Hepatitis B kronis: patogenesis

Virus hepatitis B sendiri tidak bersifat sitopatogenik untuk hepatosit. Perkembangan penyakit ini tergantung pada perubahan yang terjadi pada fase replikasi virus; sifat dan tingkat keparahan respon imun; tingkat keparahan mekanisme autoimun; aktivasi jaringan ikat di hati dan proses aktivasi peroksidasi lipid.

1. Perubahan dalam hepatosit. Terjadi pada fase replikasi virus

Setelah virus hepatitis B memasuki aliran darah, ia menembus ke dalam hepatosit dengan bantuan protein pra-Sl dan S2, di mana fase replikasi virus terjadi, mis. Sejumlah besar partikel virus baru diproduksi di hepatosit.

Selama fase replikasi virus, terjadi perubahan hepatosit, dalam beberapa kasus, "hepatosit mutan" muncul, i. Baik neoantigen yang disebabkan virus maupun virus muncul di permukaan hepatosit.

Sebagai tanggapan, respon kekebalan organisme berkembang dengan kerusakan pada hepatosit, yang menentukan bentuk hepatitis kronis.

2. Sifat dan tingkat keparahan respon imun tubuh

Dengan hepatitis kronis dari etiologi virus, reaksi kekebalan tubuh berkembang, tingkat ekspresi yang sangat bergantung pada ciri genetik dari respons imun, dan juga karakteristik sistem HLA; khususnya, kehadiran HLA B _{8 merupakan} predisposisi respons imun yang lebih menonjol.

Dalam hepatologi, ada diskusi panjang tentang antigen virus utama yang diekspresikan pada membran hepatosit dan berfungsi sebagai target limfosit efektor T sitotoksik. Kandidat untuk peran ini bisa menjadi antigen virus hepatitis B. Untuk waktu yang lama, antigen ini dianggap HBsAg.

Saat ini, target utama agresi kekebalan pada hepatitis virus kronis adalah HBcAg, dimana sitotoksisitas limfosit T dan sitotoksisitas seluler bergantung antibodi diarahkan. Seiring dengan ini, peran besar dimainkan oleh antigen HBeAg kedua, yang sebenarnya merupakan subkomponen HBcAg.

Jenis utama reaksi imunopatologis, berkembang dengan memperhatikan hepatosit, adalah tipe hipersensitifitas tertunda (HRT) terhadap HBeAg, HBcAg.

Perkembangan varian hepatitis kronis ini atau bergantung pada tingkat keparahan HRT, dan juga rasio subpopulasi limfosit T yang berperan dalam reaksi ini.

Kronis hepatitis persisten (CPH) ditandai dengan lemahnya respon imun inang terhadap antigen virus hepatitis B KhPG Ketika ada beberapa hilangnya fungsi sel T-helper, pelestarian T-penekan, imunosit rendah peka terhadap antigen virus dan lipoprotein hati, hipofungsi sel T-pembunuh, fungsi normal pembunuh alami (NK). Hal ini menciptakan kondisi untuk kegigihan virus hepatitis B (pembentukan cukup antibodi antivirus), tidak ada diucapkan proses autoimun (rendah dan sementara sensitisasi ke lipoprotein hati tertentu disimpan fungsi T-penekan) telah menyatakan (sel T fitur pembunuh sindrom sitolisis dan NK tidak membaik ).

Dalam kronik aktif hepatitis B (CAH) terjadi penurunan dari T-penekan, sensitisasi tinggi limfosit T terhadap antigen virus dan lipoprotein hati tertentu, produksi ditingkatkan antibodi kepada mereka, meningkatkan fungsi sel T pembunuh dan NK. Keadaan ini menciptakan kondisi untuk pengembangan proses inflamasi kekebalan tubuh yang aktif di hati, sindrom sitolisis yang ditandai. Dengan CAG dengan aktivitas tinggi, respon imun tegang, RGZT sangat terasa, nekrosis signifikan pada jaringan hati berkembang.

Dalam kasus ini, reaksi seluler makrofag yang diucapkan diamati, ditujukan untuk meningkatkan resorpsi hepatosit nekrotik. Namun, tidak ada penghapusan lengkap virus tersebut.

Bila XAG dengan aktivitas tinggi, juga mengembangkan reaksi imunokompleks yang luas: vaskulitis (venula, kapiler, arteriolitis, arteritis). Vaskulitis ini berkembang di berbagai organ dan jaringan karena replikasi ekstra hati-hati virus hepatitis B dan lesi vaskular imunokompleks. Refleksi reaksi ini adalah perkembangan radang sendi, polymyositis, sindrom Sjogren, miokarditis, alveolitis fibrosa dengan XAG.

Jadi, ketika CAG-B menyebabkan kerusakan respon imun hepatosit patologis (dinyatakan sitolisis syndrome), menyebabkan mutasi HBV (yaitu, munculnya virus mutan yang tidak dapat dihilangkan dan karena itu mendukung hepatosit kehancuran) dan pengembangan patologi immunocomplex penyebab manifestasi ekstrahepatik dari CAH-B.

3. Tingkat keparahan mekanisme autoimun

Reaksi autoimun memiliki signifikansi patologis terbesar pada hepatitis autoimun kronis, namun berperan besar dalam hepatitis virus kronis B.

Mekanisme pemicu untuk pengembangan mekanisme autoimun adalah defisit fungsi T-suppressor, yang bisa menjadi cacat bawaan (lebih sering) atau didapat. Apalagi seringkali kekurangan aktivitas T-supresor berlangsung dengan HIABg.

Dengan XAG-B, pengembangan reaksi autoimun terhadap lipoprotein spesifik hati (LSP) dan antigen membran hati paling penting. Untuk pertama kalinya, lipoprotein spesifik hati diisolasi oleh Meyer, Buschenfeld pada tahun 1971

LSP adalah bahan heterogen dari membran hepatosit yang mengandung 7-8 faktor antigenik, beberapa di antaranya bersifat hati-hati, yang lainnya tidak spesifik. Biasanya LSP tidak tersedia untuk limfosit, namun tersedia dengan sitolisis. Antibodi terhadap LSP menyebabkan reaksi autoimun dengan perkembangan sitolisis seluler yang bergantung pada antibodi hepatosit.

Pada penyakit hati kronis, frekuensi sensitisasi terhadap LSP berkisar antara 48-97%.

Antibodi lain (anti-nuklir, untuk menghaluskan otot, mitokondria) dengan XAG-B kurang umum, mereka memainkan peran besar dalam sifat autoimun CAG.

Jadi, dengan XAG-B, T-limfosit yang peka terhadap antigen virus menganggap hepatosit yang dimodifikasi virus dengan determinan LSP antigenik spesifik, seperti orang asing. Seiring dengan sitokimia sel T kekebalan hepatosit, autosensitif terhadap LSP berkembang, yang mendukung proses peradangan di hati.

4. Aktivasi jaringan ikat di hati

Pada hepatitis kronis, jaringan ikat di hati diaktifkan. Penyebab aktivasi tidak jelas, namun diduga hal itu disebabkan oleh kematian hepatosit, parenkim hati.

Jaringan ikat yang aktif memiliki efek merusak pada hepatosit utuh, yang berkontribusi terhadap pengembangan nekrosis langkah dan pengembangan diri hepatitis aktif.

5. Aktivasi proses peroksidasi lipid

Peroksidasi lipid (LPO) secara signifikan diaktifkan pada hepatitis B kronis, terutama pada hepatitis autoimun kronis.

Sebagai hasil dari radikal bebas LPO dan peroksida terbentuk, yang merangsang proses fibrosis di hati dan meningkatkan sitolisis hepatosit.

Patogenesis manifestasi ekstrahepatik hepatitis B kronis adalah sebagai berikut:

• replikasi virus hepatitis B tidak hanya di hepatosit, tetapi juga pada mononukleat perifer, sel pankreas, endotelium, leukosit dan jaringan lainnya;
• microthrombosis lokalisasi yang berbeda, berkembang sebagai akibat dari peredaran kompleks imun;
• Kompleks imun HBsAg-anti-HBs sangat penting sebagai yang terbesar. Kompleks imun HBeAg-anti-HBe dan lainnya memiliki nilai lebih kecil dan karena itu memiliki efek yang kurang merusak;
• Efek penghambatan langsung HBV pada fungsi organ dan sistem tertentu.

Mekanisme sinkronisasi

Progresi tergantung pada replikasi virus yang berlanjut di hati dan kondisi pasien (terutama sistem kekebalan tubuh). Virus ini tidak memiliki efek sitopatik langsung, dan lisis hepatosit yang terinfeksi ditentukan oleh respon imun inang. Ketekunan virus dapat dikaitkan dengan defek spesifik pada sel T yang mencegah pengenalan antigen HBV.

Pada pasien dengan hepatitis kronis yang telah berkembang, respon imun yang dimediasi sel yang tidak adekuat terhadap virus terdeteksi. Jika jawabannya terlalu lemah, maka kerusakan hati tidak signifikan atau tidak ada, dan virus terus bereplikasi dengan latar belakang fungsi hati normal. Pasien tersebut terutama menjadi pembawa sehat. Di hati mereka, sejumlah besar HBsAg terdeteksi tanpa adanya nekrosis hepatoselular. Pada pasien dengan respons imun yang dimediasi seluler lebih menonjol, nekrosis hepatoselular berkembang, namun responsnya tidak cukup untuk menghilangkan virus, dan akibatnya, hepatitis kronis berkembang.

Pelanggaran kekebalan humoral dan seluler, dengan demikian, menentukan hasil hepatitis B. Bila ada cacat terhadap latar belakang replikasi virus yang berlanjut, keadaan pembawa kronis dengan hepatitis kronis berkembang atau tanpa itu. Hal ini sangat penting bagi pasien dengan leukemia, gagal ginjal atau transplantasi organ, dan juga untuk pasien yang mendapat terapi imunosupresif untuk homoseksual dengan AIDS dan bayi baru lahir.

Kurangnya lisis virus yang terinfeksi hepatosit dijelaskan oleh berbagai mekanisme. Hal ini dapat dikaitkan dengan fungsi sel T regulator yang disempurnakan (peraturan), cacat pada limfosit sitotoksik (pembunuh), atau adanya antibodi pemblokir pada membran sel. Pada neonatus, infeksi mungkin disebabkan oleh anti-HBs intrauterin ibu hamil yang diterima di dalam rahim yang menghambat ekspresi antigen nuklir virus pada membran hepatosit.

Beberapa pasien yang menjadi sakit dengan hepatitis B kronis di masa dewasa memiliki kemampuan menurunkan produksi interferon (IFN), yang mengganggu ekspresi antigen HLA kelas I pada membran hepatosit.

Namun, kurangnya IFN-a belum terbukti. Viral Ag pada membran hepatosit, bisa berupa HBc, HBe atau HBs.

Kemungkinan keterlibatan sitokin. Faktor IFN-a, interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis a (TNF-a) diproduksi secara lokal di hati dengan infeksi HBV aktif. Ini, bagaimanapun, hanya bisa menjadi refleksi nonspesifik dari peradangan.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]