Kekurangan inhibitor C1.

Defisiensi inhibitor Cl (С1И) menyebabkan perkembangan sindrom klinis yang khas - angioedema herediter (HAE). Manifestasi klinis utama angioedema herediter adalah edema berulang, yang dapat mengancam nyawa pasien jika berkembang di lokasi vital.

Patogenesis defisiensi inhibitor Cl

Defisiensi ini disebabkan oleh mutasi pada gen Cl-inhibitor, suatu protease serin yang menonaktifkan komponen komplemen C1r dan Cls, serta sistem kallikrein-kinin dan faktor XI dan XII yang diaktifkan dari kaskade koagulasi. Meskipun C1-inhibitor bukan penghambat plasmin yang signifikan, ia dikonsumsi oleh plasmin, dan jika tidak ada, aktivasi plasmin merupakan salah satu pemicu terpenting untuk episode edema. Penyebab utama peningkatan permeabilitas vaskular pada HAE adalah bradikinin berlebih, yang merupakan konsekuensi dari proteolisis berlebihan kininogen molekuler tinggi oleh kallikrein.

Defisiensi C1I kongenital merupakan kelainan dominan autosomal dengan distribusi ras dan jenis kelamin yang sama dan merupakan kelainan komplemen yang paling umum. Tiga jenis kelainan utama dibedakan pada pasien dengan angioedema herediter: pada 85% kasus, terdapat penurunan atau tidak adanya inhibitor Cl karena gangguan transkripsi; pada adanya mutasi salah arti di pusat aktif, konsentrasi inhibitor Cl mungkin normal atau bahkan meningkat, tetapi protein tersebut tidak berfungsi. HAE tipe III disebabkan oleh adanya autoantibodi terhadap inhibitor Cl.

Gejala defisiensi Cl-inhibitor

Tanda-tanda penyakit pada pasien dengan angioedema herediter diamati terutama pada tahun-tahun pertama kehidupan. Dalam kebanyakan kasus yang dijelaskan dalam literatur, manifestasi penyakit terjadi sebelum usia 18 tahun, meskipun ada kasus deteksi primer penyakit pada usia 52 tahun. Secara klinis, angioedema herediter ditandai dengan edema berbagai bagian tubuh. Edema terjadi dengan cepat, mencapai maksimum dalam 1-2 hari dan secara spontan sembuh setelah 3-4 hari. Edema biasanya tidak disertai ruam, gatal, perubahan warna kulit, gejala nyeri. Namun, edema dinding usus dapat bermanifestasi sebagai nyeri perut yang parah. Dalam hal ini, pasien dengan manifestasi angioedema herediter semacam ini sering menjadi subjek intervensi bedah. Pada beberapa pasien, kehilangan nafsu makan, muntah, dan kram perut adalah satu-satunya manifestasi klinis angioedema herediter, tanpa edema subkutan. Edema laring sering berakibat fatal, terutama pada anak kecil. Faktor pemicu edema tidak dijelaskan secara pasti, meskipun pasien sering mengaitkan serangan dengan stres, trauma ringan, biasanya dengan edema ekstremitas. Edema wajah dan saluran pernapasan dapat terjadi setelah pencabutan gigi atau tonsilektomi.

Diagnosis defisiensi Cl-inhibitor

Kadar Cl-I normal adalah 0,15-0,33 g/L untuk orang dewasa dan 0,11-0,22 g/L untuk anak-anak. Aktivitas fungsional Cl-I pada anak-anak usia satu tahun adalah 47-85% dari aktivitas fungsional pada orang dewasa. Penurunan konsentrasi C1I atau penurunan signifikan aktivitas fungsional C1I merupakan diagnostik. Selama serangan akut angioedema herediter, terjadi penurunan signifikan titer hemolitik C4 dan C2, dan, tidak seperti pasien dengan lupus eritematosus sistemik dan penyakit kompleks imun lainnya, kadar C3 tetap normal. Karena jenis pewarisan autosom dominan, pasien dengan angioedema herediter sering kali memiliki riwayat keluarga yang positif.

Pengobatan defisiensi Cl-inhibitor

Berbagai jenis obat telah diusulkan untuk pengobatan angioedema herediter. Obat-obatan tersebut dapat dibagi menjadi beberapa kelompok berikut:

Androgen. Pada tahun 1960, metiltestosteron pertama kali terbukti memiliki efek profilaksis yang mencolok pada tingkat keparahan dan frekuensi serangan HAE. Pada tahun 1963, analog sintetis metiniltestosteron, Danazol, diperoleh. Tindakan farmakologis utama obat ini adalah penghambatan gonadotropin, penekanan sintesis hormon seks, dan pengikatan kompetitif terhadap reseptor progesteron dan androgen. Danazol digunakan dalam pengobatan endometriosis, ginekomastia, peningkatan kehilangan darah yang berhubungan dengan menstruasi, hemofilia A dan B untuk mengurangi perdarahan, dan pada trombositopenia idiopatik, di mana obat ini dapat membantu meningkatkan jumlah trombosit. Danazol telah terbukti meningkatkan konsentrasi Cl-I pada sebagian besar pasien dengan angioedema herediter. Meskipun Danazol adalah salah satu agen yang paling umum digunakan dalam terapi profilaksis angioedema herediter, mekanisme kerjanya masih belum diketahui. Sayangnya, dengan penggunaan profilaksis yang berkepanjangan, adanya efek samping yang khas dari obat-obatan jenis androgen dicatat. Ada kecenderungan obesitas, amenore, penurunan libido, peningkatan aminotransferase dan kolesterol, kejang otot, mialgia, peningkatan kelelahan, sakit kepala. Penggunaan obat pada anak-anak dan wanita hamil sangat terbatas.

Obat antifibrinolitik. Penggunaan obat antifibrinolitik pertama yang berhasil pada angioedema herediter dijelaskan oleh dokter Swedia. Asam alfa-aminokaproat, yang merupakan penghambat plasmin, dan asam traneksamat dapat digunakan dengan keberhasilan parsial untuk mencegah serangan angioedema herediter, terutama bila danazol tidak dapat digunakan. Pada serangan akut angioedema herediter, terapi dengan obat-obatan ini tidak efektif. Asam alfa-aminokaproat memiliki efek samping berikut: mual, sakit kepala, diare, miositis, kecenderungan untuk mengembangkan trombosis.

Transfusi plasma segar dan Cl-I murni. Sebagai aturan, ketika menyerang angioedema herediter, transfusi plasma beku segar mengurangi intensitas edema dalam hitungan menit. Namun, plasma beku segar yang mengandung Cl-I juga mengandung semua komponen pelengkap lainnya, yang keberadaannya dalam sediaan transfusi dapat memperburuk kondisi pasien. Selain itu, plasma beku segar merupakan sumber infeksi virus seperti HIV, hepatitis B dan C. Dalam beberapa tahun terakhir, kriopresipitat Cl-I telah berhasil digunakan di banyak negara. Dari semua sudut pandang, Cl-I merupakan obat yang ideal untuk pasien dengan risiko tinggi mengalami edema saluran pernapasan atas dan untuk pasien yang penggunaan Danazol tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi Cl-I atau dikontraindikasikan.

Singkatnya, perlu mempertimbangkan pendekatan tiga fase untuk pengobatan angioedema herediter: terapi profilaksis jangka panjang, terapi profilaksis jangka pendek sebelum intervensi yang direncanakan, dan terapi untuk serangan akut angioedema herediter. Saat ini, terapi profilaksis jangka panjang dilakukan dengan androgen dan obat antifibrinolitik. Terapi profilaksis jangka pendek, terutama pada pasien dengan angioedema herediter yang menjalani prosedur gigi dan bedah, serta terapi untuk edema yang mengancam jiwa, dilakukan dengan plasma beku segar dan, jika tersedia, kriokonsentrat C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]