Signifikansi klinis disfungsi endotel pada anak-anak dengan bronkitis obstruktif relaps dan asma bronkial

Asma bronkial adalah salah satu penyakit masa kanak-kanak yang paling umum. Studi epidemiologis dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa 5 sampai 10% anak-anak menderita penyakit ini, dan indikator ini meningkat setiap tahunnya. Perhatian serius lainnya adalah peningkatan angka kematian akibat asma bronkial dan jumlah rawat inap di institusi anak-anak. Dalam beberapa tahun terakhir, minat peneliti dalam mempelajari mekanisme perkembangan asma bronkial menyebabkan disfungsi endotel. Endothelium adalah monolayer sel yang sangat aktif secara metabolik yang sangat padat yang melapisi semua pembuluh darah tubuh manusia. Sel endotel khusus bereaksi terhadap sinyal molekul yang berbeda, melakukan berbagai fungsi, termasuk transportasi, penghalang, yang terlibat dalam metabolisme biosintesis matriks ekstraselular dari berbagai sitokin, angiogenesis, mengatur proses pembekuan darah, tonus pembuluh darah dan reaksi immunoinflammatory terlibat dalam produksi dan metabolisme oksida nitrogen. Partisipasi dari endotelium dalam regulasi tonus pembuluh darah sistemik dan paru dibawa oleh pembentukan dan pelepasan vasodilator dan vasokonstriktor zat, khususnya endotelin-1 dan endothelium-dependent santai faktor - oksida nitrat (NO)]. Disfungsi endotel, yang terjadi bila terkena agen merusak (.. Teknik, infeksi, metabolik, immunnokompleksnyh dll), tiba-tiba berubah arah ke kebalikan dari aktivitas endokrin: vasokonstriktor terbentuk, endotelin, koagulan. Disfungsi endotel melanggar hubungan antara NO (antiplatelet agen, antikoagulan, vasodilator) dan peroxinitrate-metabolit NO, meningkatkan tingkat stres oksidatif yang mengarah ke berbagai reaksi patofisiologi. Dalam dekade terakhir, para peneliti menekankan tindakan merusak sitokin proinflamasi (IL-1 p, TNF-a, IL-8, dll) Di endotelium pembuluh darah, memicu kaskade proses oleh vasokonstriksi lokal, dan pelepasan faktor pertumbuhan untuk proses dinding renovasi vaskular. Dalam hubungan ini, pertanyaan tentang rasio aktivasi imunoinflamasi dan keadaan endotelium vaskular pada pasien asma bronkial sangat diminati. Disfungsi endotel dianggap sebagai salah satu kemungkinan mekanisme patogenetik pembentukan asma bronkial. Secara morfologis, pada pasien asma bronkial, terjadi peningkatan penampang lapisan submukosa dari pembuluh darah, peningkatan jumlah pembuluh darah di dinding saluran pernafasan, penebalan intima. Unsur remodeling yang serupa juga terungkap sudah di masa kanak-kanak dengan latar belakang asma bronkial ringan.

Mekanisme disfungsi endotel dan remodeling pada pembuluh saluran napas belum cukup dipelajari, yang merupakan prasyarat untuk penelitian kami.

Tujuan penelitian ini adalah untuk mempelajari fungsi endotel pada anak-anak dengan bronkitis obstruktif kambuhan dan asma bronkial pada periode eksaserbasi dan remisi.

Sebanyak 147 pasien dengan anak usia 1-17 tahun diperiksa. Sesuai dengan bentuk nosological dan anak-anak keparahan penyakit dibagi menjadi kelompok: pasien dengan bronkitis berulang obstruktif (kelompok 1), asma intermiten (kelompok 2), asma persisten ringan (kelompok 3), media asma persisten tingkat keparahan, atau parah (kelompok 4) selama eksaserbasi penyakit (subkelompok 1A, 2A, 3A, 4A, masing-masing) dan pada periode remisi (subkelompok 1B, 2B, 3B, 4B).

Tingkat endothelin-1 (ET-1) dalam darah ditentukan dengan metode immunoassay enzim menggunakan reagen DRG standar (AS). NO dalam darah ditentukan oleh tingkat metabolit akhir (nitrites (NO2) / nitrat (NO3)) metode kalorimetri menggunakan reagen Griess. Ekokardiografi Doppler pada jantung dan pembuluh darah dilakukan pada USG AU 3 dari Esaote Biomedica (Italia), mengukur tekanan arteri pulmonalis rata-rata di Kitobatake. Kelompok kontrol mencakup 13 anak sehat pada usia yang sama tanpa tanda-tanda penyakit akut atau kronis.

Analisis statistik data dilakukan dengan menggunakan paket statistik Excel lor Windows dan Statistica 7.0. Untuk Windows.

Mengingat kurangnya data tentang pentingnya tingkat indikator yang dipilih untuk penelitian pada anak-anak yang sehat, anak-anak kelompok kontrol diperiksa untuk menentukan parameter peraturan.

Periode eksaserbasi asma bronkial dan bronkitis obstruktif berulang ditandai dengan gangguan ventilasi paru dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Seperti diketahui, gangguan ventilasi menyebabkan perkembangan hipoksia alveolar, yang tidak dapat namun mempengaruhi keadaan fungsi endotel.

Ketika menilai parameter pada periode eksaserbasi, tingkat faktor vasokonstriktor ET-1 meningkat secara signifikan pada semua kelompok dan paling tinggi pada kelompok anak-anak dengan BA berat dan sedang-ke-berat (subkelompok 4A). Jalannya penyakit pada sub kelompok 4A ditandai oleh ventilasi obstruktif yang parah, yang menyebabkan hipoksia alveolar, yang merupakan inducer kuat ET-1. Selain peran merangsang hipoksia, kelompok pasien ini ditandai dengan tanggapan imunopatologis yang diucapkan baik dalam intensitas dan durasi aliran, yang juga berkontribusi pada pengusiran ET-1 yang lebih besar oleh endotel vaskular.

Analisis beberapa perbandingan dengan metode Kraslak-Wallis menunjukkan kriteria yang sangat signifikan H (H = 38,02, p = 0,0001), yang memberikan hak untuk menyatakan bahwa karakteristik statistik dari tingkat ET-1 pada pasien dari subkelompok yang berbeda pada periode eksaserbasi berbeda secara signifikan antara diri mereka sendiri, dan tingkat mereka bergantung pada milik pasien terhadap subkelompok tertentu. Karena pasien dibagi ke dalam kelompok sesuai dengan tingkat keparahan penyakitnya, dapat dikatakan bahwa ada hubungan antara tingkat ET-1 dan tingkat keparahan penyakit.

Jadi, pada subkelompok 1A, disfungsi endotel ditandai dengan peningkatan moderat pada tingkat ET-1 dan penurunan kadar nitrat dan nitrit dalam darah. Pada pasien di subkelompok 2A dan 3A (asma bronkial ringan), penurunan yang signifikan pada tingkat nitrit (4,44-4,64 μmol / L) diamati dengan latar belakang peningkatan moderat pada tingkat ET-1 (0,1-0,13 ng / ml) dibandingkan dengan kontrol dan pemerataan indikator NO metabolisme karena peningkatan relatif pada tingkat nitrat (31,54-33,48 μmol / l). Ketidakseimbangan ini dapat dianggap prognostically tidak menguntungkan karena fakta bahwa peningkatan kadar nitrat dikaitkan dengan peningkatan peroksidasi lemak, radikal bebas yang sangat aktif dan peningkatan aktivitas NO synthase inducible (iNOS) pada pembuluh otot polos dan makrofag. Pada pasien dengan subkelompok 4A dengan asma bronkial berat, ketidakseimbangannya lebih besar: dengan latar belakang tingkat tinggi ET-1 (sampai 0,2 ng / ml), penghambatan yang lebih nyata dari endothelial NO synthetase (eNOS) diamati, yang dimanifestasikan oleh penurunan tingkat nitrit (6 , 19 μmol / L) dan aktivasi iNOS yang diucapkan, yang menghasilkan peningkatan kadar nitrat dan metabolit total N0 dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Untuk mengetahui adanya hubungan fungsional antara tingkat ET-1 dan parameter yang menandai jalannya penyakit paru obstruktif kronik, prosedur regresi linier berganda digunakan dengan pengecualian variabel tidak signifikan. Sebagai hasil analisis, diperoleh model matematis:

ET-1 = -0.00368+ (0,0142 x durasi penyakit) + (0,00532 x PLA), dengan R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Koefisien regresi berganda R mencerminkan adanya hubungan yang signifikan secara statistik antara tingkat ET-1 dan variabel bebas (durasi penyakit), serta tekanan arteri pulmonal rata-rata (PLA). Pada saat yang sama, koefisien determinasi R2 memungkinkan untuk menegaskan bahwa kenaikan tingkat ET-1 sebesar 52,5% disebabkan oleh perubahan tingkat variabel independen dari persamaan ini, yaitu durasi penyakit (p = 0,008) dan PLA (p = 0,022).

Memperkirakan metabolisme NO oleh metabolit terakhirnya (nitrit, nitrat) pada anak-anak di subkelompok, dapat dicatat bahwa ia berubah dalam arah yang berbeda. Pada pasien dengan subkelompok 1A dengan eksaserbasi bronkitis obstruktif kambuhan, terjadi penurunan tingkat metabolit NO, baik nitrit dan nitrat, yang mengindikasikan kekurangan fungsi NO-dependent dari endotelium, dengan penurunan kadar nitrites yang paling nyata. Pada tahap sekarang, kadar nitrit darah dianggap sebagai prediktor aktivitas eNOS endotel. Hal ini mengindikasikan penghambatan eNO synthetase yang diucapkan, reaksi INO yang lemah.

Pada periode remisi pada semua kelompok, tingkat ET-1 tetap sedikit meningkat pada kisaran 0,05-0,15 ng / ml dibandingkan dengan kelompok kontrol dan paling tinggi pada subkelompok 4B sampai tingkat 0,15 ng / ml. Tingkat ET-1 yang serupa menunjukkan bahwa di subkelompok 4B, dibandingkan dengan subkelompok lainnya, metabolisme faktor vasokonstriktor (ET-1) tertinggi tetap ada di endotel vaskular. Mungkin ini disebabkan fakta bahwa pasien dengan BA berat terus mengalami perubahan obstruktif laten pada fungsi respirasi luar, hipoksia alveolar, yang merangsang pelepasan ET-1 tertinggi oleh sel endotel.

Kriteria Kraslk-Wallis yang sangat signifikan H (H = 34,68, ^ = 0,0001), ditetapkan sebagai hasil dari beberapa perbandingan, memberi hak untuk menyatakan bahwa karakteristik statistik dari indeks ET-1 dari subkelompok yang berbeda berbeda secara signifikan, dan tingkatnya bergantung pada milik pasien terhadap kelompok tertentu. Jadi, seperti pada periode eksaserbasi, kita bisa membicarakan adanya hubungan antara tingkat ET-1 dan tingkat keparahan penyakitnya.

Analisis tambahan korelasi antara tingkat ET-1 dan tingkat penyakit paru obstruktif kronik menunjukkan adanya hubungan langsung yang andal antara tingkat ET-1 dan PLA (r = +0,38, p <0,014) pada periode remisi.

Metabolisme NO pada kelompok yang dipelajari berperilaku berbeda. Pada kelompok anak-anak dengan bronkitis obstruktif berulang (subkelompok 1B), peningkatan tingkat nitrit dalam darah menjadi 5,48 μmol / L dicatat, walaupun jumlahnya tetap lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol dan peningkatan kadar nitrat menjadi 41,45 μmol / l, yang dapat terjadi dianggap sebagai respon kompensasi terhadap defisiensi NO endotel. Pada kelompok anak-anak dengan asma ringan, terjadi peningkatan nitrit moderat menjadi 5,6-6,45 μmol / L (lebih rendah dari pada kelompok kontrol). Hal ini dapat dianggap sebagai peningkatan aktivitas eNOS dan tindakan protektif metabolit NO. Ketidakseimbangan metabolisme NO yang paling menonjol dicatat pada anak-anak dari subkelompok 4B, yang dimanifestasikan sendiri dalam penurunan tingkat nitrit dibandingkan dengan fase eksaserbasi dan peningkatan kadar nitrat. Data ini mungkin menunjukkan penindasan yang jelas terhadap eNOS bahkan selama pengampunan dan aktivitas patologis iNOS yang terus berlanjut.

Sebagai hasil penelitian, kesimpulan berikut bisa ditarik.

Perubahan tingkat faktor tergantung endotel (tergantung pada stadium dan tingkat keparahan penyakit).

Pada fase eksaserbasi penyakit pada pasien dari semua subkelompok, perubahan searah dibentuk dalam bentuk peningkatan tingkat ET-1, yang paling menonjol pada pasien asma bronkial berat dan sedang sampai 0,2 ng / ml.

Adanya hubungan fungsional antara tingkat ET-1 dan indikator yang menandai jalannya penyakit paru obstruktif kronik (durasi penyakit) dan tingkat tekanan arteri pulmonal rata-rata pada pasien dengan bronkitis obstruktif relaps dan asma bronkial pada periode eksaserbasi penyakit telah dibuktikan.

Perubahan tingkat metabolit NO (nitrat, nitrit) bersifat multidirectional dalam bentuk pengurangan nitrit secara persisten dalam fase eksaserbasi dan remisi dan peningkatan kadar nitrat, terutama pada asma bronkial yang parah.

Pasien dengan bronkitis obstruktif berulang dan asma mengungkapkan adanya disfungsi endotel, dan lebih jelas pada pasien dalam tahap akut, yang memanifestasikan dirinya sebagai vasokonstriksi, meningkatkan rata-rata tingkat PLA dan ET-1, yang merupakan inducer sintesis hipoksia dan reaksi patoimmunologicheskie. Pada tingkat ini rendah NO metabolit (nitrit) terkait dengan penghambatan endotel NO-synthase, dan tingkat nitrat meningkat dengan waktu operasional yang terkait NO patogen (diinduksi NO), yang bisa berfungsi sebagai faktor yang menyebabkan kehancuran endotelium dan pemeliharaan proses patologis di paru-paru.

V. V. Polyakov, prof. SEBAGAI Senatorov. Signifikansi klinis disfungsi endotel pada anak-anak dengan bronkitis obstruktif relaps dan bronkial // Jurnal Kedokteran Internasional №4 2012

[1], [2], [3], [4],