Hepatitis B kronis

Hepatitis B kronis tidak selalu didahului oleh bentuk hepatitis hepatitis akut yang dapat dikenali. Namun, kadang-kadang segera setelah episode akut, kronisasi terjadi. Dalam kasus lain, meski tiba-tiba onset, mirip dengan penyakit akut, hepatitis kronis sudah terjadi. Sekitar 10% pasien dewasa dengan hepatitis B akut, HBsAg tidak hilang dari serum selama 12 minggu, dan mereka menjadi pembawa kronis. Bayi baru lahir dengan hepatitis B menjadi pembawa kronis pada 90% kasus.

Cara utama penularan virus hepatitis B adalah parenteral (berbagai suntikan, terutama intravena, transfusi darah, substitusi dan komponennya), secara seksual dan dari ibu ke janin.

Virus hepatitis B akut dimanifestasikan dalam bentuk anicteric, icteric, atau fulminan. Setelah menyelesaikan viral load hepatitis B akut 4-6 minggu setelah onset penyakit, HBsAg menghilang dari serum.

Transisi proses ke hepatitis virus kronis disertai oleh HBsAg-emei. Virus hepatitis B kronis (CVH-B) dapat berkembang menjadi sirosis hati (CP), dimana kanker hati dapat berkembang.

Hepatitis B kronis adalah hasil dari hepatitis B akut karena persistensi virus hepatitis B dalam tubuh . Dibagi kronis hepatitis B dalam 2 varian utama dari prinsip infeksi "liar" (NVE-positif kronis B) atau mutan varian HBV (NVE-negatif anti-NVE-positif hepatitis B - pre-core / varian inti-promotor mutan). Masing-masing varian ini memiliki distribusi yang tidak merata di wilayah yang berbeda, berbeda dengan profil biokimia dan replikasi tertentu dari aktivitas HBV dan respons terhadap pengobatan dengan analog interferon dan nukleosida. Pasien pada tahap awal hepatitis B kronis dapat dideteksi sebagai jenis HBV "liar", dan strain mutan HBeAg-negatif. Seiring lamanya infeksi meningkat di bawah pengaruh sistem kekebalan tubuh, strain "liar" virus berkembang dan persentase bentuk mutan secara bertahap mulai mendominasi. Dan kemudian varian mutan menggantikan jenis virus "liar". Dalam hal ini, diyakini bahwa HBeAg-negatif virus hepatitis B kronis adalah fase dari perjalanan alami infeksi HBV kronis, dan bukan bentuk nosologis yang terpisah. Hal ini juga diusulkan untuk membedakan antara hepatitis B kronis dengan aktivitas replikasi tinggi dan rendah. Menggunakan PCR mengungkapkan pasien dengan tingkat rendah viral load dan untuk membangun hubungan antara viral load terus-menerus tinggi dan hasil yang merugikan dari penyakit - sirosis karsinoma hati dan hepatocellular. Tingkat viral load yang tinggi secara konsisten sekarang diusulkan untuk dipertimbangkan sebagai salah satu kriteria untuk meresepkan terapi antiviral untuk pasien dengan infeksi HBV kronis.

Namun, hanya hasil dari studi morfologi hepatitis hati dapat didiagnosis aktivitas tertentu dan evaluasi langkah atas dasar faktor-faktor seperti tingkat keparahan peradangan dan fibrosis. Dengan demikian, setiap pasien dengan tingkat terdeteksi HBV harus diperlakukan sebagai pasien dengan hepatitis B kronis dan didiagnosa morfologis tingkat aktivitas hepatitis dan tahap fibrosis dalam hubungannya dengan dinamika ALT dan viral load memungkinkan dokter untuk membuat diagnosis yang akurat dan memutuskan keinginan atau sebaliknya dari awal antivirus terapi secara real time.

Kriteria nositelsgva HBV asimtomatik adalah kombinasi dari sejumlah atribut: HBsAg ketekunan selama lebih dari 6 bulan tanpa adanya penanda serologis replikasi HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), tingkat normal transaminase hati. Tidak adanya perubahan histologis dalam hati atau pola hepatitis kronis dengan minimal aktivitas necro-inflamasi [indeks aktivitas histologis (HAI) 0-4], dan tingkat DNA HBV <10 ⁵ kopi / ml.

Dari sudut pandang morfologi hati "pembawa aktif HBsAg» dapat didefinisikan sebagai persisten HBV-infeksi tanpa proses inflamasi yang signifikan dalam hati nekrotik dan fibrosis. Meskipun prospek umumnya menguntungkan untuk sebagian besar pasien, status "pembawa virus tidak aktif" bukanlah kondisi permanen, seperti pasien yang berada di "carrier aktif HBsAg" fase, adalah mungkin reaktivasi HBV-infeksi dan re-pengembangan proses inflamasi-nekrotik di hati . Dalam kategori ini orang juga tidak mengesampingkan pembentukan sirosis dan pengembangan karsinoma hepatoseluler, yang membenarkan kebutuhan untuk observasi dinamis seumur hidup dari kelompok pasien ini. Pada saat yang sama, 0,5% "pembawa HBsAg tidak aktif" secara spontan menghilangkan HBsAg setiap tahun, dan sebagian besar pasien ini kemudian terdaftar dalam darah dengan anti-HBs.

Infeksi HBV kronis ditandai oleh beragam varian klinis dari jalannya dan hasil dari penyakit ini. 4 fase dari perjalanan alami infeksi HBV kronis dibedakan tergantung pada adanya HBeAg dalam darah, tingkat peningkatan ALT dan tingkat viremia: fase toleransi kekebalan tubuh, fase pembersihan kekebalan tubuh, fase kontrol kekebalan dan fase reaktivasi.

Faktor risiko independen untuk pengembangan karsinoma hepatoselular adalah jenis kelamin laki-laki dari pasien, merokok, penyalahgunaan alkohol, peningkatan kadar ALT, adanya HBeAg. Kadar DNA HBV secara konsisten tinggi (> 10 ⁵ kopi, atau 20.000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

HBe positif hepatitis B kronis

Hepatitis kronis yang disebabkan oleh infeksi HBV karena jenis virus HBV yang liar lazim terjadi di Eropa dan Amerika Utara, tetapi juga terjadi di daerah dengan pembawa HBsAg tingkat tinggi. Hal ini ditandai dengan aktivitas transfer hati yang terus meningkat dan tingkat viremia yang tinggi. Bergantung pada usia pada saat infeksi, varian virus hepatitis B ini bervariasi. Pada anak-anak yang terinfeksi dalam rahim atau perinatal sebelum usia 18-20 tahun, fase toleransi kekebalan diamati - tingkat ALT normal, tidak adanya tanda klinis penyakit, perubahan histologis minimal pada hati, namun adanya replikasi DNA HBV yang tinggi dan HBeAg-emiya. Setelah mencapai usia dewasa, beberapa dari pasien ini menjalani pembersihan spontan HBeAg. Pembebasan kekebalan HBeAg mungkin tanpa gejala atau disertai tanda klinis hepatitis B akut. Di masa depan, pengampunan penyakit dan transisi ke fase infeksi HBV kronis dengan tingkat DNA HBV yang tidak terdeteksi dengan latar belakang HBsAg-eemia yang persisten dapat terjadi.

Namun, sebagian besar dari mereka yang terinfeksi dalam kandungan atau kandungan kemudian mengembangkan HBeAg-positif hepatitis B kronis dengan serum peningkatan kadar ALT, dan tidak terjadi serokonversi HBeAg / anti-HBe dan membentuk tentu saja progresif hepatitis dengan kemungkinan hasil pada sirosis . Jika infeksi terjadi pada masa kanak-kanak, sebagian besar HB dari anak-anak yang positif dengan Ag memiliki tingkat ALT yang tinggi dalam serum, dan serokonversi HBeAg pada anti-HBe biasanya terjadi pada usia 13-16 tahun. Pada pasien yang terinfeksi di masa dewasa (khas untuk Eropa dan Amerika Utara), penyakit ini ditandai dengan adanya gejala klinis, aktivitas ALT yang terus meningkat. Adanya DNA HBeAg dan HBV dalam darah, gambaran histologis hepatitis kronis. Di antara pasien dari semua kelompok usia dengan infeksi HBV yang didapat di masa kanak-kanak atau di masa dewasa, frekuensi eliminasi spontan HBeAg dari tubuh adalah 8 sampai 12% per tahun. Frekuensi pembersihan spontan HBsAg adalah 0,5-2% per tahun. Secara umum, jumlah pasien dengan HBV-infeksi kronis 70-80% dari waktu ke waktu menjadi pembawa asimtomatik, dan dalam 20-50% pasien dengan HBV-infeksi kronis dan penyakit progresif berkembang selama 10-50 tahun dapat membentuk sirosis dan karsinoma hepatoseluler.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

HBeAg-negatif hepatitis B kronis

Hepatitis kronis yang disebabkan oleh HBV varian mutan, ditandai dengan kehadiran dalam darah anti-NVE, tidak adanya HBeAg dan HBV konsentrasi yang lebih rendah dibandingkan dengan pozitivnym HBcAg-virus nepatitom B. HBeAg-negatif virus hepatitis B kronis - bentuk yang paling umum di Eropa Selatan dan Asia, di Eropa Utara dan Amerika Serikat, terjadi pada 10-40% orang dengan infeksi HBV kronis. Di Mediterania infeksi perwujudan dari hepatitis B, biasanya terjadi pada masa kanak-kanak, tanpa gejala selama 3-4 dekade, yang mengarah ke sirosis hati pada rata-rata 45 tahun. Untuk HBeAg-negatif hepatitis B kronis ditandai dengan terus menerus meningkat atau kegiatan ACT dan ALT (3-4 kali di atas normal) yang diamati pada 3-40% pasien, atau kegiatan berfluktuasi ACT dan ALT (45-65%) dan jarang remisi spontan jangka panjang (6-15%) kasus. Transisi HBeAg-negative chronic hepatitis B ke fase nonreplicative yang tidak aktif dari virus yang dibawa atau pemulihan spontan hampir tidak pernah terpenuhi.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Pengobatan hepatitis B kronis

Komponen konsep "respon terhadap pengobatan" sekarang didefinisikan dan distandarisasi.

• Respon biokimia (dipahami bahwa sebelum pengobatan pasien mengalami peningkatan kadar ALT) - normalisasi indeks ALT dengan latar belakang terapi.
• Respon histologis adalah peningkatan aktivitas histologis sebesar 2 poin (sesuai dengan skala IGA, indeks aktivitas histologis adalah 0-18 poin) tanpa memburuknya skor fibrosis atau membaik dengan indikator ini saat membandingkan hasil biopsi hati sebelum dan sesudah perawatan.
• Respon virologi - mengurangi tingkat viral load dalam darah ke tingkat yang tidak terdeteksi (tergantung pada sensitivitas metode dan sistem uji yang digunakan) dan hilangnya HBeAg pada pasien dengan HBeAg dalam darah sebelum perawatan.
• Jawaban lengkap adalah adanya kriteria tanggapan biokimia dan virologi dan hilangnya HBeAg.

Gagasan berikut juga disoroti: respons terhadap pengobatan dengan latar belakang terapi, respons konstan terhadap latar belakang terapi (sepanjang perjalanan), respons pada akhir terapi (pada akhir perjalanan pengobatan yang direncanakan), respons yang stabil setelah akhir terapi pada bulan keenam dan respons yang stabil setelah terapi berakhir. Pada bulan ke 12.

Istilah berikut juga digunakan saat mengkarakterisasi eksaserbasi:

• Eksaserbasi virologi (terobosan) - penampilan atau peningkatan viral load DNA HBV lebih dari 1xIg10 (peningkatan sepuluh kali lipat) setelah mencapai tanggapan virologi terhadap terapi antiviral;
• kerusakan virologi (rebound) - peningkatan tingkat viral load DNA HBV lebih dari 20.000 IU / ml atau peningkatan tingkat viral load DNA HBV lebih besar daripada yang didaftarkan sebelum pengobatan dengan latar belakang terapi antiviral yang berlanjut. Durasi pengobatan, termasuk setelah mencapai tujuan akhir pengobatan (mengkonsolidasikan hasilnya, mengkonsolidasikan terapi), bergantung pada varian virus hepatitis B kronis dan jenis obat yang sedang dirawat.

Pengobatan hepatitis B kronis dilakukan dengan persiapan interferon atau dengan analog nukleosida.

Di Ukraina, 2 jenis preparat interferon (interferon standar alfa, pegylated interferon alfa-2) dan 3 analog nukleosida telah terdaftar untuk pengobatan hepatitis B kronis: lamivudine, entecavir dan telbivudine.

Pengobatan interferon

Pengobatan dengan interferon standar direkomendasikan untuk pasien dengan hepatitis B kronis dengan viral load rendah dan peningkatan kadar aminotransferase dalam serum darah (lebih dari 2 norma), karena dengan viral load tingkat tinggi dan indeks ALT yang normal, pengobatan tidak efektif. Pengobatan dengan interferon standar pada pasien hepatitis B kronis HBe-positif memungkinkan mencapai serokonversi HBeAg / anti-HBe pada 18-20% pasien, respons biokimia yang stabil dicatat pada 23-25% pasien, dan tanggapan virologi terhadap pengobatan adalah pada 37% pasien. Pada 8% pasien yang menanggapi pengobatan, adalah mungkin untuk mencapai tanggapan lengkap terhadap terapi (penghilangan HBsAg). Dengan hepatitis B kronis HBeg-negatif, meskipun ada persentase yang lebih besar yang merespons terapi, dalam pengobatan (60-70% tanggapan virologi dan biokimia), tanggapan yang terus-menerus hanya tercatat pada 20% pasien, dan pada kebanyakan kasus, kejadian akut diamati setelah terapi ditarik. Pengobatan dilakukan selama 16 minggu dengan dosis 5 juta IU setiap hari atau 10 juta IU tiga kali seminggu secara subkutan.

Pegylated interferon alfa-2 memiliki indikasi yang sama dengan interferon standar, namun efektivitas pengobatan lebih tinggi dalam hal tingkat serokonversi (27-32%). Pengobatan dilakukan selama 48 minggu dengan dosis 180 mcg 1 kali per minggu secara subkutan.

Pengobatan dengan lamivudine

Pada pasien dengan HBe-positif hepatitis B kronis, serokonversi HBeAg / anti-HBe dicapai pada 16-18% kasus dengan 100 mg obat yang diberikan secara oral satu kali sehari selama setahun dan pada 27% kasus dengan obat selama 2 tahun. Perbaikan pola histologis hati dicatat terlepas dari serokonversi pada sekitar 50% pasien. Pada pasien dengan HBeAg-negatif hepatitis B kronis selama pengobatan dengan lamivudine untuk 48-52 minggu tanggapan virologi dan biokimia diamati pada 70% pasien, tapi setelah penghentian terapi pada 90% pasien yang tercatat kembali ke viremia dan peningkatan ALT. Perbaikan pola histologis hati juga tercatat di lebih dari separuh pasien setelah menjalani terapi tahunan. Respons virologi lengkap, sebagai aturan, tidak dicatat. Terapi kombinasi dengan interferon dan lamivudine tidak menunjukkan keuntungan dibandingkan monoterapi dengan interferon pegilasi.

Kerugian yang signifikan dari terapi lamivudine adalah probabilitas resistensi yang tinggi terhadap obat (17-30% pada 2 tahun) karena mutasi virus. Pengobatan dapat dilakukan setelah 6 bulan setelah mencapai serokonversi (6 bulan terapi konsolidasi). Pengobatan dilakukan pada dosis 100 mg per hari per os. Lamivudine ditandai dengan profil keamanan yang baik.

Pengobatan dengan entecavir

Entecavir paling efektif dan cepat menekan replikasi HBV dalam 48 minggu pengobatan (keampuhan 67 dan 90% dengan hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif), dan dengan efisiensi lebih dari 70% dalam pembentukan remisi biokimia dengan kedua bentuk hepatitis B kronis Efek penurunan cepat pada tingkat viral load juga dicatat pada pasien dengan aktivitas replikasi yang awalnya tinggi. Respon histologis dicatat pada 70-72% pasien hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif setelah 48 minggu terapi. Frekuensi serokonversi HBe / anti-HBe setelah satu tahun terapi tidak melebihi 21%, namun meningkat dengan durasi pengobatan yang lama (11% pasien melanjutkan pengobatan untuk satu tahun lagi). Keuntungan penting dari entecavir adalah rendahnya kemungkinan pengembangan resistensi terhadap pengobatan (kurang dari 1% setelah 5 tahun terapi). Durasi pengobatan yang optimal tidak ditentukan. Pengobatan dengan entecavir dilakukan pada dosis 0,5 mg per hari per os. Durasi terapi konsolidasi hepatitis HBe-positif hepatitis B direkomendasikan paling sedikit 6 bulan. Untuk pasien dengan resistansi atau refraktori yang telah maju terhadap pengobatan lamivudine dilakukan pada dosis 1,0 mg setiap hari selama paling sedikit 6 bulan. Entecavir ditandai dengan profil keamanan yang baik.

Pengobatan dengan telbivudine

Telbivudine ditandai dengan penekanan efektif replikasi HBV dalam 48 minggu pengobatan (60 dan 88% efikasi pada hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif, masing-masing, dan dengan efisiensi lebih dari 70% dalam pembentukan remisi biokimia dengan kedua bentuk hepatitis virus kronis B). Respon histologis dicatat pada 65-67% pasien hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif. Frekuensi serokonversi HBe, anti-HBe setelah satu tahun terapi tidak melebihi 23%. Resiko mengembangkan resistensi terhadap telbivudine), secara signifikan kurang dari lamivudine, namun lebih tinggi dibandingkan dengan pengobatan dengan entecavir (8-17% setelah 2 tahun terapi). Telbivudine ditandai dengan profil keamanan yang baik. Pengobatan dengan telbivudine dilakukan dengan dosis 600 mg per hari . Durasi terapi konsolidasi hepatitis HBe-positif hepatitis B direkomendasikan paling sedikit 6 bulan.

Pasien dengan hepatitis B kronis dapat bekerja. Pengamatan penyakit menular direkomendasikan; poliklinik, spesialis di pusat hepatologi. Dalam kasus enzimatik: eksaserbasi penyakit merekomendasikan pembebasan dari pekerjaan, dengan peningkatan aktivitas ALT lebih dari 10 norma, rawat inap dianjurkan. Pasien dengan sirosis hati terbatas dapat bekerja tanpa adanya dekompensasi dan tidak dapat bekerja jika ada gejala dekompensasi penyakit.

Entecavir (Baracluda) adalah analog dari nukleosida guanosin dengan aktivitas yang kuat dan selektif melawan DNA polimerase virus hepatitis B. Dengan cepat dan sangat menekan replikasi virus ke tingkat yang tidak terdeteksi, dan juga ditandai oleh tingkat resistensi yang rendah.

Indikasi untuk penggunaan Obat ini diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan hepatitis B kronis, disertai dengan fungsi hati kompensasi, tanda-tanda replikasi virus aktif dan pembengkakan hati.

Saat ini, kemanjuran klinis entecavir telah ditetapkan dalam enam percobaan klinis Tahap II-III, dan dua belas studi Tahap II-IV lainnya direncanakan untuk mempelajari keefektifan entecavir pada kategori pasien yang dipilih, dan untuk menentukan kemanjuran komparatif dengan obat antiviral lainnya. Perlu dicatat bahwa sebagian besar uji klinis entecavir telah dilakukan dengan partisipasi pusat penelitian Rusia.

Berdasarkan hasil uji klinis pendaftaran yang melibatkan total 1.700 pasien dengan hepatitis B kronis, entecavir menunjukkan kemampuan maksimal untuk menekan replikasi virus hepatitis B dan risiko minimal mengembangkan resistensi, terutama pada pasien yang sebelumnya tidak menerima analog nukleosida.

Baraklad dapat ditoleransi dengan baik, memiliki profil keamanan yang tinggi, serta lamivudine, mudah digunakan (satu tablet per hari). Berdasarkan hal ini, obat tersebut termasuk dalam rekomendasi terkini untuk pengobatan pasien dengan hepatitis B kronis sebagai obat lini pertama (misalnya, rekomendasi dari American Association for Study of Liver Disease, 2007, rekomendasi dari European Association for Liver Disease, 2008).

Metode pemberian dan dosis. Baraklad harus diminum secara oral pada waktu perut kosong (yaitu tidak kurang dari 2 jam setelah makan dan tidak lebih dari 2 jam sebelum makan berikutnya). Dosis yang dianjurkan dari Baraccluda adalah 0,5 mg sekali sehari. Refraktori untuk pasien lamivudine (yaitu, pasien dengan anamnesia dengan viremia virus hepatitis B bertahan terhadap terapi lamivudine, atau pasien dengan resistensi yang dikonfirmasi terhadap lamivudine), direkomendasikan agar 1 mg entecavir diberikan sekali sehari.