Apa yang memprovokasi karsinoma hepatoselular?

Ada banyak karsinogen yang bisa menyebabkan tumor pada hewan dalam percobaan, namun peran mereka dalam perkembangan tumor pada manusia tidak mapan. Karsinogen semacam itu termasuk beta- dimethylaminoazobenzene (cat kuning), nitrosamin, aflatoksin dan alkaloid ragwort.

Proses karsinogenesis sejak inisiasi sampai perkembangan dan perkembangan manifestasi klinis memiliki banyak tahap. Karsinogen mengikat DNA dengan ikatan kovalen. Perkembangan kanker tergantung pada kemampuan sel inang untuk memperbaiki DNA atau dari toleransi terhadap karsinogenesis.

Hubungan dengan sirosis hati

Sirosis, terlepas dari etiologi, dapat dianggap sebagai kondisi prakanker. Hiperplasia nodular berkembang menjadi kanker. Displasia hepatosit, yang dimanifestasikan oleh peningkatan ukurannya, polimorfisme nuklir dan adanya sel multinukleat, mempengaruhi kelompok sel atau keseluruhan nodus dan mungkin merupakan tahap peralihan perkembangan tumor. Displasia ditemukan pada 60% pasien dengan karsinoma hepatoseluler dengan sirosis dan hanya 10% pasien dengan karsinoma hepatoseluler tanpa sirosis. Pada sirosis dengan aktivitas hepatosit proliferatif yang tinggi, ada risiko tinggi terkena kanker hati. Selain itu, karsinogenesis dapat dikaitkan dengan defek genetik dari tiruan sel tertentu.

Tumor hati primer

	Jinak	Ganas
Hepatocellular	Adenoma	Karsinoma hepatoseluler Karsinoma fibrolamellar Hepatoblastoma
Bilary	Adenoma Cystadenoma Papillomatosis	Holangiokarsinoma Campuran karsinoma hepatocholangiocellular Kistadenokarsinoma
Mesodermal	Gemangioma	Angiosarcoma (hemangiendothelioma) Epithelioid haemangiendothelioma Sarkoma
Lainnya	Mesenchymal hamartoma Lipoma Fibroma

Prevalensi kanker hati primer di dunia

Wilayah geografis	Frekuensi per 100.000 pria per tahun
Grup 1
Mozambik	98.2
Cina	17.0
Afrika Selatan	14.2
Hawaii	7.2
Nigeria	5.9
Singapura	5.5
Uganda	5.5

Grup 2
Jepang	4.6
Denmark	3.4
Kelompok 3
Inggris dan Wales	3.0
Amerika Serikat	2.7
Chili	2.6
Swedia	2.6
Islandia	2.5
Jamaika	2.3
Puerto Riko	2.1
Kolombia	2.0
Yugoslavia	1.9

Dalam sebuah penelitian, yang mencakup 1073 pasien dengan karsinoma hepatoselular, 658 (61,3%) juga mengalami sirosis. Namun, pada 30% pasien Afrika dengan karsinoma hepatoseluler yang terkait dengan hepatitis B, sirosis tidak ada. Di Inggris, sekitar 30% pasien dengan karsinoma hepatoselular tidak memiliki sirosis; Harapan hidup pada kelompok pasien ini relatif tinggi.

Ada perbedaan geografis yang signifikan dalam kejadian kanker di antara pasien dengan sirosis hati. Frekuensi kombinasi ini sangat tinggi di Afrika Selatan dan Indonesia, di mana kanker berkembang di lebih dari 30% pasien dengan sirosis hati, sementara di India, Inggris dan Amerika Utara, kejadian sirosis dan kanker hati sekitar 10-20%.

Komunikasi dengan virus

Dalam kerusakan hati virus, karsinoma hepatoseluler berkembang dengan latar belakang hepatitis kronis dan sirosis. Hampir semua pasien dengan karsinoma hepatoselular terkait virus memiliki sirosis bersamaan. Nekrosis dan aktivitas mitosis hepatosit yang disempurnakan berkontribusi pada pengembangan situs regenerasi, yang dalam kondisi tertentu menyebabkan displasia hepatosit dan perkembangan kanker. Meskipun pada kebanyakan kasus, kanker didahului oleh regenerasi nodal dan sirosis, tumor juga dapat terjadi tanpa sirosis bersamaan. Dalam kasus tersebut, dengan analogi dengan hepatitis marmut kronis (disebabkan oleh perwakilan keluarga hepadnavirus yang dekat dengan virus hepatitis B) nekrosis dan pembengkakan merupakan kondisi penting untuk pengembangan kanker.

Komunikasi dengan virus hepatitis B

Menurut statistik dunia, prevalensi pengangkutan HBV berkorelasi dengan kejadian karsinoma hepatoselular. Kejadian karsinoma hepatoseluler tertinggi diamati di negara-negara dengan jumlah pembawa HBV tertinggi. Hal ini menunjukkan bahwa risiko karsinoma hepatoseluler pada pembawa HBV lebih tinggi daripada pada populasi. Dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler, peran etiologis dari perwakilan keluarga hepadnavirus lainnya, misalnya virus hepatitis marmots, telah terbukti. DNA HBV ditemukan di jaringan karsinoma hepatoselular.

Karsinogenesis adalah proses multi tahap dimana kedua virus dan tubuh host berperan. Hasil akhir dari proses ini adalah disorganisasi dan reorganisasi DNA hepatosit. Pada hepatitis B, virus diintegrasikan ke dalam DNA kromosom tuan rumah, namun mekanisme molekuler dari efek karsinogenik HBV tetap tidak jelas. Integrasi disertai dengan penghapusan kromosom dan translokasi, yang mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi sel (insertion mutagenesis). Namun, penghapusan tidak sesuai dengan situs embedding DNA virus, dan pada 15% kasus, kanker urutan genom virus di jaringan tumor tidak terdeteksi. Telah ditunjukkan bahwa penggabungan DNA HBV ke dalam genom inang tidak disertai dengan peningkatan ekspresi protooncogin atau delesi tertentu dari daerah spesifik genom yang membawa potensi anti-onkogen. Sifat integrasi ke dalam genom sel inang tidak konstan, dan genom virus pada pasien yang berbeda dapat berintegrasi ke berbagai bagian DNA sel tumor.

X-antigen HBV dianggap sebagai transaktivator yang meningkatkan laju transkripsi onkogen.

Protein pra-S dari mantel HBV dapat terakumulasi dalam jumlah racun yang cukup untuk pengembangan tumor. Peningkatan pembentukan HBV pra-S-protein pada tikus transgenik menyebabkan peradangan hati dan regenerasi yang parah diikuti oleh perkembangan tumor. Disorder peraturan ekspresi protein membran HBV dapat dihasilkan dari integrasi ke dalam DNA sel inang.

Integrasi DNA HBV menyebabkan translokasi gen supresor tumor pada kromosom 17. Dengan demikian, gen supresor tumor, misalnya p53 onkogen pada kromosom 17, dapat memainkan peran penting dalam hepatokarsinogenesis tergantung HBV. Faktor pertumbuhan transformasi a (TGF-a) sangat dinyatakan pada 80% pasien dengan karsinoma hepatoselular. Mungkin dia memainkan peran kofaktor. Studi histokimia menunjukkan bahwa TGF-a dilokalisasi di hepatosit yang sama dengan HBsAg, namun tidak ada pada sel tumor.

Nilai terbesar sebagai keadaan prakanker adalah hepatitis B kronis dengan hasil pada sirosis. HBV mengarah pada pengembangan kanker melalui integrasi, transaktivasi, mutasi gen penindasan tumor dan peningkatan tingkat TGF-a.

Pada pembawa HBsAg yang terinfeksi dengan HDV, karsinoma hepatoseluler kurang umum terjadi, mungkin karena efek penghambatan pada HDV.

Komunikasi dengan virus hepatitis C

Ada korelasi yang jelas antara kejadian infeksi HCV dan prevalensi karsinoma hepatoselular. Di Jepang, pada sebagian besar pasien dengan karsinoma hepatoseluler, antibodi anti-HCV terdeteksi dalam serum dan sekitar setengah dari kasus tersebut berisi informasi tentang transfusi darah di anamnesis. Sebuah korelasi yang jelas antara kejadian karsinoma hepatoseluler dan HCV juga diamati di Italia, Spanyol, Afrika Selatan dan Amerika Serikat. Pentingnya HCV dalam pengembangan karsinoma hepatoselular adalah kecil di daerah endemik untuk infeksi HBV, misalnya di Hong Kong. Hasil penelitian epidemiologi dipengaruhi oleh pengenalan metode diagnosis infeksi HCV yang lebih akurat dalam praktik daripada pada generasi pertama. Jadi, frekuensi infeksi HCV pada karsinoma hepatoseluler di Afrika Selatan tidak 46,1%, namun 19,5%. Di Amerika Serikat, 43% pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HBsAg-negatif) didiagnosis dengan anti-HCV dengan menggunakan sistem uji generasi kedua atau HCV-RNA dalam serum dan hati. HCV tampaknya memainkan peran etiologis yang lebih penting dalam pengembangan karsinoma hepatoselular daripada HBV. Kejadian karsinoma hepatoseluler di antara pasien dengan anti-HCV adalah 4 kali lebih tinggi daripada pembawa HBsAg. Perkembangan karsinoma hepatoseluler pada infeksi HCV tidak bergantung pada genotipe virus.

Rendahnya kejadian karsinoma hepatoseluler akibat HCV di Amerika Serikat dibandingkan dengan Jepang dikaitkan dengan usia pasien. Karsinoma hepatoseluler hanya berkembang 10-29 tahun setelah infeksi. Di Jepang, infeksi HCV mungkin terjadi terutama pada anak usia dini saat disuntik dengan menggunakan jarum suntik non steril. Orang Amerika terinfeksi terutama di masa dewasa (kecanduan obat-obatan, transfusi darah), dan karsinoma hepatoselular tidak memiliki waktu untuk berkembang selama masa hidup mereka.

Tidak seperti HBV, HCV adalah virus yang mengandung RNA, tidak memiliki enzim reverse transcriptase, dan tidak dapat berintegrasi ke dalam genom sel inang. Perkembangan karsinoma hepatoselular tidak jelas; Ternyata, itu terjadi dengan latar belakang transformasi sirosis hati. Namun, pada tumor dan jaringan hati di sekitarnya pasien tersebut, genom HCV dapat dideteksi.

Intervensi HBV dan HCV dalam pengembangan karsinoma hepatoselular mungkin dilakukan, karena pada pasien koinfeksi dengan karsinoma hepatoselular HCV dan HBV (HBsAg-positif) berkembang lebih sering daripada pada pasien dengan hanya anti-HCV.

Operator HCV, serta pembawa HBV, harus dipantau secara teratur karena adanya karsinoma hepatoseluler dengan ultrasound (ultrasound) dan penentuan kadar alpha-fetoprotein (alpha-FP) dalam serum.

Sambungan dengan penggunaan alkohol

Di Eropa Utara dan Amerika Utara, risiko pengembangan karsinoma hepatoseluler primer empat kali lebih tinggi di antara pasien dengan alkoholisme, terutama orang tua. Mereka selalu menunjukkan tanda sirosis, dan alkohol itu sendiri bukanlah karsinogen hati.

Alkohol bisa menjadi co-karsinogen HBV. Pada pasien dengan sirosis alkoholik yang dipersulit oleh karsinoma hepatoselular, marker hepatitis B sering terdeteksi. Induksi enzim yang diinduksi alkohol dapat meningkatkan konversi ko-karsinogen menjadi karsinogen. Alkohol juga bisa merangsang karsinogenesis akibat penghambatan imunitas. Alkohol memperlambat alkilasi DNA, dimediasi oleh karsinogen.

Pada karsinoma hepatoseluler, pasien dengan sirosis alkoholik kadang memiliki DNA bawaan HBV-DNA hepatosit yang mengalami degenerasi. Namun, karsinoma hepatoselular dapat berkembang pada orang dengan alkoholisme dan dengan tidak adanya infeksi HBV (saat ini atau sebelumnya).

Mycotoxins

Nilai tertinggi mikotoksin adalah aflatoksin, diproduksi oleh jamur jamur Aspergillus flavis. Ini memberi efek karsinogenik yang jelas pada trout pelangi, tikus, kelinci percobaan dan monyet. Ada perbedaan interspecies dalam sensitivitas terhadap efek karsinogenik aflatoksin. Aflatoksin dan zat beracun lainnya yang ditemukan dalam cetakan dapat dengan mudah masuk ke makanan, khususnya kacang tanah (kacang tanah) dan sereal, terutama bila disimpan dalam kondisi tropis.

Di berbagai wilayah Afrika, korelasi positif dicatat antara kandungan makanan aflatoksin dan kejadian karsinoma hepatoselular. Aflatoksin dapat bertindak sebagai co-karsinogen pada virus hepatitis B.

Studi di Mozambik, Afrika Selatan dan China telah mengidentifikasi mutasi pada gen supresor tumor p53, yang dikaitkan dengan peningkatan kandungan aflatoksin dalam makanan. Di Inggris, di mana kemungkinan aflatoksin memasuki makanan rendah, mutasi ini jarang terjadi pada pasien dengan tumor ganas hati.

Ras dan jenis kelamin

Bukti peran predisposisi genetik terhadap perkembangan karsinoma hepatoseluler di sana.

Secara global, karsinoma hepatoseluler 3 kali lebih sering terjadi pada pria daripada pada wanita. Hal ini dapat dijelaskan sebagian oleh frekuensi yang lebih tinggi dari kereta HBV pada pria. Hal ini dimungkinkan untuk meningkatkan ekspresi reseptor androgen dan menekan reseptor estrogen pada sel tumor. Signifikansi biologis fenomena ini tidak diketahui.

Peran faktor lainnya

Karsinoma hepatoseluler jarang menyulitkan hepatitis autoimun kronis dan sirosis hati.

Konsumsi aflatoksin dan frekuensi karsinoma hepatoseluler

Negara	Medan	Konsumsi aflatoksin, ng / kg per hari	Frekuensi HCC per 100 ribu orang per tahun
Kenya	Dataran tinggi	3.5	1.2
Thailand	Sonkla	5.0	2.0
Swaziland	Padang rumput (tinggi di atas permukaan laut)	5.1	2.2
Kenya	Pegunungan dengan tinggi sedang	5.9	2.5
Swaziland	Stepa (ketinggian rata-rata di atas permukaan laut)	8.9	3.8
Kenya	Pegunungan rendah	10.0	4.0
Swaziland	Dataran tinggi Lebombo	15.4	4.3
Thailand	Ratburi	45.6	6.0
Swaziland	Stepa (rendah di atas permukaan laut)	43.1	9.2
Mozambik	Kota Inhambane	222.4	13.0

Dengan penyakit Wilson dan sirosis bilier primer, karsinoma hepatoseluler juga sangat jarang terjadi.

Karsinoma hepatoseluler adalah penyebab umum kematian pada pasien dengan hemochromatosis. Hal ini sering terjadi dengan defisiensi alpha ₁ -antitrypsin, glikogenosis tipe I dan porfiria kulit akhir.

Karsinoma hepatoseluler bisa menjadi komplikasi terapi imunosupresif masif pada pasien dengan transplantasi ginjal.

Clonorhoz mungkin dipersulit oleh karsinoma hepatoselular dan karsinoma kolangiokelular.

Hubungan antara schistosomiasis dan kanker hati tidak terbentuk.

Di Afrika dan Jepang, karsinoma hepatoseluler dikombinasikan dengan obstruksi membran pada vena kava inferior.