Penyakit mitokondria akibat cacat fosforilasi oksidatif

Penyakit mitokondria akibat cacat transportasi elektronik dan fosforilasi oksidatif

Frekuensi populasi kelompok penyakit ini adalah 1:10 000 kelahiran hidup, dan penyakit yang disebabkan oleh defisiensi DNA mitokondria, kira-kira 1: 8000.

Penyebab. Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh cacat pada transportasi elektronik dan fosforilasi oksidatif dibedakan oleh heterogenitas genetik, yang disebabkan oleh dualitas kontrol genetik (DNA nukleotida dan mitokondria) dari proses transpor elektron. Sebagian besar kondisi yang disebabkan oleh mutasi nuklir dalam silsilah diwariskan dalam tipe resesif autosomal, kecuali tri-hopidystrophy Menkes.

Penyakit yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria diwarisi pada garis ibu (warisan sitoplasma). Penghapusannya, secara aturan, terjadi secara sporadis dalam silsilah. Pelanggaran interaksi intergenomik - mutasi mitokondria beberapa mutasi nuklir dan penipisan (penurunan jumlah salinan DNA) - dapat memiliki jenis autosomal dominan atau autosomal dari transmisi turun-temurun.

Dalam patogenesis kelompok penyakit ini, peran utama termasuk pada defisiensi enzim kompleks yang ditentukan secara genetik dari rantai pernafasan, fosforilasi oksidatif, dan juga defek protein mitokondria struktural dan gangguan transportasi transmembran protein spesifik. Akibatnya, ada gangguan dalam berfungsinya keseluruhan sistem respirasi jaringan, proses reduksi oksidasi dalam sel menderita, dan di mitokondria dan sitoplasma, produk teroksidasi yang teroksidasi dan asidosis laktik berkembang.

Gejala. Ciri khas penyakit yang terkait dengan kerusakan rantai pernafasan dan fosforilasi oksidatif adalah jalur progresif dan rentang usia manifestasi gejala klinis yang jauh dari masa bayi baru lahir hingga dewasa. Pada periode neonatal atau selama 3 bulan pertama kehidupan mengembangkan bawaan asidosis laktat, sindrom Pearson, miopati infantil fatal dan jinak, trihopolidistrofiya Menkes, hidup 1-2 tahun - penyakit Leia dan Alpers penyakit. Setelah 3 tahun dan kemudian - sindrom Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropati optik Leber, oftalmoplegia eksternal progresif, miopati mitokondria, ensefalopati, dll mioneyrogastrointestinalnaya.

Di garis depan gejala berikut muncul dalam penyakit stadium dilipat: sindrom pernapasan dan neyrodistress, retardasi psikomotor, kejang, ataksia, oftalmoplegia, penurunan toleransi latihan, sindrom miopati. Selain itu, sering bergabung dengan tanda-tanda organ lain dan sistem: kardiovaskular (kardiomiopati, konduksi jantung), endokrin (diabetes dan diabetes insipidus, disfungsi tiroid, hipoparatiroidisme), mata dan telinga (atrofi optik, retinitis pigmentosa, katarak, ketulian), ginjal (tubular disorders), hati (peningkatan ukuran). Pasien sering mengamati adanya pelanggaran perkembangan fisik dan seksual.

Dalam suatu studi laboratorium, gejala pameran yang merupakan ciri khas dari penyakit mitokondria, - asidosis metabolik, peningkatan kadar laktat dan asam piruvat, ketonemia, sering terdeteksi setelah karbohidrat pemuatan, mengurangi jumlah karnitin, peningkatan ekskresi asam organik (asam laktat, asam dikarboksilat, 3-methylglutaconic, asam tricarboxylic dari siklus Krebs, dll.). Terkadang terjadi peningkatan amonia dalam darah dan hipoglikemia. Pada leukosit atau fibroblas, penurunan aktivitas kompleks enzim rantai respirasi ditentukan.

Dalam spesimen biopsi jaringan otot, mikroskop cahaya menunjukkan fenomena karakteristik RRF dan tanda histokimia insufisiensi mitokondria (penurunan aktivitas enzim dalam rantai pernafasan). Mikroskop elektron sering menunjukkan mitokondria yang tidak normal dan perubahan jumlah mereka.

Kriteria mutlak untuk mengalahkan mtDNA adalah deteksi mutasi DNA mitokondria (mutasi titik, penghapusan tunggal dan banyak, duplikasi, dll.) Yang dapat dideteksi dengan menggunakan metode analisis molekuler modern dalam biopsi jaringan otot. Namun, tidak adanya mutasi mitokondria tidak sepenuhnya mengecualikan diagnosis penyakit mitokondria, karena hal ini mungkin disebabkan oleh adanya mutasi langka pada pasien, mosaik kerusakan sel dan jaringan, dan kemungkinan kerusakan pada DNA nuklir.

Diagnosis banding meliputi penyakit neuromuskuler, myasthenia gravis, penyakit gangguan asam lemak p-oksidasi asidemia organik, kardiomiopati, diabetes mellitus, multiple sclerosis, efek dari lesi perinatal dari sistem saraf dan lain-lain.

Pengobatan anak-anak yang menderita penyakit mitokondria karena cacat transportasi elektronik dan fosforilasi oksidatif harus multikomponen dengan penunjukan diet yang memadai dan berbagai macam obat. Penggunaan gabungan obat-obatan yang secara berbeda mempengaruhi berbagai tahap metabolisme energi memiliki efek positif dibandingkan dengan monoterapi dengan obat terpisah.

Keunikan dietoterapi adalah pengurangan karbohidrat dalam makanan menjadi 10 g / kg, karena konsumsi karbohidrat yang mudah dicerna dengan cepat yang bertentangan dengan fungsi rantai pernafasan memperdalam cacat pertukaran energi seluler yang ada.

Koenzim Q-10 (90-200 mg / hari paling sedikit 6 bulan), asam suksinat (5 mg / kg per hari, kursus intermiten selama 3-4 hari dan durasi total 3 bulan) dan sitokrom C diresepkan untuk memperbaiki proses transpor elektron yang terganggu. (4 ml IM atau IV setiap hari, 3-4 kursus dengan 10 suntikan per tahun).

Korektor transpor elektron digabungkan dengan terapi kofaktor, memperbaiki reaksi enzim metabolisme energi selular (nikotinamida 60-100 mg / hari, vitamin B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / hari, biotin 1-5 mg / hari), asam thioctic 50-100 mg / hari, preparat levokarnitin 25-30 mg / kg per hari). Untuk mengatasi asidosis, dimorfin (30 mg / kg atau 1 ml larutan 15% per 5 kg berat badan 3 kali sehari selama 1 bulan) digunakan. Tetapkan antioksidan: vitamin E (100-200 mg / hari), asam askorbat (500 mg / hari).

Oleh karena itu, pada saat ini, banyak pengalaman telah terakumulasi dalam studi tentang patologi dan metode mitokondria untuk memperbaiki disfungsi mitokondria yang terdeteksi, sebuah arah baru telah terbentuk - obat mitokondria, dan informasi yang disajikan dalam bagian ini hanya mencerminkan sebagian kecil pengetahuan tentang area patologi manusia yang luas. Masih banyak masalah yang tidak jelas yang menghambat pengembangan cara-cara efektif untuk mendiagnosis dan mengobati penyakit ini, yang sangat penting untuk praktik pediatrik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],