Beberapa sindrom neoplastik endokrin tipe I

Beberapa sindrom neoplastik endokrin, atau Tipe I MEN (multiple type I endocrine adenomatosis, sindrom Vermeer), adalah penyakit keturunan yang ditandai oleh tumor pada kelenjar paratiroid, di pankreas dan kelenjar pituitari. Manifestasi klinis diungkapkan oleh hyperparasitisme dan hiperkalsemia asimtomatik. Untuk mengetahui pembawa penyakitnya, perlu mempelajari genom pasien. 

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Penyebab sindrom tipe I

Kemungkinan besar, penyebab tipe I MEN adalah mutasi gen supresor tumor. Gen ini mengkodekan protein yang disebut manin, yang mengatur proliferasi sel.

Sekitar 40% kasus penyakit ME tipe I termasuk tumor tiga kelenjar - paratiroid, pankreas dan hipofisis. Hampir semua kombinasi tumor dan gejala mungkin terjadi, dijelaskan di bawah ini. Seorang pasien dengan mutasi gen Tipe I MEN dan seorang pasien dengan tumor tipe I tipe I beresiko mengembangkan tumor di masa depan. Usia manifestasi penyakit ini bervariasi dari 4 sampai 81 tahun, namun puncaknya jatuh pada wanita berusia 20 tahun dan pria berusia 30 tahun. Wanita sakit dua kali lebih sering dibanding pria.

[7], [8]

Gejala sindrom tipe I

Gambaran klinis penyakit ini bergantung pada unsur kelenjar yang terkena.

Formulir

[9], [10], [11], [12], [13]

Kelenjar paratiroid

Hiperparatiroidisme ada pada 90% kasus. Manifestasi yang paling umum adalah hiperkalsemia asimtomatik: sekitar 25% pasien menderita nephrolithiasis atau lythiasis tubulomedullary. Berbeda dengan kasus sporadis hiperparatiroidisme, hiperplasia diffuse atau multiple adenoma terjadi lebih sering daripada adenoma tunggal.

[14], [15], [16], [17]

Pankreas

Tumor di pulau pankreas dicatat pada 30-74% kasus sindrom ini. Biasanya tumor multisenter, sering menyebar hiperplasia atau adenoma multipel. Pada 30% kasus, tumor di pulau pankreas ganas dengan kecenderungan untuk bermetastasis. Tumor ganas di pulau pankreas yang disebabkan oleh tipe I cenderung lebih memiliki jalur jinak dibandingkan tumor ganas acak di pulau pankreas.

Sekitar 40% tumor di pulau pankreas berasal dari sel P dan jatuh pada tumor yang mensekresikan insulin dan ditandai dengan hipoglikemia persisten. Tumor seluler lebih sering terjadi pada pasien yang berusia kurang dari 40 tahun. 60% sisanya berada di luar unsur seluler dan terjadi pada orang berusia di atas 40 tahun. Tumor ekstraseluler kemungkinan besar ganas.

Sebagian besar tumor di pulau pankreas menghasilkan polipeptida pankreas, yang penting secara klinis tidak terbentuk. Gastrin disekresikan di luar tumor sel (peningkatan sekresi gastrin pada tipe MEN saya muncul dari duodenum). Peningkatan sekresi gastrin meningkatkan keasaman jus lambung, yang bisa melumpuhkan lipase pankreas, menyebabkan diare dan steatorrhea. Peningkatan sekresi gastrin juga menyebabkan ulkus peptik di lebih dari 50% pasien dengan sindrom tipe I. Biasanya, bisul bersifat jamak dan atipikal di lokasi, dengan sering mengalami perdarahan dan perforasi ulkus. Ulkus peptik bisa tidak tersembuhkan dan rumit). Di antara pasien dengan sindrom Zollinger-Ellison, 20-60% menderita sindrom Tipe I.

Diare kuat diare bisa berkembang dan menyebabkan penurunan jumlah cairan dan elektrolit dari luar sel tumor. Kompleks ini, yang disebut sindrom, tinja berair, hipokalemia dan achlorhydria (sindrom diare berair, hipokalemia dan achlorhydria; kolera pankreas), ditugaskan polipeptida intestinal vasoaktif, meskipun hormon atau agen yang meningkatkan sekresi (termasuk prostaglandin) lainnya, dapat mempengaruhi proses. Peningkatan sekresi glukagon, somatostatin, atau kalsitonin, chromogranin, sekresi ACTH ektopik (menginduksi sindrom Cushing), dan hipersekresi hormon pertumbuhan - releasing hormone (menyebabkan acromegaly) kadang-kadang ditemukan pada tumor sel.

Hipofisis

Tumor kelenjar pituitari ditemukan pada 15-42% pasien dengan sindrom tipe I. 25-90% adalah prolaktinoma. Sekitar 25% tumor hipofisis mengeluarkan hormon pertumbuhan atau hormon pertumbuhan dan prolaktin. Pasien memiliki  akromegali, gambaran klinisnya tidak berbeda dengan akromegali yang terjadi secara sporadis. Sekitar 3% tumor mengeluarkan ACTH, menyebabkan sindrom Cushing. Sisanya tidak berfungsi. Ekspansi tumor secara lokal dapat menyebabkan gangguan penglihatan, sakit kepala dan hipopituitarisme.

Gejala lainnya

Adenoma dan adenomatosa hiperplasia kelenjar tiroid dan kelenjar adrenal kadang terjadi pada pasien dengan sindrom tipe I. Akibatnya, sekresi hormon jarang terganggu, dan pentingnya kelainan tersebut tidak pasti. Tumor karsinoid, terutama yang berkembang di usus anterior embriologis, terjadi pada kasus yang terisolasi. Mungkin juga ada beberapa lipoma subkutan dan viseral.

Diagnostik sindrom tipe I

Untuk mendiagnosis penyakit ini, tes darah untuk hormon dan berbagai jenis pemeriksaan digunakan.

Pasien dengan tumor kelenjar paratiroid, pankreas dan kelenjar pituitari, terutama dengan riwayat keluarga endokrinopati, harus menjalani tes klinis untuk tumor tipe ME lainnya I. Pemeriksaan tersebut meliputi pertanyaan tentang gejala ulkus peptikum, diare, penyakit batu ginjal, hipoglikemia dan hipopituitarisme; memeriksa cacat, galaktorea pada wanita dan tanda-tanda akromegali dan adiposa subkutan; pengukuran serum Ca, hormon paratiroid tidak komplet (PTH), gastrin dan tingkat prolaktin.

Studi laboratorium atau radiologi tambahan harus dilakukan jika hasil tes skrining menunjukkan adanya kelainan endokrin yang terkait dengan sindrom tipe I. Sekresi insulin sel tumor pankreas didiagnosis dengan mendeteksi hipoglikemia puasa dengan tingkat insulin tinggi di plasma.

Sekresi gastrin di luar tumor sel pankreas dan duodenum didiagnosis dengan kadar basal plasma gastrin yang meningkat, peningkatan kadar gastrin untuk infus Ca, dan peningkatan paradoks pada tingkat gastrin setelah infus secretin. Tingkat basal pankreas polipeptida atau gastrin yang meningkat atau respons berlebihan hormon ini terhadap makanan standar mungkin merupakan tanda awal adanya lesi pankreas. CT atau MRI membantu lokalisasi tumor. Karena tumor ini seringkali kecil dan sulit ditemukan, penelitian pencitraan lain harus digunakan (misalnya somatostatin scintigraphy, ultrasound endoskopik, penelitian intraoperatif ultrasound).

Akromegali didiagnosis dengan tingkat hormon pertumbuhan yang tinggi, yang tidak ditekan oleh pengenalan glukosa dan peningkatan tingkat faktor pertumbuhan seperti insulin 1 plasma.

Pada pasien dengan 2 atau lebih kelainan endokrin yang terkait dengan sindrom tipe I yang tidak terkait (indeks kasus), deteksi langsung urutan DNA gen untuk sindrom tipe I MEN menunjukkan adanya mutasi karakteristik pada 80-90% kasus. Jika ditemukan indeks kasus, kerabat pada generasi pertama dianjurkan untuk menjalani pemeriksaan genetik atau klinis. Pemeriksaan klinis tahunan diperlukan untuk keluarga generasi pertama yang hasil pengujian klinisnya positif. Individu dengan gejala minimal penyakit yang belum menjalani tes genetik, atau yang belum didiagnosa mengalami mutasi karakteristik, menjalani pemeriksaan tahunan.

[18], [19], [20], [21], [22]

Pengobatan sindrom tipe I

Pengobatan kelenjar paratiroid dan lesi pada kelenjar pituitary terutama bersifat bedah. Tumor di pulau pankreas lebih sulit diobati, karena lesi seringkali kecil dan sulit dilokalisasi, lesi seringkali memiliki banyak fokus. Jika satu tumor tidak dapat ditemukan, reseksi pankreas umum mungkin diperlukan untuk mengendalikan guncangan insulin dengan benar. Diazoxide mungkin merupakan tambahan yang berguna dalam pengobatan hipoglikemia; streptozocin dan obat sitotoksik lainnya dapat memperbaiki gejala tumor, mengurangi beban.

Pengobatan gastrin yang disekresi di luar sel tumor adalah proses yang kompleks. Hal ini diperlukan untuk melakukan upaya pelokalan dan pengangkatan tumor. Jika lokalisasi tidak memungkinkan, inhibitor pompa proton sering mengurangi penyakit tukak lambung. Dengan obat ini, kebutuhan akan gastrektomi sangat jarang terjadi.

Octreotide, analog somatostatin, dapat memblokir sekresi hormon dari sekretoragoge gastrin dari tumor pankreas dan dapat ditoleransi dengan baik, terutama jika digunakan sebagai obat long acting setiap 4 minggu. Pengobatan paliatif metastasis tumor pankreas melibatkan embolisasi arteri hepatik dan interferon a (dalam kombinasi dengan oktreotida).