinaptik, nikotin memfasilitasi pelepasan asetilkolin dan neurotransmiter lainnya yang terlibat dalam proses belajar dan memori. Berdasarkan hal ini, dapat diasumsikan bahwa agonis reseptor nikotin dapat efektif dalam penyakit Alzheimer.

Dengan bantuan studi patomorfologi dan neuroimaging fungsional pada pasien dengan penyakit Alzheimer, jumlah reseptor nikotin menurun. Dengan penunjukan pasien penyakit Alzheimer terhadap nikotin, mereka mengurangi jumlah kesalahan intrusif. Dalam pengobatan nikotin, efek sampingnya terhadap status afektif tercatat. Nikotin dapat diberikan secara transdermal atau intravena. Dapat diasumsikan bahwa seiring berkembangnya penyakit, efektivitas nikotin akan menurun - bersamaan dengan penurunan jumlah dan sensitivitas reseptor nikotin.

Mekanisme kematian neuron. Prospek untuk pengobatan penyakit Alzheimer dikaitkan dengan perkembangan obat-obatan yang dapat mempengaruhi mekanisme kerusakan dan kematian neuron.

Cara lain yang mempengaruhi glu-

Seperti telah disebutkan, peningkatan transmisi glutamatergic dapat meningkatkan perkembangan apoptosis dan kematian sel. Karena itu, dengan penyakit Alzheimer, aniracetam dan ampakin mungkin berguna.

Aniracetam adalah turunan pyrrolidine yang mempengaruhi reseptor glutamat metabotropik dan AMPA. Modulasi positif dari reseptor ini dapat mempermudah transmisi kolinergik. Pada hewan laboratorium dan orang dengan gangguan kognitif akibat eksperimen, aniracetam memperbaiki kinerja tes. Kemampuan aniracetam untuk secara positif mempengaruhi fungsi kognitif juga ditunjukkan pada beberapa penelitian klinis, namun hasil ini belum dikonfirmasi oleh penulis lain. Saat mengkonsumsi obat, kebingungan, kelelahan, kecemasan, kegelisahan, insomnia dan beberapa efek samping lainnya dicatat, namun obat tersebut tidak memerlukan obat dihentikan. Obat tersebut tidak berpengaruh signifikan terhadap fungsi hati.

Ampakines. Diidentifikasi di otak pada penderita penyakit Alzheimer, penurunan jumlah reseptor AMPA glugamate dapat menyebabkan pelanggaran homeostasis kalsium dan kerusakan pada neuron. Ampakines mampu meningkatkan aktivitas reseptor AMPA dan memfasilitasi proses belajar dan ingatan dengan meningkatkan potensiasi jangka panjang. Uji klinis terkontrol plasebo pada fase II, dilakukan dengan partisipasi pria dewasa yang sehat, mengungkapkan kemampuan obat untuk memperbaiki reproduksi langsung. Saat ini, keamanan dan keampuhan ampakin CX-516 terus dipelajari.

Berarti mengurangi stres oksidatif

Oksidasi radikal bebas dapat menyebabkan kerusakan pada neuron di BA dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Selain itu, radikal bebas dapat memediasi efek toksik beta-amyloid pada penyakit Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Dengan demikian, obat antioksidan bisa efektif dalam asma.

Vitamin E dan selegilin. Vitamin E dan selegilin memiliki efek antioksidan. Dalam dua tahun, double-blind, placebo-controlled menunjukkan bahwa pada pasien dengan moderat untuk penyakit yang parah Alzheimer (menurut Clinical Skala Dementia Rating - Clinical Dementia Rating Scale), vitamin E (2000 IU / hari) dan selegelin (10 mg / hari) secara terpisah dan kombinasi, memisahkan beberapa kejadian, ofensif yang dijadikan tolok ukur untuk menilai keefektifan: kematian, penempatan di fasilitas keperawatan, hilangnya fungsi layanan mandiri. Tidak ada peningkatan efek dalam kombinasi dengan selegelin dan vitamin E. Tak satu pun dari obat-obatan terlarang, atau kombinasi keduanya, meningkatkan fungsi kognitif dibandingkan dengan baseline atau indeks pada kelompok plasebo.

Idebenon Idebenone dalam struktur kimia dekat dengan ubiquinone - produk antara fosforilasi oksidatif. Dalam penelitian double-blind, placebo-controlled, idebenone dalam dosis hingga 360 mg / hari memiliki efek positif pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Pada pasien yang diobati dengan idebenone, setelah 6 dan 12 bulan pengobatan, ditandai dengan penilaian yang lebih menguntungkan dari skala ADAS (termasuk kognitif subskala ADAS-Cog), dan skor yang lebih tinggi pada Clinical Global Impression dibandingkan pada pasien yang menerima plasebo. Saat ini, uji klinis fase idibenone III sedang berlangsung di Amerika Serikat.

Ekstrak tanaman Ginkgo biloba, yang kemungkinan memiliki tindakan antioksidan dan antikolinesterase, telah diuji secara luas dalam penyakit Alzheimer. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa mereka dapat memiliki efek positif moderat pada beberapa fungsi kognitif, namun memiliki efek yang relatif kecil terhadap kondisi umum. Diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai khasiat obat ini. Penghambat saluran kalsium. Karena pelanggaran homeostasis kalsium bisa menjadi salah satu mekanisme kerusakan dan kematian neuron, uji klinis penghambat saluran kalsium (antagonis kalsium) telah dilakukan pada penyakit Alzheimer.

Nimodipine Menurut beberapa laporan, nimodipine mampu memperbaiki proses belajar dan ingatan pada manusia dan hewan laboratorium, walaupun hasil ini belum dikonfirmasi oleh penulis lain. Ada kemungkinan sensitivitas neuron selektif terhadap dosis nimodipin tertentu, tergantung pada tingkat kalsium yang optimal dalam sel. Jadi, dalam satu studi pada pasien dengan penyakit Alzheimer, parameter memori (tapi bukan fungsi kognitif lainnya) meningkat dengan nimodipin pada dosis yang relatif rendah (90 mg / hari), sedangkan pada dosis yang lebih tinggi (180 mg / hari) efek obat tidak Berbeda dengan efek plasebo.

Faktor pertumbuhan saraf

Faktor pertumbuhan saraf (NGF) adalah zat yang diperlukan untuk kelangsungan hidup, regenerasi dan fungsi neuron kolinergik. NGF diangkut oleh neuron dalam arah yang retrograde dan berikatan dengan reseptor di daerah basal anterior otak, hippocampus, dan korteks serebral. Hal ini menyebabkan peningkatan sintesis asetilkolin dengan meningkatkan produksi asetilkolin transferase, enzim yang menyediakan sintesis neurotransmiter ini. Sifat neuroprotektif NGF terungkap pada primata dalam percobaan dengan kerusakan neuronal. Dalam salah satu studi klinis, pada 3 pasien, yang disuntik dengan infus intravena, terjadi peningkatan aliran darah serebral, peningkatan ingatan verbal, dan peningkatan kepadatan reseptor nikotinik. Ternyata, NGF mengatur keadaan reseptor nikotin dan mampu meningkatkan metabolisme glukosa di otak. Tapi karena tidak mampu menembus sawar darah otak, aplikasi klinisnya terbatas. Penggunaan zat yang bisa menembus sawar darah otak dan mempotensiasi aksi NGF endogen bisa efektif pada penyakit Alzheimer dan neurodegeneratif lainnya.

Estrogens

Estrogen dapat mencegah pengendapan amiloid di otak dan berkontribusi pada kelangsungan hidup dan pertumbuhan neuron kolinergik. Dalam studi terkontrol plasebo kecil, pemberian 17-P-estradiol selama 5 minggu menghasilkan peningkatan perhatian dan memori verbal. Data epidemiologis secara tidak langsung mengkonfirmasi bahwa estrogen dapat menunda timbulnya penyakit Alzheimer. Ketika studi prospektif dari sekelompok besar perempuan, 12,5% dari yang mengambil terapi penggantian estrogen setelah menopause, diketahui bahwa wanita yang menggunakan estrogen, penyakit Alzheimer dikembangkan di kemudian hari dibanding wanita yang tidak mengambil hormon. Risiko relatif mengembangkan penyakit Alzheimer pada wanita yang tidak menggunakan estrogen setelah menopause, adalah tiga kali lebih tinggi dari pada wanita yang menggunakan terapi pengganti estrogen - bahkan setelah mengendalikan etnis, pendidikan dan genotipe LIDAH. Konfirmasi tambahan tentang efek positif estrogen diperoleh dalam penelitian terhadap wanita yang sudah pensiun - diketahui bahwa wanita yang mengonsumsi estrogen memiliki risiko lebih rendah terkena penyakit Alzheimer daripada kesenangan yang tidak menerima terapi penggantian hormon. Hasil positif tergantung pada durasi pemberian dan dosis estrogen. Wanita yang menderita penyakit Alzheimer, pada pasien yang menerima estrogen ditandai penurunan tingkat keparahan aktivitas gelombang lambat dalam EEG, peningkatan aliran darah otak di daerah korteks motorik dan bagian basal dari korteks frontal data SPECT. Pada wanita dengan penyakit Alzheimer, peningkatan skor MMSE (Mini-Mental State Examination) tercatat 3 dan 6 minggu setelah onset pemberian estrogen. Namun, dua percobaan double-blind baru-baru ini yang dikontrol plasebo gagal untuk mengkonfirmasi kemampuan estrogen untuk memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer.

[30], [31], [32], [33]

Pengobatan gabungan

Karena patogenesis penyakit Alzheimer tampaknya bersifat multifaktorial, tampaknya logis untuk menggunakan kombinasi beberapa obat untuk pengobatannya. Ada kemungkinan bahwa di masa depan dalam pengobatan penyakit Alzheimer akan menggunakan pendekatan gabungan (multimodal), serupa dengan yang saat ini digunakan dalam terapi hipertensi, penyakit jantung, kanker, AIDS. Analisis retrospektif terhadap hasil percobaan takhta 30 minggu menunjukkan bahwa peningkatan kinerja fungsional dan kognitif yang lebih baik dicatat pada wanita yang secara bersamaan mengambil estrogen. Ada bukti efek positif dari kombinasi penghambat cholinesterase dan memantine glutamatergik. Namun, hanya sebuah penelitian prospektif mengenai kombinasi penghambat cholinesterase dengan estrogen, memantine atau obat lain yang akan menetapkan keefektifannya dan direkomendasikan sebagai terapi standar. Kombinasi dua atau lebih obat tidak selalu menimbulkan efek yang meningkat. Misalnya, dalam tes vitamin E dan selegilin, ditunjukkan bahwa masing-masing obat melebihi plasebo dalam sejumlah indeks "non-kognitif" yang dievaluasi, namun dengan kombinasi obat ini, tidak ada efek tambahan yang dicatat. Terapi kombinasi penyakit Alzheimer tidak hanya melibatkan kombinasi beberapa obat, tapi juga kombinasi terapi obat dengan dampak pada faktor psikososial untuk memperbaiki kelainan kognitif dan perilaku yang terjadi pada penyakit Alzheimer.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]