Aterosklerosis: Penyebab dan Faktor Risiko

Gejala aterosklerosis - plak aterosklerosis, yang berisi lipid (intraseluler dan ekstraseluler kolesterol dan fosfolipid), sel-sel inflamasi (seperti makrofag, sel T), sel-sel otot polos, jaringan ikat (misalnya, kolagen, glukosaminoglikan, serat elastis), trombus dan deposit kalsium . Semua tahap aterosklerosis - dari pembentukan dan pertumbuhan plak sampai komplikasi - dianggap sebagai respons inflamasi terhadap kerusakan. Dipercaya bahwa peran utama dimainkan oleh kerusakan endotel.

Atherosclerosis terutama mempengaruhi daerah arteri tertentu. Non-Darcy atau aliran darah turbulen (misalnya, di lokasi dari arteri bercabang pohon) endotelialnoi menyebabkan disfungsi endotel dan menghambat pembentukan oksida nitrat, vasodilator kuat dan faktor anti-inflamasi. Aliran darah ini juga merangsang sel endotel untuk menghasilkan molekul adhesi yang menarik dan mengikat sel-sel inflamasi. Faktor risiko aterosklerosis (seperti dislipidemia, diabetes, merokok, hipertensi), faktor stres oksidatif (misalnya, radikal superoksida), angiotensin II dan infeksi sistemik juga menghambat pelepasan oksida nitrat dan merangsang pembentukan molekul adhesi, sitokin pro-inflamasi, protein gemotaksisa dan vasokonstriksi zat; Mekanisme yang lebih tepat tidak diketahui. Akibatnya, sel monosit dan T tetap di endotelium, sel-sel ini bergerak ke ruang subendotelial, inisiasi dan fiksasi respon inflamasi vaskular lokal. Monosit di subendotelium ditransformasikan menjadi makrofag. Lipid darah, lipoprotein terutama low density (LDL) dan lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), juga mengikat sel-sel endotel dan teroksidasi dalam ruang subendothelial. Lipid teroksidasi dan makrofag yang diubah diubah menjadi sel-sel busa yang mengandung lipid, yang merupakan perubahan aterosklerotik awal yang khas (strip lemak yang disebut). Degradasi membran eritrosit, yang terjadi akibat pecahnya vasa vasorum dan perdarahan ke dalam plak, mungkin menjadi tambahan sumber penting dari lipid dalam plak.

Makrofag menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang menyebabkan migrasi sel otot polos dari membran vaskular tengah, yang selanjutnya menarik dan merangsang pertumbuhan makrofag. Berbagai faktor merangsang proliferasi sel otot polos dan meningkatkan pembentukan matriks ekstraselular padat. Akibatnya, plak fibrosa subendotel dibentuk dengan penutup fibrosa yang terdiri dari sel otot polos intimal yang dikelilingi oleh jaringan ikat dan lipida intraseluler dan ekstraselular. Sebuah proses yang mirip dengan pembentukan jaringan tulang menyebabkan kalsifikasi pada vagina plak.

Plak aterosklerotik bisa stabil atau tidak stabil. Stabil plak mundur, tetap stabil, atau tumbuh perlahan selama beberapa dekade sampai menyebabkan stenosis atau menjadi kendala. Plak tidak stabil rentan terhadap erosi langsung, retak atau pecah, menyebabkan trombosis akut, oklusi dan infark lebih awal dari pada stenosis. Sebagian besar kejadian klinis adalah hasil plak yang tidak stabil sehingga tidak memberikan perubahan signifikan pada angiogram; Dengan demikian, stabilisasi plak aterosklerotik bisa menjadi cara untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas.

Elastisitas tutup berserat dan ketahanan terhadap kerusakan bergantung pada keseimbangan proses pembentukan kolagen dan pembelahannya. Pecahnya plak terjadi akibat sekresi metaloprotease, cathepsins dan kolagenase oleh makrofag aktif dalam plak. Enzim ini lyse tutup berserat, terutama di sekitar tepi, menyebabkan kapsul untuk menipis dan akhirnya pecah. Sel T dalam plak berkontribusi pada sekresi sitokin. Yang terakhir ini menghambat sel otot polos yaitu sintesis dan pengendapan kolagen, yang biasanya memperkuat plak.

Setelah pecahnya plak, isinya memasuki sirkulasi darah dan memicu terbentuknya trombus; Makrofag juga merangsang pembentukan trombus karena produksi faktor jaringan yang mendorong pembentukan trombin in vivo. Akhirnya, acara dapat berkembang sesuai dengan salah satu dari lima skenario berikut:

• pengorganisasian trombus dan penggabungannya ke dalam plak, yang menyebabkan perubahan struktur permukaan dan pertumbuhannya yang cepat;
• pertumbuhan trombus yang cepat sebelum penyumbatan lengkap pembuluh darah, yang menyebabkan iskemia akut pada organ yang sesuai;
• perkembangan emboli oleh trombus atau bagiannya;
• Mengisi plak dengan darah, meningkatkannya dalam ukuran dengan penyumbatan pembuluh darah yang cepat;
• Perkembangan emboli dengan kandungan plak (selain massa trombotik), menyebabkan oklusi pembuluh distal lebih banyak.

Stabilitas plak tergantung pada banyak faktor, termasuk komposisinya (rasio kadar lipid, sel inflamasi, sel otot polos, jaringan ikat dan trombus), ketegangan dinding (penyempitan ban), besarnya, lokasi nukleus dan letak plak sehubungan dengan aliran darah linier. Perdarahan di dalam plak dapat memainkan peran penting dalam transformasi plak yang stabil menjadi tidak stabil. Di arteri koroner, plak tidak stabil memiliki kandungan makrofag yang tinggi, inti lipid yang besar dan kapsul fibrosa tipis; Mereka mempersempit lumen kapal kurang dari 50% dan cenderung meledak tiba-tiba. Plak yang tidak stabil di arteri karotid memiliki komposisi yang sama, namun biasanya menimbulkan masalah akibat perkembangan stenosis dan oklusi parah, tanpa pecah. Plak aterosklerotik dengan risiko rendah memiliki kapsul yang lebih tebal dan mengandung lebih sedikit lipid; Mereka sering mempersempit lumen kapal lebih dari 50% dan menyebabkan perkembangan ketegangan angina yang stabil.

Selain fitur anatomis dari plak itu sendiri, konsekuensi klinis dari rupturnya bergantung pada keseimbangan aktivitas darah prokoagulan dan antikoagulan, serta probabilitas aritmia.

Sebuah hipotesis menular dari pengembangan aterosklerosis diusulkan untuk menjelaskan hubungan serologis antara infeksi (misalnya, yang disebabkan oleh Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) dan penyakit jantung iskemik. Mekanisme prospektif mencakup efek tidak langsung dari peradangan kronis pada sistem aliran darah, pembentukan antibodi silang dan respons inflamasi dinding vaskular sebagai respons terhadap patogen infeksi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Faktor risiko aterosklerosis

Ada sejumlah besar faktor risiko. Faktor-faktor tertentu sering terjadi bersamaan, seperti pada sindrom metabolik, yang menjadi lebih umum. Sindrom ini meliputi obesitas, dislipidemia aterogenik, hipertensi, resistensi insulin, predisposisi trombosis dan reaksi inflamasi umum. Resistensi insulin bukanlah sinonim untuk sindrom metabolik, tapi kemungkinan hubungan kunci dalam etiologinya.

Faktor risiko aterosklerosis

Tidak dimodifikasi

• Umur.
• Riwayat keluarga aterosklerosis dini.
• Jenis kelamin laki-laki

Terbukti Diubah

• Terbukti dislipidemia (kolesterol total tinggi, LDL, kandungan HDL rendah).
• Diabetes melitus.
• Merokok
• Hipertensi arterial.

Bisa dimodifikasi, berada di tahap studi.

• Infeksi disebabkan oleh Chlamydia pneumoniae.
• Kandungan tinggi protein C-reaktif.
• Konsentrasi tinggi LDL.
• Konten HDL tinggi (LP memberi tanda "alpha").
• hyperhomocysteinemia.
• Hyperinfectinemia.
• Hipertrigliseridemia
• Polimorfisme gen 5-lipoksigenase.
• Obesitas.
• Kondisi prothrombotic (misalnya, hyperfibrinogenemia, kandungan inhibitor aktivator plasminogen yang tinggi).
• Gagal ginjal
• Gaya hidup tak bertenaga

Atherosclerosis dini adalah penyakit pada keluarga tingkat pertama kekerabatan pada usia 55 tahun untuk pria dan sampai 65 tahun untuk wanita. Tidak jelas bagaimana faktor-faktor ini berkontribusi, terlepas dari faktor risiko lain yang sering dikaitkan (misalnya diabetes, dislipidemia).

Dislipidemia (kolesterol total tinggi, kolesterol LDL atau kolesterol HDL rendah), AH dan diabetes mellitus berkontribusi pada perkembangan aterosklerosis, meningkatkan disfungsi endotel dan peradangan pada endotel vaskular.

Dengan dislipidemia, jumlah subendothelial dan peningkatan oksidasi LDL meningkat. Lipid oksidatif merangsang sintesis molekul adhesi dan sitokin inflamasi, dapat memiliki sifat antigenik, memulai respons imun yang dimediasi T dan pembengkakan dinding arteri. HDL melindungi terhadap perkembangan aterosklerosis dengan transportasi kolesterol terbalik; Mereka juga dapat melindungi dengan mengangkut enzim dari sistem antioksidan yang dapat menetralisir lipid yang teroksidasi. Peran hipertrigliseridemia pada aterogenesis sangat kompleks, dan apakah memiliki nilai independen, terlepas dari nilai dislipidemia lainnya, tidak jelas.

Hipertensi arterial dapat menyebabkan radang pembuluh darah melalui mekanisme yang berhubungan dengan angiotensin II. Yang terakhir merangsang sel endotel, sel otot polos vaskular dan makrofag untuk membentuk mediator pro -ogenik, termasuk sitokin pro-inflamasi, anion superoksida, faktor prothrombotic, faktor pertumbuhan, dan reseptor LDL yang seperti oksidator.

Diabetes mengarah pada pembentukan produk glikolisis, yang meningkatkan sintesis sitokin pro-inflamasi pada sel endotel. Stres oksidatif dan radikal oksigen yang terbentuk pada diabetes melitus secara langsung merusak endotelium dan meningkatkan ateroskatalis.

Asap rokok mengandung nikotin dan bahan kimia lainnya yang beracun bagi endotel vaskular. Merokok, termasuk pasif, meningkatkan reaktivitas trombosit (mungkin, mempromosikan trombosis trombosit) dan kandungan fibrinogen dalam plasma darah dan hematokrit (yang meningkatkan viskositas darah). Merokok meningkatkan jumlah LDL dan menurunkan HDL; Hal ini juga menyebabkan vasokonstriksi, yang sangat berbahaya bagi arteri yang sudah menyempit akibat aterosklerosis. Jumlah HDL meningkat menjadi sekitar 6-8 mg / dl selama 1 bulan setelah penghentian merokok.

Hyperhomocysteinemia meningkatkan risiko aterosklerosis, walaupun tidak sebanyak faktor risiko di atas. Hal ini mungkin merupakan konsekuensi dari kekurangan asam folat atau cacat metabolik genetik. Mekanisme patofisiologis tidak diketahui, namun dapat menyebabkan kerusakan langsung pada endotelium, stimulasi produksi monosit dan sel T, penangkapan LDL oleh makrofag, dan proliferasi sel otot polos.

Lipoprotein (a) adalah versi modifikasi dari LDL yang memiliki zona yang diperkaya sistein dengan plasminogen. Kandungan yang tinggi dapat menjadi predisposisi atherothrombosis, namun mekanismenya tidak jelas.

Sejumlah besar LDL, karakteristik diabetes mellitus, sangat aterogen. Mekanismenya dapat mencakup peningkatan kerentanan terhadap oksidasi dan kerusakan nonspesifik pada endotelium.

Tingginya kandungan SRV tidak andal memprediksi tingkat aterosklerosis, namun mungkin mengindikasikan kemungkinan perkembangan iskemia. Ini mungkin mengindikasikan peningkatan risiko pecahnya kapsul plak aterosklerotik, ulserasi atau trombosis lanjutan, atau peningkatan aktivitas limfosit dan makrofag. SRV dapat berpartisipasi dalam aterogenesis melalui berbagai mekanisme, termasuk sintesis oksida nitrat yang tidak normal dan peningkatan efek pada reseptor angiotensin tipe 1, protein kemoattractant, dan molekul adhesi.

Infeksi yang disebabkan oleh C. Pneumoniae atau patogen lainnya (misalnya virus, termasuk HIV, atau Helicobacter pylori), dapat merusak endotelium dengan paparan langsung, endotoksin, stimulasi peradangan sistemik atau subendotelial.

Gagal ginjal berkontribusi pada perkembangan aterosklerosis dalam beberapa cara, termasuk hipertensi berat badan dan resistensi insulin, penurunan jumlah apolipoprotein A-1, dan peningkatan lipoprotein (a), homocysteine, fibrinogen, dan SRV.

Kondisi prothrombotic meningkatkan kemungkinan atherothrombosis.

Polimorfisme 5-lipoksigenase (pengangkatan atau penambahan alel) dapat mempotensiasi aterosklerosis, meningkatkan sintesis leukotrien dalam plak, menyebabkan reaksi vaskular dan migrasi makrofag dan monosit, sehingga meningkatkan peradangan dan disfungsi subendotel.