Neutropenia kongenital

Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan jumlah neutrofil beredar sirkulasi darah di bawah 1500 / μL (pada anak-anak berusia 2 minggu sampai 1 tahun, batas bawah normalnya adalah 1000 / μp). Penurunan neutrofil kurang dari 1000 / μL dianggap sebagai tingkat ringan neutropenia, 500-1 000 / mL - rata-rata, kurang dari 500 - tingkat neutropenia (agranulositosis) parah.

Alokasikan neutropenia bawaan dan yang didapat.

Bentuk utama neutropenia bawaan adalah dua penyakit langka yang terkait dengan defek primer pada produksi neutrofil - neutropenia kongenital parah (neutropenia kongenital berat - SCN) dan neutropenia siklik (neutropenia siklik - CN). Hasil penelitian genetika molekuler pada dekade terakhir menunjukkan adanya kelainan genetik yang umum yang menyertai kedua penyakit tersebut.

Neutral kongenital berat

Patogenesis

Neutral kongenital berat adalah sindrom heterogen secara genetis dengan pola pewarisan dominan autosomal. Perwakilan poloi mereka jatuh sakit dengan frekuensi yang sama. Cacat genetik yang paling umum pada pasien SCN adalah mutasi pada gen ELA2 (terlokalisasi pada kromosom 19 p13.3), yang mengkodekan elastase neutrofil ELA-2. Mutasi gen yang sama dideteksi dengan neutropenia siklik. Saat mutasi SCN terjadi sepanjang gen BLA2. Sebagai hasil dari skrining molekuler gen ELA2, sekitar 30 mutasi berbeda terdeteksi pada pasien. Neutrofil elastase, yang terkait dengan protease xerin, terkandung dalam butiran utama neutrofil dan disintesis pada tahap promyelosit. Peran enzim ini tetap tidak jelas, namun diasumsikan bahwa promyelosit dengan elastase neutrofil mutan mengalami apoptosis yang dipercepat di sumsum tulang.

Selain itu, dalam kasus SCN yang jarang terjadi, mutasi pada GFII (faktor aktivasi elastase neutrofil) dan 6-CSFR, yang mengkodekan reseptor G-CSF, terdeteksi. Sindrom Kostmann (sindrom Kostmann)

Costman's syndrome adalah sejenis SCN yang memiliki autosomal recessive type of inheritance.

Pada tahun 1956, R. Kostmann adalah salah satu yang pertama untuk menggambarkan kasus agranulositosis bawaan pada enam anak dari perkawinan yang erat kaitannya, dengan keluarga Swedia dengan warisan resesif autosomal yang dapat dilacak dari penyakit ini. Pada semua pasien, neutropenia dikaitkan dengan blok myelopoiesis di tahap promyelosit. Pada tahun 1975, 10 kasus lagi diterbitkan di Swedia. Sekarang hanya satu-satunya perwakilan keluarga keluarga "Costman yang masih hidup" yang diketahui, di mana setelah 1975, lima anak lagi lahir.

X-linked neutropenia (XLN)

Beberapa kasus neutropenia terkait-X telah dijelaskan dalam literatur. Pada dua pasien ini, mutasi pada gen WASP ditemukan pada pasien dengan sindrom Wiskott-Aldrich. Menariknya, terlepas dari mutasi gen yang sama, pasien dengan XLN tidak memiliki trombositopenia dan tanda lain sindrom Wiskott-Aldrich. Diasumsikan bahwa mutasi pada XLIM menyebabkan aktivasi protein WASP konstan. Namun, patogenesis neutropenia tidak diketahui.

Gejala neutropenia terkait-X

Tanda pertama neutropenia kongenital berat muncul pada bulan-bulan pertama kehidupan. Pada periode yang baru lahir, mungkin ada episode demam yang tidak termotivasi, fokus lokal infeksi kulit bakteri, jaringan subkutan, penyembuhan luka umbilikal yang berkepanjangan, omphalitis purulen. Ada limfadenitis, hepato-splenomegali. Manifestasi khas dari penyakit ini adalah stomatitis ulseratif berulang, radang gusi. Penderita menderita otitis purulen, infeksi saluran pernapasan berat, pneumonia berulang, abses paru-paru, infeksi saluran kemih, saluran gastrointestinal. Tanpa terapi yang memadai, proses septik yang parah berkembang, septikemia, abses hati, peritonitis. Di antara patogen khas adalah berbagai strain Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Selain manifestasi infeksi, keterbelakangan pertumbuhan dan perkembangan fisik mungkin dilakukan.

Dalam tes darah dari bulan-bulan pertama kehidupan, ada neutronopia dalam jumlah besar, jumlah neutrofil tidak melebihi 200 / mL, bahkan dalam kasus infeksi parah. Sebagai aturan, ada monositosis, peningkatan jumlah trombosit, anemia ringan. Jumlah leukosit sering normal karena monositosis. Dalam proteinogram, ada hipergamaglobulinemia, tingkat pelengkap dalam kebanyakan kasus adalah normal. Antibodi antineutrofil tidak terdeteksi. Dalam studi fungsi fagosit dari neutrofil, parameter metabolisme superoksida mendekati normal, kemampuan menyerap dan mencerna tidak dilanggar. Tidak seperti donor sehat, neutrofil pasien mengekspresikan CD64 + (reseptor FcyR1), ekspresi reseptor CD16 + FcyIII berkurang. Respon terhadap IL-8 juga menurun.

Saat mempelajari sumsum tulang dengan latar belakang hiperplasia myeloid, peningkatan jumlah myeloblasts, pecahnya pematangan pada tingkat promyelosit terdeteksi, eosinofilia sering terjadi. Pemeriksaan sitogenetik menunjukkan kariotipe sel sumsum tulang yang normal.

Semua pasien dengan SCN memiliki risiko tinggi untuk pengembangan sindrom myelodysplastic dan leukemia myeloblastic akut, namun hubungan komplikasi ini dengan terapi G-CSF tetap tidak jelas. Diberikan ke registri Prancis, yang mencakup lebih dari 350 pasien dengan neutropenia berat kongenital, tingkat transformasi menjadi leukemia myelogenous akut sekitar 2% per tahun. Pada kelompok pasien ini tidak ada hubungan transformasi ganas penyakit dengan usia, jenis kelamin, lama pengobatan, dosis G-CSF.

Data ini menunjukkan perlunya pemantauan pasien secara terus menerus, termasuk pemeriksaan klinis reguler, pemantauan indikator laboratorium, mielogram setidaknya setahun sekali.

Pengobatan neutropenia terkait-X

Hasil dari uji klinis menggunakan kortikosteroid, androgen lithium obat, persiapan imunoglobulin intravena menunjukkan mereka tidak efektif koloni granulosit stimulating factor (G-CSF) diterapkan sejak akhir 80-ies, dan sangat meningkatkan perjalanan penyakit pada kebanyakan pasien. Dosis awal harian biasanya 3-5 μg / kg, maka dosis efektif dan frekuensi pemberian obat dipilih. Dalam beberapa kasus, peningkatan dosis yang signifikan diperlukan, mencapai 100 μg / kg per hari atau lebih. Tindak lanjut jangka panjang pasien yang menerima terapi G-CSF menunjukkan bahwa mereka tidak mengalami penurunan efektivitas pengobatan yang dimediasi antibodi atau penipisan sumsum tulang. Di antara efek samping, sindrom mirip flu paling umum terjadi, sekitar 5% pasien mengalami trombositopenia ringan sampai sedang. Namun, dalam beberapa kasus, terapi G-CSF tidak efektif. Kasus semacam itu merupakan indikasi untuk transplantasi sumsum tulang, sel induk perifer.

Komponen penting dari perawatan pasien adalah terapi antibiotik yang memadai, dengan resepnya, antara lain, profilaksis.

Perkiraan

Jalannya penyakit ini parah, tanpa terapi yang memadai, kebanyakan pasien meninggal di usia muda, tingkat kematiannya mencapai 70%.

Siklik neutropenia

Neutropenia siklik juga mengacu pada penyakit langka dan ditandai dengan penurunan jumlah neutrofil perifer yang signifikan (kurang dari 200 / mL), terjadi pada frekuensi sekitar 3 minggu. Frekuensi dalam populasi sekitar 1-2 kasus per 1 juta. Perwakilan kedua jenis kelamin jatuh sakit dengan frekuensi yang sama.

Patogenesis neutropenia siklik

Penyakit ini terjadi secara sporadis atau memiliki pola pewarisan dominan autosomal. Hal ini berdasarkan, seperti yang disebutkan di atas, tentang mutasi gen ELA2. Pada kasus sporadis neutropenia siklik, mutasi biasanya terlokalisasi dalam 4 intron gen. Dipercepat apoptosis prekursor neutrofil, lebih terasa dengan SCN, merupakan ciri umum penyakit ini.

Banyak aspek patofisiologi penyakit ini tetap tidak jelas, khususnya, tidak ada penjelasan pasti tentang siklus neutropenik. Dapat diasumsikan bahwa siklisitas dapat diamati pada kasus percepatan apoptosis moderat, dimana tidak ada kehilangan jumlah prekursor yang signifikan, seperti yang diamati pada SCN. Dengan demikian, fenotipe penyakit yang berbeda mungkin bergantung pada mutasi spesifik yang menentukan tingkat apoptosis nenek moyang myeloid.

Tidak sepenuhnya jelas mengapa transformasi menjadi AML hanya terjadi pada neutropenia bawaan yang parah. Mungkin sebagai tanggapan atas hilangnya mielosit yang signifikan di sumsum tulang pasien SCN, pengusiran sel punca yang lebih intensif yang lebih rentan terhadap transformasi leukemia terjadi.

Gejala neutropenia siklik

Dibandingkan dengan neutropenia kongenital berat, neutropenia siklik memiliki jalur yang lebih baik. Tanda pertama penyakit itu muncul di tahun pertama kehidupan. Gambaran klinis ditandai dengan berulang dengan periodisitas infeksi bakteri lokalisasi yang berbeda. Periodisitas adalah 14 sampai 36 hari, pada 70% pasien - 21 hari. Episode neutropenia biasanya berlangsung dari 3 sampai 10 hari, setelah itu jumlah neutrofil kembali ke parameter normal atau subnormal. Selama neutropenia, jumlah monosit meningkat. Pada pasien demam demam, ada lesi kulit menular dan inflamasi, jaringan sel dalam, limfadenitis, paraproctitis. Lesi periodontal ulseratif berat berkembang, stomatitis aphthous, glossitis, dan radang gusi. Yang juga terlibat adalah berbagai departemen saluran pernafasan, otitis kambuh. Di antara yang signifikan secara etiologis ada: flora piogenik, patogen infeksi oportunistik, jamur. Bakteremia anaerobik yang disebabkan oleh Clostridium spp., Yang merupakan penyebab enterokolitis destruktif, peritonitis, merupakan ancaman terbesar bagi kehidupan.

Pengobatan neutropenia siklik

Sebagian besar kasus neutropenia siklik merespons terapi G-CSF, diberikan dengan dosis 2-3 mcg / kg setiap hari atau setiap hari (pada beberapa pasien, dua kali seminggu). Pemberian G-CSF tidak mempengaruhi siklisitas penyakit ini, namun dapat mengurangi durasi episode penetralisir dan tingkat keparahan neutropenia.

Tidak seperti pasien dengan neutropenia kongenital berat, tidak ada transformasi penyakit menjadi AML.

Selain bentuk neutropenia berat bawaan yang dijelaskan, ada sejumlah besar sindrom kongenital, salah satu manifestasinya adalah neutropenia.

Sindrom kongenital individu disertai neutropenia

Sindrom	Jenis pewarisan	Gen	Gambaran klinis
Sindroma Giler IgM (HIGM1)	HS	Gr39	Gabungan imunodefisiensi, neutropenia dengan tingkat keparahan yang bervariasi (bentuk siklik adalah ookista)
Dnaenogenesis retikuler		Tidak diketahui	Kombinasi imunodefisiensi, neutropenia, anemia
Sindroma WHIM	AR	CXCR4	Hipogammaglobulinemia, neutropenia, kutil, infeksi bakteri berulang
Sindrom Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	CAHAYA	Neutropenia, albinisme, butiran sitoplasma raksasa, infiltrasi limfohistiocytic, trombositopagia, fungsi sel NK abnormal.
Sindrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropenia, anemia aplastik, anomali skeletal, retardasi pertumbuhan, insufisiensi pankreas
Sindrom Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, sering siklik, kardiomiopati, amnociduria
Cohen syndrome dismorfik	AR	COH1	Neutropenia. Keterbelakangan mental,

[1], [2], [3], [4]