Zelboraf

Obat Zelboraf adalah molekul kecil penggunaan internal, dan sebagai tambahan, ini adalah inhibitor kinase.

Indikasi Zelboraf

Obat ini diindikasikan untuk menghilangkan bentuk melanoma metastasis atau tidak dapat dioperasi, sementara mutasi tipe BRAF V600 harus ditemukan di selnya.

Surat pembebasan

Ini diproduksi dalam tablet dengan volume 240 mg. Satu piring melepuh berisi 8 tablet. Paket berisi 7 blister tersebut.

Farmakodinamik

Vemurafenib adalah penghambat berat molekul rendah penggunaan internal. Ini menekan bentuk aktif enzim BRAF-kinase. Berbagai mutasi pada gen BRAF memprovokasi aktivasi konstitutif aktivitas protein tipe BRAF, akibatnya pemberian sinyal berlebihan dapat terjadi dengan perkalian sel, meskipun tidak ada agen penyebab khas yang menyebabkan pertumbuhan. Sebagai penghambat selektif dari onkogen tipe BRAF, zat vemurafenib memperlambat pensinyalan di sepanjang jalur yang terhubung ke MAPK. Di antara bahan awal BRAF, yang paling banyak dipelajari adalah metil etil keton.

Fosforilasi zat ini di bawah pengaruh BRAF menciptakan bentuk aktif PMEC, dan selanjutnya memfosforilasi jenis PI kinase ekstraselular kinase. PERK terbentuk sebagai hasil proses ini masuk ke dalam nukleus, termasuk patogen transkripsi yang merangsang reproduksi seluler dan kelangsungan hidupnya. Tes in vitro praklinis menunjukkan bahwa substansi vemurafenib adalah inhibitor kuat fosforilasi, serta aktivasi bentuk MEK bersama dengan ERK. Hal ini memungkinkan obat untuk memperlambat penggandaan sel tumor, yang, karena mutasi BRAF V600, protein ekspres.

Farmakokinetik

Farmakokinetik zat vemurafenib ditentukan dengan bantuan analisis non-kompartemen - tahap percobaan I dan III diselidiki (20 pasien yang menggunakan obat tersebut dengan dosis 960 mg dua kali sehari selama 15 hari, dan 204 pasien yang minum obat tersebut selama 22 hari dan mencapai ekuilibrium negara untuk periode ini). Rata-rata konsentrasi puncak dan AUCo-jg masing-masing adalah 60 μg / ml dan 600 μg / ml.

Bila vemurafenib digunakan pada dosis 960 mg 2 r / hari. (2 tablet dengan volume 240 mg) konsentrasi puncak dalam plasma darah mencapai sekitar 4 jam. Jika menggunakan beberapa obat dalam dosis ini, ada akumulasi zat yang ditandai oleh variabilitas individu yang nyata. Pengujian fase II menunjukkan bahwa rata-rata konsentrasi setelah 4 jam setelah penggunaan obat meningkat dari 3,6 μg / ml (1 hari) menjadi 49 μg / ml (hari ke 15). Dengan demikian, kisarannya adalah 5,4-118 μg / ml.

Makanan yang mengandung sejumlah besar lemak meningkatkan bioavailabilitas relatif dari satu dosis zat (960 mg). Perbedaan antara konsentrasi puncak dan AUC untuk perut dan puasa penuh masing-masing adalah 2,6 dan 4,7. Konsentrasi puncak meningkat dari 4 sampai 8 jam, bila satu dosis obat dikonsumsi dengan makanan.

Pada keadaan ekuilibrium (yang terjadi pada hari ke 15 pada sekitar 80% pasien), tingkat rata-rata vemurafenib dalam plasma darah tetap stabil (tingkat konsentrasi sebelum penggunaan dosis pagi dan setelah 2-4 jam) - ini terlihat dari rasio rata-rata, 1,13. Variabilitas individu yang nyata juga dicatat sehubungan dengan kandungan obat dalam plasma darah dalam keadaan ekuilibrium, terlepas dari pengurangan dosisnya.

Tingkat penyerapan setelah penggunaan obat pada pasien dengan bentuk melanoma metastatik adalah 0,19 h-1 (variasi individu adalah 101%).

Volume distribusi zat aktif pada pasien dengan bentuk melanoma metastatik adalah 91 liter (variabilitas individu adalah 64,8%). Obat ini mengikat protein plasma dengan baik secara in vitro (lebih dari 99%).

95% (rata-rata) dosis obat diekskresikan dari tubuh selama 18 hari. Sekitar 94% diekskresikan bersamaan dengan kotoran, dan bahkan kurang dari 1% obat diekskresikan dalam urin. Karena CYP3A4 adalah enzim utama yang bertanggung jawab untuk proses pertukaran zat aktif secara in vitro, produk degradasi konjugasi (glucuronidation bersama dengan glikosilasi) juga diamati pada pasien. Namun, dalam plasma darah obat tersebut tetap sebagian besar tidak berubah (95%). Meskipun proses metabolisme tidak berkontribusi pada pembentukan jumlah produk degradasi yang dibutuhkan dalam plasma, pentingnya metabolisme untuk proses ekskresi tidak dapat dikesampingkan.

Koefisien pemurnian vemurafenib pada orang dengan bentuk melanoma metastatik adalah 29,3 l / hari. (variabilitas individu adalah 31,9%). Indeks paruh waktu individu vemurafenib adalah 56,9 jam (perbedaan antara 5-95% adalah 29,8-119,5 jam).

Dosis dan administrasi

Dianjurkan untuk menggunakan 960 mg (4 tablet dengan volume 240 mg) 2 r / hari, jadi dosis hariannya adalah 1920 mg. Gunakan obat ini diperlukan di pagi hari dan malam hari - interval antara dosis harus sekitar 12 jam. Setiap dosis dapat digunakan pada waktu perut kosong atau dengan makanan. Menelan tablet sepenuhnya, tanpa meremukkan atau mengunyah. Cuci dengan air.

Penggunaan Zelboraf harus dilanjutkan sampai gejala perkembangan penyakit atau efek toksik obat yang tidak dapat diterima muncul.

Jika Anda melewatkan dosis berikutnya, Anda dapat mengambil dosis ini sedikit kemudian untuk mempertahankan rejimen (2 r./day), namun jarak antara yang tidak terjawab dan dosis baru harus paling sedikit 4 jam. Jangan minum 2 dosis pada waktu bersamaan. Juga, tidak disarankan untuk menurunkan dosis obat menjadi kurang dari 480 mg 2 r / hari.

[2]

Gunakan Zelboraf selama kehamilan

Jika Anda memperhitungkan mekanisme kerja obat, kerusakan embrio bisa terjadi. Tapi tidak ada pengujian untuk wanita hamil. Dalam proses pengujian praklinis pada tikus, tanda-tanda teratogenisitas Zelboraf tidak ditemukan.

Karena itu, Zelboraf dianjurkan untuk diambil hanya bila dari penggunaannya risikonya sampai janin lebih rendah dari manfaat bagi wanita. Pria dan wanita di usia subur harus menggunakan kontrasepsi yang dapat diandalkan selama seluruh kursus pengobatan, dan setidaknya enam bulan setelah penghentiannya.

Kontraindikasi

Diantara kontraindikasi utama:

• intoleransi individu terhadap vemurafenib, serta unsur obat lain di anamnesia;
• bentuk parah insufisiensi hati atau ginjal;
• kurangnya pertukaran elektrolit air yang benar (termasuk magnesium), yang tidak dapat diperbaiki;
• SuiqT;
• Sebelum dimulainya penggunaan narkoba, interval QT> 500 ms;
• penggunaan obat-obatan terlarang, yang memancing perpanjangan nilai dari interval QT;
• periode menyusui;
• anak-anak dengan remaja berusia di bawah 18 tahun (keamanan dan kemanjuran obat belum dikonfirmasi).

Efek samping Zelboraf

Sebagian besar efek sampingnya terjadi: kelelahan parah, ruam pada kulit, artralgia, serta fotosensitisasi, diare, kebotakan, mual, kulit gatal dengan papiloma. Seringkali ada kasus karsinoma sel skuamosa, yang biasanya dieliminasi dengan operasi.

Tumor (tipe jinak atau ganas atau tidak ditentukan), termasuk polip dengan kista: paling sering adalah bentuk seboroik keratosis; sering melanoma baru tipe primer dan sel basal berkembang; Karsinoma sel skuamosa terjadi sesekali, tidak pada kulit.

Metabolisme: paling sering menurunkan berat badan dan nafsu makan.

Organ-organ Majelis Nasional: pada dasarnya - masalah dengan persepsi rasa, sakit kepala dan polineuropati; Juga pusing dan kelumpuhan Bell biasa terjadi.

Organ visual: kebanyakan uveitis; Terkadang - penyumbatan vena retina.

Sistem vaskular: kadang-kadang mengamati vaskulitis.

Sistem pernafasan: Batuk sering diamati.

Organ pencernaan: gejala yang sangat sering adalah muntah atau konstipasi.

Jaringan subkutan dan dermal: terutama ruam papular dan maculopapular, bentuk aktinik keratosis, kekeringan kulit, hiperkeratosis, sengatan matahari, eritema, sindrom palmar-plantar; Juga manifestasi yang cukup sering adalah folikulitis, keratosis pilar, dan sebagai tambahan pada panniculitis (termasuk eritema nodosa); dalam beberapa kasus - sindrom Lyell dan eritema eksudatif ganas.

Sistem musculoskeletal: paling sering ada sensasi nyeri pada tungkai, sendi, otot, punggung, dan selain itu nyeri muskuloskeletal dan artritis.

Alergi: reaksi intoleransi seperti eritema, syok anafilaksis, ruam umum, penurunan tekanan darah dapat diamati. Jika terjadi reaksi intoleransi yang parah, Zerboraf harus dihentikan.

Lain-lain: manifestasi yang sering terjadi adalah demam, bengkak perifer, serta gangguan asthenic.

[1]

Overdosis

Tanda overdosis adalah gatal dan ruam pada kulit, serta peningkatan kelelahan.

Dalam kasus seperti ini, perlu untuk membatalkan penggunaan obat tersebut dan, sebaliknya, untuk memberikan perawatan yang suportif. Jika terjadi efek samping, terapi simtomatik yang tepat dilakukan. Perlu dicatat bahwa tidak ada obat penawar khusus untuk obat ini.

Interaksi dengan obat lain

Menurut pengujian in vivo untuk interaksi dengan obat lain (pada pasien dengan bentuk melanoma metastatik) ditemukan bahwa vemurafenib adalah penghambat aktif kategori CYP1A2, serta induser kategori CYP3A4.

Sebagai hasil kombinasi komponen aktif Zelboraf dengan agen yang memiliki interval penyembuhan singkat dan dimetabolisme dengan CYP1A2, serta CYP3A4, konsentrasinya dapat bervariasi, jadi tidak disarankan untuk menggabungkannya. Jika hal ini tidak memungkinkan, maka pengurangan dosis sediaan, yang merupakan substrat CYP1A2, harus disediakan terlebih dahulu.

Kombinasi dengan vemurafenib meningkatkan 2,6 kali nilai AUC kafein (ini adalah substrat tipe CYP1A2), namun titik tengah midazolam AUC (ini adalah substrat tipe CYP3A4) berkurang sebesar 39 persen. Bila digabungkan dengan dextromethorphan (substrat seperti CYP2D6), serta produk peluruhannya (dextrofan), AUC-nya meningkat sebagai akibat dari sekitar 47% efek pada farmakokinetik dekstrometorfan. Perlu dicatat bahwa tidak mampu dimediasi oleh penekanan CYP2D6.

Sebagai hasil kombinasi dengan vemurafenib, AUC S-warfarin (substrat dari tipe CYP2C9) dapat ditingkatkan hingga 18%, jadi perlu dikombinasi dengan warfarin dengan hati-hati, juga memantau indeks MNO.

Informasi yang diperoleh dari studi in vitro mengungkapkan bahwa vemurafenib adalah substrat tipe CYP3A4, sehingga dikombinasikan dengan induser kuat atau inhibitor tipe CYP3A4, perubahan konsentrasi bisa terjadi. Inhibitor ampuh jenis CYP3A4 (seperti ketoconazole dengan itraconazole, dan klaritromisin, iefazadon dan atazanavir dan penambahan saquinavir, ritonavir, nelifnavir dan Indinavir, dan dengan mereka, telitromisin dan vorikonazol) serta penginduksi jenis CYP3A4 (seperti fenitoin dengan carbamazepine, rifabutin dengan rifampisin, dan rifapentin dengan fenobarbital) harus digunakan dengan hati-hati bersamaan dengan vemurafenib.

[3], [4]

Kondisi penyimpanan

Jaga obat di tempat yang tertutup dari sinar matahari, untuk akses anak, serta kelembaban. Kondisi suhu - tidak lebih dari 30 °

Kehidupan rak

Zelboraf diizinkan untuk digunakan selama 2 tahun sejak tanggal pembuatan obat.