Amiloidosis hati

Amiloidosis biasanya merupakan patologi umum sistemik yang ditandai dengan akumulasi amiloid (glikoprotein spesifik) dalam jaringan dan selanjutnya mengganggu fungsi organ normal. Amiloidosis hati jauh lebih jarang terjadi dibandingkan ginjal dan limpa [1]tetapi hampir selalu menyertai kerusakan sistemik pada tubuh. [2]Tak satu pun dari teknik pencitraan yang ada dapat secara spesifik menunjukkan keberadaan amiloid. Bahkan jika dicurigai secara klinis dan radiologis, diagnosis amiloidosis bergantung pada biopsi jaringan untuk memastikan adanya endapan amiloid. [3]Perawatannya rumit, komprehensif, dan mencakup tindakan imunosupresif dan simtomatik. Dalam kasus yang parah, transplantasi hati mungkin diperlukan.

Epidemiologi

Keberhasilan pengobatan secara langsung tergantung pada diagnosis penyakit yang tepat waktu, yang menyebabkan pembentukan kompleks protein-polisakarida (amiloid) di berbagai organ dan hati. Praktek menunjukkan bahwa amiloidosis sulit untuk diasumsikan atau dicurigai, meskipun dimungkinkan untuk mengidentifikasi dan memastikannya. Faktanya adalah bahwa pada lebih dari 80% kasus yang tidak dikenali, penyakit ini secara klinis ditutupi oleh patologi hati. Metode diagnostik yang paling efektif adalah biopsi.

Amiloidosis hati adalah masalah yang lebih jarang terjadi jika dibandingkan dengan amiloidosis ginjal. Pada saat yang sama, semua kasus kerusakan hati disertai dengan kerusakan pada organ lain. Paling sering, patologi mempengaruhi sebagian besar bagian struktural dari triad hati, yang menentukan gejala minimum dan nonspesifik. Gambaran klinis dan morfologi defisiensi hepatoseluler dan hipertensi portal dimanifestasikan dalam jenis patologi difus dan intralobular.

Biopsi hati dibenarkan bila terdapat hepatomegali tanpa gejala hati sebelumnya dan tanpa adanya sindrom nefrotik.

Keterlibatan hati yang menyebar terlihat pada sekitar 25% kasus, dan pada 75% pasien hanya saluran portal yang terkena.

Amiloidosis primer mempengaruhi hati pada 90% kasus, sedangkan amiloidosis sekunder hanya mempengaruhi hati pada 47% kasus.

Keterlibatan hati yang terisolasi sangat jarang terjadi. Ginjal (sekitar 93% kasus), limpa (72%), jantung (57%), pankreas (36%), kelenjar adrenal (29%), usus dan paru-paru (masing-masing 21%) biasanya terpengaruh secara serempak.

Wanita terkena penyakit ini hampir dua kali lebih sering dibandingkan pria. Rata-rata harapan hidup penderita amiloidosis adalah 52-64 tahun.

Penyebab Amiloidosis hati

Amiloidosis berlanjut dengan pembentukan dan akumulasi kompleks protein polisakarida kompleks - amiloid - di jaringan hati. Masalah terjadinya lesi primer sampai saat ini kurang dipahami. Adapun patologi sekunder, kemunculannya biasanya dikaitkan dengan penyakit seperti:

• proses infeksi kronis (tuberkulosis, sifilis, aktinomikosis);
• proses inflamasi bernanah (endokarditis mikroba, osteomielitis, penyakit bronkiektasis, dll.);
• Penyakit ganas (leukemia, kanker viseral, limfogranulomatosis).

Bentuk reaktif amiloidosis ditemukan pada pasien dengan aterosklerosis bersamaan, penyakit reumatologi (penyakit Bechterew, rheumatoid arthritis), psoriasis, proses inflamasi kronis dan multisistem (termasuk sarkoidosis). Faktor risiko utama: kecenderungan turun-temurun, gangguan imunitas seluler, hiperglobulinemia.

Patogenesis

Ada sejumlah asumsi mengenai asal usul amiloidosis hati. Kebanyakan spesialis menganut versi disproteinosis, sifat imunologis dan mutasi penyakit, serta asal usul seluler lokal. Versi genesis seluler mencakup perubahan reaksi yang bekerja pada tingkat sel (pembentukan prekursor fibrilar amiloid oleh kompleks makrofag), meskipun amiloid terbentuk dan terakumulasi di luar struktur seluler.

Versi disproteinosis didasarkan pada fakta bahwa amiloid adalah produk metabolisme protein yang tidak tepat. Kaitan patogenetik dasar dari masalah ini terletak pada disproteinemia dan hiperfibrinogenemia, yang menyebabkan akumulasi protein terdispersi kasar dan fraksi paraprotein dalam plasma.

Menurut versi imunologi, pembentukan amiloid disebabkan oleh reaksi antigen-antibodi, dimana produk pembusukan jaringan atau protein asing bertindak sebagai antigen. Akumulasi amiloid ditemukan terutama di area pembentukan antibodi dan keberadaan antigen yang berlebihan.

Para ilmuwan menganggap versi yang paling masuk akal adalah teori mutasi, yang memperhitungkan berbagai faktor mutagenik yang dapat menyebabkan kelainan pada sintesis protein.

Amiloid adalah hipoprotein kompleks yang terdiri dari protein globular dan fibrilar yang dikombinasikan dengan polisakarida. Akumulasi amiloid mempengaruhi intima dan petualangan jaringan pembuluh darah, stroma organ parenkim, struktur kelenjar, dll. Akumulasi amiloid tidak menyebabkan kerusakan fungsional. Akumulasi kecil tidak menyebabkan gangguan fungsional, namun dengan kehadiran amiloid yang intens di hati, volumenya meningkat, penampilan organ berubah, dan disfungsi berkembang.

Amiloidosis hati ditandai dengan pengendapan fibril amiloid di ruang Dysse, yang biasanya dimulai di daerah periportal, meskipun kadang-kadang berbentuk sentrilobular dan juga dapat disimpan di pembuluh darah hati. [4], [5]Dalam kasus yang parah, pengendapan amiloid menyebabkan atrofi tekanan pada hepatosit, yang menghambat aliran empedu, mengakibatkan kolestasis, atau dapat menyumbat sinusoid, yang mengakibatkan hipertensi portal. [6], [7],[8]

Gejala Amiloidosis hati

Gambaran klinis pada amiloidosis hati beragam, tergantung pada intensitas akumulasi amiloid, ciri biokimianya, durasi proses patologis, tingkat kerusakan organ dan pelanggaran keadaan fungsionalnya.

Pada tahap laten amiloidosis, ketika akumulasi amiloid di hati hanya dapat dideteksi dengan pemeriksaan mikroskopis, tanda-tanda pertama penyakit ini tidak ada. Dengan perkembangan lebih lanjut dan meningkatnya defisit fungsional organ, gejalanya berkembang.

Hati berangsur-angsur menebal dan membesar. Metode palpasi dapat meraba batas organ yang berubah namun halus dan tidak nyeri. Jarang, patologi disertai nyeri di daerah subkostal di sisi kanan, dispepsia, pembesaran limpa, menguningnya kulit, selaput lendir dan sklera, sindrom hemoragik.

Gejala paling khas pada amiloidosis hati: [9],[10]

• Akumulasi amiloid di hati menyebabkan hepatomegali pada 33-92% pasien;
• penyakit kuning ringan
• hipertensi portal;
• kolestasis sedang hingga berat.

Karena amiloidosis sangat jarang menyerang hanya satu organ, gejala tambahan biasanya muncul:

• Ketika kerusakan ginjal berkembang sindrom nefrotik dan hipertensi arteri dengan gagal ginjal lebih lanjut, edema, kadang-kadang trombosis vena ginjal, leukosituria, hematuria, hipoproteinemia, azotemia dan sebagainya;
• ketika jantung terpengaruh, kondisi yang mirip dengan kardiomiopati restriktif berkembang (gangguan ritme, kardiomegali, peningkatan defisit jantung, kelemahan dan sesak napas, edema, lebih jarang - akumulasi cairan di rongga perut dan pleura, perikarditis);
• Jika saluran pencernaan terpengaruh, makroglosia, kelemahan dan gerak peristaltik esofagus, mual dan mulas, sembelit atau diare, dll. Dapat terjadi;
• ketika pankreas terpengaruh, gejala pankreatitis kronis muncul;
• Jika mekanisme muskuloskeletal terlibat, poliartritis simetris, sindrom terowongan karpal, miopati berkembang, dan jika sistem saraf terpengaruh, polineuropati, kelumpuhan, tekanan darah rendah ortostatik, peningkatan keringat, demensia ditemukan.

Jika reaksi patologis menyebar ke kulit, banyak plak lilin muncul di wajah, leher, dan lipatan kulit. Gambaran neurodermatitis, demam skuamosa merah, skleroderma mungkin terjadi.

Kombinasi lesi amiloid multipel dan variasi gejala membuat identifikasi amiloidosis hati jauh lebih sulit dan memerlukan diagnosis yang komprehensif dan lengkap.

Formulir

Menurut klasifikasi WHO, ada lima jenis amiloidosis:

• AL (primer);
• AA (sekunder);
• ATTR (sistemik herediter dan pikun);
• Aβ2M (pada pasien yang menjalani hemodialisis);
• AIAPP (pada pasien dengan diabetes melitus yang tidak tergantung insulin);
• AB (untuk penyakit Alzheimer);
• AANF (amiloidosis atrium pikun).

Ada amiloidosis lokal pada hati, namun lebih sering merupakan lesi sistemik, dimana proses patologisnya juga melibatkan ginjal, jantung, limpa, sistem saraf, serta organ dan jaringan lainnya.

Komplikasi dan konsekuensinya

Amiloidosis sistemik secara bertahap mengarah pada perkembangan proses patologis akut yang pada gilirannya dapat menyebabkan kematian. Di antara komplikasi yang paling umum dan mengancam jiwa adalah sebagai berikut:

• patologi infeksi (bakteri, virus) yang sering terjadi, termasuk pneumonia, pielonefritis, glomerulonefritis;
• gagal hati dan ginjal kronis;
• gagal jantung kronis (mungkin mendahului infark miokard);
• stroke hemoragik.

Trombosis vena terjadi akibat akumulasi dan pengendapan protein pada dinding vena. Lumen pembuluh darah yang terkena menyempit, kegagalan organ berkembang. Seiring waktu, dengan latar belakang hiperproteinemia jangka panjang, pembuluh darah bisa menutup sepenuhnya. Salah satu komplikasi dapat menyebabkan hasil yang tidak menguntungkan - kematian.

Diagnostik Amiloidosis hati

Jika dicurigai amiloidosis hati, tindakan diagnostik dilakukan setelah konsultasi wajib, baik ahli gastroenterologi dan terapis, dan ahli reumatologi, ahli jantung, dokter kulit, ahli saraf, ahli urologi. Penting untuk mengevaluasi secara komprehensif data anamnesis dan manifestasi klinis, untuk melakukan laboratorium yang komprehensif dan diagnostik instrumental.

Pemeriksaannya tentu meliputi pemeriksaan urin dan darah. Pada amiloidosis hati, kombinasi leukosituria dengan proteinuria dan silindruria sering ditemukan, dan hipoproteinemia - dengan hiperlipidemia, anemia, hiponatremia dan hipokalsemia, penurunan jumlah trombosit. Paraprotein terdeteksi dalam elektroforesis urin dan serum.

Diagnostik instrumental meliputi:

• EKG, Gema;
• USG perut;
• rontgen lambung, kerongkongan;
• irigasi, rontgen barium;
• endoskopi.

Temuan radiologis amiloidosis hati meliputi hepatomegali nonspesifik, peningkatan ekogenisitas pada USG atau kepadatan pada computerized tomography (CT), dan peningkatan intensitas sinyal T1 pada magnetic resonance imaging (MRI). [11], [12]Skintigrafi dengan indikator terkait Tc-99m menunjukkan serapan yang heterogen, namun tidak spesifik. [13], [14]GC telah terbukti meningkatkan kekakuan hati yang diukur dengan elastografi ; [15], [16], [17]tetapi hanya ada sedikit laporan kasus. Magnetic Resonance Elastography (MRE) saat ini merupakan metode non-invasif yang paling akurat untuk mendeteksi dan menentukan stadium fibrosis hati, [18]MRE [19]berguna untuk mendeteksi perkembangan, respon terhadap pengobatan dan memprediksi dekompensasi hati pada pasien dengan fibrosis hati.[20]

Amiloidosis hati pada USG sulit ditentukan: pembesaran organ ditentukan, dengan hepatomegali paling spesifik melebihi 15 cm. Di bawah kendali USG, biopsi dilakukan, yang menjadi indikator penentu diagnosis. Dengan menggunakan jarum khusus, diambil sedikit jaringan hati, kemudian diwarnai dengan pewarna khusus dan diperiksa di bawah mikroskop sehingga endapan amiloid dapat dilihat secara langsung.

Diagnosis pasti dibuat hanya setelah terdeteksinya fibril amiloid di jaringan hati dan organ lainnya. Jenis amiloidosis yang ditentukan secara genetik ditentukan melalui pemeriksaan genetik-medis yang cermat terhadap silsilahnya.

Perbedaan diagnosa

Amiloidosis harus dicurigai pada semua pasien dengan kombinasi proteinuria ginjal, kardiomiopati restriktif, neuropati otonom atau perifer, dan hepatomielia, bahkan tanpa adanya paraprotein monoklonal. Memverifikasi jenis amiloidosis sangat penting karena pengobatan lesi dengan etiologi berbeda sangat berbeda.

Diagnosis histologis melibatkan pewarnaan dengan Kongo merah diikuti dengan pemeriksaan mikroskopis dalam cahaya polarisasi. Dianjurkan untuk melakukan biopsi beberapa sampel jaringan sekaligus. Jika hasil pewarnaan positif, dilakukan analisis imunohistokimia menggunakan antibodi monoklonal terhadap protein prekursor untuk mengidentifikasi jenis amiloid.

Analisis DNA dilakukan untuk membedakan antara amiloidosis primer dan berbagai variasi amiloidosis yang ditentukan secara genetik. Fibril amiloid dapat diisolasi dari spesimen biopsi dan diasingkan menjadi asam amino individual.

Studi tambahan untuk menentukan diskrasia sel plasma:

• elektroforesis protein serum darah dan urin;
• immunoassay untuk rantai ringan gratis;
• Imunofiksasi (imunoblotting) protein serum;
• aspirasi sumsum tulang dan trepanobiopsi.

Diagnosis amiloidosis hati adalah proses yang panjang dan melelahkan yang memerlukan perhatian lebih dari spesialis dan peralatan klinik dan laboratorium yang berkualitas.

Pengobatan Amiloidosis hati

Tindakan pengobatan ditujukan untuk mengurangi konsentrasi protein amiloid yang sudah ada sebelumnya dalam darah (menghilangkan penyebab amiloidosis) dan menjaga fungsi hati yang memadai.

Amiloidosis sekunder memerlukan pemblokiran proses inflamasi (pada patologi infeksi dan autoimun kronis). Pada penyakit autoimun, penggunaan sitostatika dianjurkan. Untuk menghilangkan proses infeksi kronis, area peradangan sering kali diangkat melalui pembedahan. Seringkali pendekatan ini dapat menghentikan perkembangan amiloidosis lebih lanjut dan meningkatkan fungsi hati.

Amiloidosis primer memerlukan penggunaan obat kemopreventif dan terkadang transplantasi sumsum tulang.

Pedoman saat ini merekomendasikan kombinasi siklofosfamid, bortezomib, deksametason (CyBorD), dan daratumumab sebagai terapi lini pertama pada pasien yang baru didiagnosis AL.

Bortezomib adalah penghambat proteasome. Proteasome terlibat dalam mengurangi proteotoksisitas dan mengatur protein yang mengontrol perkembangan sel dan apoptosis. Sel plasma yang menghasilkan amiloid sangat sensitif terhadap penghambatan proteasome karena mereka bergantung pada proteasome untuk mengurangi efek toksik rantai ringan dan mencegah apoptosis.

Daratumumumab adalah antibodi monoklonal (mAb) yang berikatan dengan CD38, suatu glikoprotein transmembran yang diekspresikan pada permukaan sel plasma, menginduksi apoptosis. Ini adalah satu-satunya obat yang secara khusus disetujui untuk pengobatan amiloidosis AL bila digunakan dengan CyBorD. Kemanjuran CyBorD-daratumumumab sangat tinggi, dengan 78% pasien mencapai respons hematologi yang signifikan (didefinisikan sebagai respons lengkap atau respons parsial sangat baik). Kelangsungan hidup rata-rata pada kelompok kecil pasien yang menerima CyBorD (n = 15) adalah 655 hari dibandingkan dengan 178 hari untuk pasien yang menerima pengobatan berbasis melphalan-dexametason lainnya (n = 10). 4

Namun, terapi ini mempunyai banyak efek samping, termasuk kardiotoksisitas, yang menyebabkan perlunya pengurangan dosis atau penghentian pengobatan, dan penggunaan strategi terapi lain yang kurang efektif namun lebih dapat ditoleransi.

Isatuximab, antibodi monoklonal terhadap CD38 yang mirip dengan daratumumab, sedang dipelajari untuk pengobatan diskrasia sel plasma yang mendasari AL.

Tiga antibodi monoklonal birtamimab, CAEL-101 dan AT-03 saat ini sedang dipelajari untuk menghilangkan fibril amiloid dari organ yang sakit. Hasil penelitian tersebut akan mampu memberikan bukti langsung terhadap hipotesis bahwa dengan menghilangkan fibril pengendapan rantai ringan dari organ maka terjadi peningkatan fungsi organ.[21]

Untuk mendukung fungsi hati, obat-obatan berdasarkan asam urso-deoxycholic diresepkan (contoh - Ursosan). Asam urso-deoksikolat membantu menstabilkan membran sel, mengurangi efek buruk asam lemak beracun dalam stasis empedu yang dipicu oleh endapan amiloid, dan membantu memulihkan aliran keluar empedu yang normal.

Selain itu, terapi simtomatik dan dukungan terhadap fungsi struktur vital lainnya seperti sistem saraf, jantung, ginjal, dll. Terapi suportif pada pasien amiloidosis hati mencakup berbagai aspek klinis, antara lain pengobatan gagal jantung, aritmia, gangguan konduksi, tromboemboli. Dan adanya stenosis aorta secara bersamaan.

Perawatan lain bergantung pada jenis amiloidosis dan bagian tubuh mana yang terkena. Perawatan mungkin termasuk:[22]

• obat-obatan yang meredakan gejala, seperti obat pereda nyeri, obat mual, atau obat pengurang pembengkakan (diuretik);
• obat-obatan untuk mengurangi amiloid;
• dialisis ginjal;
• transplantasi Hati.

Hati menghasilkan 95% TTR (transthyretin, protein yang terlibat dalam transpor tiroksin (T4) dan protein pengikat retinol. Transthyretin terutama disintesis di hati dan kaya akan untaian beta yang cenderung beragregasi menjadi fibril amiloid yang tidak larut) diukur dalam serum. Oleh karena itu, transplantasi hati secara historis (sejak tahun 1990) telah disarankan sebagai terapi lini pertama untuk menghilangkan sumber utama TTR amiloidogenik pada pasien dengan bentuk familial (ATTRv), sedangkan hal ini tidak diindikasikan dalam bentuk ATTR-wt. Transplantasi hati pada pasien muda pada tahap awal penyakit dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup 20 tahun yang tinggi. Transplantasi hati tampaknya lebih efektif pada beberapa mutasi dan kurang efektif pada mutasi lain, seperti V122I (terkait dengan kardiomiopati). Kombinasi transplantasi hati dan jantung juga dapat dilakukan pada pasien ATTRv muda dengan kardiomiopati, dan data literatur pada sekelompok kecil pasien menunjukkan bahwa kombinasi ini memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan transplantasi jantung saja.

Pasien dengan amiloidosis hati dikontraindikasikan untuk mengonsumsi glikosida jantung dan antagonis kalsium seperti Diltiazem atau Verapamil, yang dapat terakumulasi dalam amiloid. Inhibitor ACE dan beta-adrenoblocker digunakan dengan hati-hati.

Pada hipotensi ortostatik, mineralokortikoid atau glukokortikosteroid diresepkan, mengingat dapat menyebabkan dekompensasi gagal jantung. Midodrine alfa-adrenomimetik (Gutron) juga digunakan dengan hati-hati.

Antikonvulsan dan antidepresan cocok untuk neuropati.

Dalam beberapa kasus amiloidosis hati, dokter harus mempertimbangkan transplantasi organ.

Pencegahan

Karena kurangnya informasi tentang patogenesis amiloidosis hati, spesialis tidak dapat mengembangkan pencegahan spesifik terhadap penyakit ini. Oleh karena itu, upaya utama dikurangi menjadi deteksi tepat waktu dan pengobatan setiap patologi kronis yang dapat memicu perkembangan gangguan ini. Jika ada kasus amiloidosis lokalisasi apa pun dalam keluarga, disarankan untuk mengunjungi dokter secara sistematis untuk pemeriksaan apotik.

Secara umum, tindakan pencegahan direduksi menjadi pemberantasan penyakit menular secara tepat waktu, terutama penyakit yang cenderung berubah menjadi proses kronis. Kita berbicara tentang pencegahan perkembangan tuberkulosis, infeksi paru-paru, dll. Penting untuk deteksi tepat waktu dan pengobatan infeksi streptokokus yang memadai, yang dapat menjadi penyebab bentuk kronis dari proses inflamasi autoimun. Kita berbicara tentang demam berdarah, tonsilitis streptokokus, dll.

Jika pasien sudah mengidap penyakit autoimun, maka ia harus berkonsultasi secara sistematis dengan dokter, mengamati aktivitas patologi, menerapkan obat-obatan yang diperlukan sesuai resep dokter, menyesuaikan dosis sesuai indikasi.

Ramalan cuaca

Prognosis untuk pasien dengan amiloidosis hati tidak baik. Penyakit ini meningkat secara perlahan namun terus menerus, yang akhirnya menyebabkan disfungsi organ yang terkena dan akibat yang mematikan - khususnya karena kegagalan organ.

Pasien dengan patologi sistemik sebagian besar meninggal akibat perkembangan gagal ginjal kronis, meskipun dalam beberapa kasus hemodialisis atau dialisis peritoneal rawat jalan terus menerus meningkatkan prognosis pasien tersebut. Tingkat kelangsungan hidup pasien yang menjalani hemodialisis, apa pun jenisnya, dapat dibandingkan dengan orang dengan patologi sistemik lain dan diabetes mellitus.

Penyebab utama kematian selama hemodialisis adalah berkembangnya komplikasi dari sistem kardiovaskular.

Transplantasi hati telah lama dianggap sebagai salah satu metode utama pengobatan penyakit ini, dan tingkat kelangsungan hidup yang paling optimis diamati pada pasien yang usianya tidak melebihi 50 tahun (asalkan proses patologisnya berumur pendek dan indeks massa tubuh adalah normal). Pasien dengan amiloidosis hati yang dikombinasikan dengan neuropati perifer memiliki prognosis yang lebih buruk.